作為trka激酶抑制劑的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物的制作方法
【專利摘要】本文公開了式I化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑合物或前藥，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B以及環(huán)C如說明書所定義，并且其中所述Y-B部分和所述NH-C(=X)-NH部分呈反式構(gòu)型，所述化合物是TrkA激酶抑制劑并且適用于治療可以用TrkA激酶抑制劑治療的疾病，如疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病以及某些感染性疾病。
【專利說明】作為TRKA激酶抑制劑的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
[0001]發(fā)明背景
[0002]本發(fā)明涉及新型化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制造所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物，所述化合物顯示出TrkA激酶抑制作用并且所述化合物適用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病以及某些感染性疾病。
[0003]疼痛病狀的當(dāng)前治療方案利用若干種類的化合物。阿片樣物質(zhì)(如嗎啡)具有若干缺點(diǎn)，包括催吐、便秘和負(fù)面呼吸效應(yīng)，以及成癮的可能。非類固醇抗炎止痛劑(NSAIDjnC0X-1型或C0X-2型)也具有缺點(diǎn)，包括在治療嚴(yán)重疼痛中功效不足。另外，C0X-1抑制劑可以引起粘膜潰瘍。因此，持續(xù)存在對用于緩解疼痛尤其慢性疼痛的新型和更有效的治療的需要。
[0004]Trk's是由稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT)的一群可溶性生長因子所激活的高親和力受體酪氨酸激酶。Trk受體家族具有三個(gè)成員:TrkA、TrkB和TrkC。在神經(jīng)營養(yǎng)因子之中的是⑴激活TrkA的神經(jīng)生長因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。Trk’ s在神經(jīng)元組織中廣泛表達(dá)，并且牽涉神經(jīng)元細(xì)胞的維持、信號傳遞和存活(Patapoutian, A.等，Current Opinion inNeurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005]已證明Trk/神經(jīng)營養(yǎng)因子途徑的抑制劑在疼痛的許多臨床前動物模型中有效。例如，已示出如RN-624的拮抗性NGF和TrkA抗體在炎癥性和神經(jīng)病性疼痛的動物模型中有效(Woolf, C.J.等(1994) Neuroscience62, 327-331 ;Zahn, P.K.等(2004) J.Pain5, 157-163 ；McMahon, S.B.等，(1995)Nat.Med.1, 774-780 ；Ma, Q.P.和 Woolf, C.J.(1997)NeuroReport8, 807-810 ；Shelton, D.L.等(2005)Painll6, 8-16 ;Delafoy, L.等(2003)Painl05, 489-497 ；Lamb, K.等(2003) Neurogastroenterol.Motil.15, 355-361 ；Jaggar, S.1.等(1999) Br.J.AnaestL 83，442-448)并且在神經(jīng)病性疼痛動物模型中有效(Ramer，M.S.和 Bisby1M.A.(1999) Eur.J.Neurosc1.11, 837-846 ；Ro, L.S.等(1999) ; Herzberg, U.等，Pain79, 265-274(1997)Neuroreport8, 1613-1618 ;Theodosiou，M.等(1999)Pain81, 245-255 ;Li, L.等(2003)Mol.Cell.Neurosc1.23, 232-250 ；Gwak, Y.S.等(2003)Neurosc1.Lett.336, 117-120)。
[0006]還已顯示由腫瘤細(xì)胞和腫瘤侵入性巨噬細(xì)胞所分泌的NGF直接刺激位于周圍疼痛纖維上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各種腫瘤模型證實(shí)，用單克隆抗體中和NGF將癌癥相關(guān)的疼痛抑制至類似或超過嗎啡的最高耐受劑量的程度。因?yàn)門rkA激酶可充當(dāng)NGF驅(qū)動的生物反應(yīng)的中介者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制劑可提供慢性疼痛病況的有效治療。
[0007]近期的文獻(xiàn)也已顯示，Trk激酶的過度表達(dá)、激活、擴(kuò)增和/或突變與許多癌癥相關(guān)，包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Brodeur, G.M.，Nat.Rev.Cancer2003, 3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、結(jié)腸直腸癌(Bardelli, A., Science2003, 300，949)、黑素瘤(Truzzi, F.等，Dermato-Endocrinology2008，3 (I)，第 32-36頁)、頭頸癌(Yilmaz, T.等，Cancer Biology and Therapy2010, 10(6),第 644-653 頁)、胃癌(Du, J.等，World Journal of Gastroenterology2003, 9 (7),第 1431-1434 頁)、肺癌(Ricci A.,等，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology25 (4),第 439-446 頁)、乳癌(Jin, ff.等,Carcinogenesis2010, 31 (11),第 1939-1947 頁)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(ffadhwa, S.等，Journal of Biosciences2003, 28 (2),第 181-188 頁)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(Gruber-Ol ipitz, M.等，Journal of Proteome Research2008, 7 (5),第 1932-1944 頁)、分泌性乳癌(Euthus, D.M.等，Cancer Cell2002,2 (5),第347-348 頁)、唾液腺癌(Li, Y.-G.等，Chinese Journal of Cancer Prevention andTreatment2009, 16(6),第 428-430 頁)、乳頭狀甲狀腺癌(Greco, A.等，Molecular andCellular Endocrinology2010, 321 (I),第 44-49 頁)以及成人骨髓性白血病(Eguchi, M.等，Bloodl999，93(4)，第1355-1363頁)。在癌癥的臨床前模型中，Trk A、Trk B和TrkC的非選擇性小分子抑制劑在抑制腫瘤生長和停止腫瘤轉(zhuǎn)移中都有效(Nakagawara, A.(2001)Cancer Letters 169:107-114 ；Meyer, J.等(2007)Leukemia, 1-10 ；Pierottia, M.A.和 Greco A., (2006)Cancer Letters232:90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等 CancerRes (2008)68:(2)346-351)。
