含有高純度epa的抗肥胖藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其針對(duì)肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖，含有選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。
【專利說(shuō)明】含有高純度EPA的抗肥胖藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有二十碳五烯酸的肥胖的體重增加抑制(下降)劑和抗肥胖藥。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，隨著日本人的生活方式的歐美化，高脂肪食物的攝取不斷增加。根據(jù)平成20年(2008年)的國(guó)民健康.營(yíng)養(yǎng)調(diào)查報(bào)告，能量攝取量中的脂質(zhì)能量比的平均值為24.9%，在40歲以上的人群中，中性脂肪值(> 110mg/dl)或膽固醇值(> 200mg/dl)高的人群比例達(dá)到約50~60% (參照非專利文獻(xiàn)I)。
[0003]由于脂肪的過(guò)剩攝取等引起的肥胖，由于其患者數(shù)的增加或健康上的風(fēng)險(xiǎn)，正成為社會(huì)所關(guān)心的大事。肥胖是指脂肪組織過(guò)剩蓄積的狀態(tài)。其標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家而不同，但按照日本肥胖學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將肥胖度指數(shù)(body-mass index ;以下簡(jiǎn)記為“BMI ”)達(dá)到25以上視為肥胖，其中，進(jìn)一步將并發(fā)由肥胖引起的或相關(guān)的健康障礙(包括2型糖尿病、月旨質(zhì)代謝異常和高血壓在內(nèi)的10項(xiàng)中的至少I(mǎi)項(xiàng))或者預(yù)測(cè)其并發(fā)且在醫(yī)學(xué)上需要減量的病態(tài)、以及BMI為25以上而疑似為上半身肥胖且通過(guò)臍部CT檢查確診的內(nèi)臟脂肪型肥胖規(guī)定為肥胖癥(參照非專利文獻(xiàn)2)。
[0004]由于上述原因而發(fā)生的體重增加(肥胖)，也是作為脂質(zhì)異常癥(稱作高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥(以下簡(jiǎn)記為“高TG血癥”。)。在本說(shuō)明書(shū)中，下同。)、高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、肥胖等所見(jiàn)的代謝綜合征發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素，為了預(yù)防代謝綜合征，首先重要的是預(yù)防體重增加(肥胖)。代謝綜合征會(huì)誘發(fā)末梢血流障礙、缺血性心臟病或腦梗塞等血管并發(fā)癥，顯著損害生活中的生活質(zhì)量(參照非專利文獻(xiàn)3)。
[0005]肥胖根據(jù)其成因來(lái)分類，有原發(fā)性肥胖(單純性肥胖)和癥狀性肥胖(伴隨性肥胖)兩種。原發(fā)性肥胖是指，由于攝取的熱量超過(guò)消耗的熱量，所以剩余的能量源以脂肪的形式蓄積的肥胖，90%以上的肥胖是這種類型。作為其原因，可以列舉:運(yùn)動(dòng)不足、錯(cuò)誤的攝食方式、壓力、脂質(zhì)代謝異常(障礙)、胰島素過(guò)剩分泌、脂肪細(xì)胞增大、褐色脂肪細(xì)胞不足等。另一方面，癥狀性肥胖是指內(nèi)分泌性肥胖、遺傳性肥胖、下丘腦性肥胖、藥物性肥胖等由其他疾病引起的發(fā)病(參照非專利文獻(xiàn)4)。
[0006]在原發(fā)性肥胖中，根據(jù)脂肪的附著方式，有皮下脂肪型肥胖(末梢型肥胖)和內(nèi)臟脂肪型肥胖(中心型肥胖)兩種類型。皮下脂肪是緊附在皮膚下的脂肪，脂肪細(xì)胞數(shù)目容易增加。而內(nèi)臟脂肪是附在腹腔內(nèi)的腸系膜上的脂肪，脂肪細(xì)胞在一個(gè)一個(gè)的細(xì)胞中容易蓄積脂肪。據(jù)報(bào)道，若內(nèi)臟脂肪增加，則容易引起代謝異常，容易引起糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化、高脂血癥、脂肪肝等疾病。
[0007]脂肪肝是指脂肪(主 要是中性脂肪)在肝臟、特別是在肝細(xì)胞中過(guò)剩蓄積的狀態(tài)，醫(yī)學(xué)上是指在30%以上的肝細(xì)胞中確認(rèn)到脂肪空泡的狀態(tài)、或者肝細(xì)胞內(nèi)包含10質(zhì)量％以上的脂肪的狀態(tài)、或者在肝細(xì)胞內(nèi)確認(rèn)到脂肪滴占肝細(xì)胞的1/3以上的狀態(tài)。另外，還指伴有認(rèn)為是發(fā)病原因之一的、肝臟中的脂質(zhì)形成亢進(jìn)的狀態(tài)(非專利文獻(xiàn)5、6)。