[0008]另外，已顯示神經(jīng)營養(yǎng)因子/Trk途徑的抑制在用NGF抗體或Trk A的非選擇性小分子抑制劑的炎癥性疾病的臨床前模型的治療中有效。例如，神經(jīng)營養(yǎng)因子/Trk途徑的抑制已牽涉以下的臨床前模型:包括哮喘的炎癥性肺疾病(Freund-MicheI，V;Frossard, N.，Pharmacology&Therapeutics (2008) 117 (I)，52-76)、間質(zhì)性膀胱炎(Hu Vivian Y 等 TheJournal of Urology (2005)，173 (3)，1016-21)、包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(Crohn’sdisease)的炎癥性腸 病(Di Mola，F(xiàn).F 等，Gut (2000)46 (5)，670-678)和如特應(yīng)性皮炎(Dou, Y.-C.等Archives of Dermatological Research (2006) 298 (I)，31-37)、濕疫和牛皮癖(Raychaudhuri, S.P.等，J.1nvestigative Dermatology (2004) 122 (3), 812-819)的炎癥性皮膚疾病。
[0009]TrkA受體還被認(rèn)為對人類宿主中寄生蟲感染克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)(恰加斯病(Chagas disease))的疾病感染過程是關(guān)鍵的(de Melo-Jorge, M.等，Cell Host&Microbe (2007)I(4)，251-261)。
[0010]Trk抑制劑還可在治療與骨重塑調(diào)節(jié)的不平衡相關(guān)的疾病中得到使用，如骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移是常見的癌癥并發(fā)癥，患有晚期乳癌或前列腺癌的患者中高達(dá)70%并且患有肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或腎癌的患者中大約15%至30%會出現(xiàn)所述并發(fā)癥。溶骨性轉(zhuǎn)移可以引起嚴(yán)重疼痛、病理性骨折、致命性高鈣血癥、脊髓壓迫以及其它神經(jīng)壓迫綜合癥。由于這些原因，骨轉(zhuǎn)移為癌癥的嚴(yán)重和高代價(jià)(costly)并發(fā)癥。因此，可以誘導(dǎo)增殖性成骨細(xì)胞凋亡的藥劑將是非常有利。在骨折的小鼠模型中，已在骨形成區(qū)中觀察到TrkA受體的表達(dá)(K.Asaumi，等，Bone (2000) 26 (6) 625-633)。另外，在幾乎所有的骨形成細(xì)胞中觀察到NGF的定位(K.Asaumi等)。最近，證實(shí)了 Trk抑制劑抑制由結(jié)合人hFOB成骨細(xì)胞中的所有三種Trk受體的神經(jīng)營養(yǎng)因子所激活的酪氨酸信號傳遞(J.Pinski等，(2002)62，986-989)。這些資料支持了在癌癥患者中使用Trk抑制劑來治療如骨轉(zhuǎn)移的骨重塑疾病的基本原理。[0011]認(rèn)為適用于治療疼痛或癌癥的若干種類的Trk激酶的小分子抑制劑是已知(Expert Opin.Ther.Patents(2009) 19(3), 305-319)。
[0012]發(fā)明概述
[0013]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)吡咯烷基脲、吡咯烷基硫脲和吡咯烷基胍化合物是TrkA的抑制劑，并且可適用于治療如疼痛(包括慢性疼痛和急性疼痛)的病癥和疾病。本發(fā)明的化合物可適用于治療多種類型的疼痛，包括炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛以及與癌癥、手術(shù)和骨折相關(guān)的疼痛。另外，本發(fā)明的化合物可適用于治療癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病以及某些感染性疾病。
[0014]更具體來說，本文提供式I化合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: B和所述NH-C (=X) -NH部分呈反式構(gòu)型；Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地選自H和(1-3C)烷基； X是O或S ; R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、單氟(1_6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基或(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基；
R2 是 H、F 或 OH ;
B 是 Ar1 或 hetAr1 ； Ar1是苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素、CF3> CF3O-,(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基以及(1-6C)烷基； hetAr1是5至6元雜芳基，其具有I至3個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的環(huán)雜原子，并且任選被I至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3> NH2以及羥基(1-2C)烷基; 環(huán)C是
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X是S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1_6C)烷基和二氟(1-6C)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中B是Ar1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)B是hetAr1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中環(huán)B是任選被I至2個(gè)獨(dú)立地選自(1-6C)烷基或鹵素的基團(tuán)取代的吡啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)C是式C-1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中: R4是H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基-羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺酰胺基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羥基-羰基(1-6C)烷基、hetAr3 (1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)燒氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1_6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1_6C)烷氧基、hetCyc2 (1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(l_6C)烷氧基、(1-4C 烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺?；?(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、hetAr4或Ar4 ;并且 R5是H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1_4C)烷基、(1_3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC (=0) -、(1-6C)烷基硫基，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代的苯基:鹵素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R4選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1_6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、hetAr4以及Ar4。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4選自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基以及(3-6C)環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4選自(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基以及(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中R4選自hetAr4和Ar4。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R4為Ar4。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自H、鹵素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基硫基，或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代的苯基:鹵素、(1_6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自H、鹵素和(1-6C)烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R4和R5連同其所連接的原子一起形成5至6元飽和碳環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(1-6C)烷基的取代基取 代，或 R4和R5連同其所連接的原子一起形成5至6元飽和雜環(huán)，其具有選自N、0或S的環(huán)雜原子，其中所述環(huán)氮原子任選被(1_6(:烷基)(:(=0)0-或(1-6)?；〈?，并且所述硫環(huán)原子任選被氧化成S (=0)或SO2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自H、Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自Ar2和(1-6C)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3是Ar2。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是H。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd是H。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中式I的所述Y-B部分和所述-NH-C (=X)-NH-部分的絕對構(gòu)型為式C所示的反式構(gòu)型:
28.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中式I的環(huán)B和所述-NH-C (=X)-NH-部分的絕對構(gòu)型為式D所示的反式構(gòu)型:
29.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是鍵。
30.如要求I所述的化合物，其選自實(shí)例I至649的化合物。
31.一種藥物組合物，其包含如在權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
32.一種用于在哺乳動物中治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病或克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)感染,所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的如在權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述疾病或病癥是疼痛。
34.一種如在權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病或克氏錐蟲感染。
35.一種如在權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病或克氏錐蟲感染的藥劑中的用途。
36.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括: (a)對于X是O的式I化合物，使具有式II的相應(yīng)化合物 與具有式III的相應(yīng)化合物
37.一種用于制備I1-A的對映異構(gòu)體I的方法，所述方法包括: 制備外消旋反式I1-A
【文檔編號】A61K31/4178GK103649076SQ201280034583
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月13日
【發(fā)明者】S.艾倫, S.W.安德魯斯, J.F.布萊克, K.R.康德羅斯基, J.哈斯, L.黃, 降于桐, T.克爾徹, G.R.科拉科夫斯基, 徐鐘裱 申請人:陣列生物制藥公司