[0008]作為脂肪肝的原因，可以列舉:營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、肥胖、酒精的過(guò)剩攝取、糖尿病。另外，有時(shí)其他的內(nèi)分泌疾病或代謝性疾病、某種藥物的攝取、少見(jiàn)的過(guò)度營(yíng)養(yǎng)下降也成為原因。而且，若詳細(xì)闡述，則認(rèn)為脂肪肝的原因中有下述因素參與:(1)飲食性的脂肪或糖質(zhì)的過(guò)剩攝取、(2)肝臟中的脂質(zhì)形成亢進(jìn)、(3)肝臟中的中性脂肪形成亢進(jìn)、(4)肝臟中的脂肪酸和中性脂肪的分解障礙、(5)肝臟中游離脂肪酸的流入量增加、以及(6)來(lái)自肝臟的脂蛋白向血中的分泌障礙等(非專利文獻(xiàn)5、6)。
[0009]作為體重增加(肥胖)的預(yù)防方法，通過(guò)運(yùn)動(dòng)消耗所攝取的熱量和/或通過(guò)限制飲食降低所攝取的熱量是有效的。當(dāng)為后者時(shí)，在該方法中，需要嚴(yán)密的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)和管理，設(shè)想在日常生活中確實(shí)地實(shí)行會(huì)伴有困難。另外，藥物療法也是其選擇之一，但存在著具有副作用等問(wèn)題。因此，如果可以安全且健康地抑制來(lái)自飲食的脂肪的體內(nèi)蓄積，則會(huì)成為用于肥胖和與其相關(guān)的疾病(脂質(zhì)異常癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病等)的治療或增進(jìn)健康的現(xiàn)實(shí)、有效的方案。
[0010]關(guān)于ω 3脂肪酸對(duì)肥胖的效果，有許多報(bào)道(例如非專利文獻(xiàn)7)。但是，尚存議論的空間。7 >等人讓小鼠攝取高脂肪食物，并給予ω 3脂肪酸組合物(二十碳五烯酸(以下簡(jiǎn)記為“ΕΡΑ”。)和二十二碳六烯酸(以下簡(jiǎn)記為“DHA”。)的混合物)，給出了關(guān)于其體重增加抑制的實(shí)驗(yàn)報(bào)告。但是，他們沒(méi)有充分鑒定有效成分，主張DHA是抑制體重增加的活性本體(參照專利文獻(xiàn)I)。
[0011]佐藤等人報(bào)道了:在持續(xù)攝取高脂肪高蔗糖食物而發(fā)生伴有肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的小鼠模型中，高純度二十碳五烯酸乙酯(以下簡(jiǎn)記為“ΕΡΑ-Ε”。)對(duì)體重增加抑制作用有效，但在持續(xù)攝取高脂肪食物而發(fā)生不伴有肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的小鼠模型中無(wú)效(參照非專利文獻(xiàn)8)。
[0012]據(jù)報(bào)道，在研究有關(guān)飲 食對(duì)脂質(zhì)相關(guān)參數(shù)(體重、血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物)的影響的調(diào)節(jié)?機(jī)制上，倉(cāng)鼠是良好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其在本質(zhì)上還與人體內(nèi)所見(jiàn)的現(xiàn)象對(duì)應(yīng)(參照非專利文獻(xiàn)9、10或11)。
[0013]有報(bào)道稱:人的血漿中膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(以下簡(jiǎn)記為“CETP”。)調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇值(以下簡(jiǎn)記為“HDL-C值”。)。在小鼠、大鼠和狗體內(nèi)幾乎不存在CETP活性，而在倉(cāng)鼠、兔和猴體內(nèi)確認(rèn)到CETP活性，據(jù)此進(jìn)行有關(guān)CETP活性的研究。(非專利文獻(xiàn)12)。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本特表2007-514733號(hào)公報(bào)；
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1:平成20年(2008年)國(guó)民健康.營(yíng)養(yǎng)調(diào)查報(bào)告第3部身體狀況調(diào)查的結(jié)果第183~236頁(yè)(厚生勞動(dòng)省平成23年(2011年)I月)；
非專利文獻(xiàn)2:肥胖研究，2000年，6卷，I號(hào)，18頁(yè)；
非專利文獻(xiàn)3:南山堂“醫(yī)學(xué)大辭典” 19版，南山堂，2006年3月:2265;
非專利文獻(xiàn)4:日本內(nèi)科學(xué)會(huì)雜志，2006年，96卷，917頁(yè)；
非專利文獻(xiàn)5:消化系統(tǒng)now，No44，第4-5頁(yè)(財(cái)團(tuán)法人日本消化器病學(xué)會(huì)，平成21年(2009 年)3 月 20 日)；
非專利文獻(xiàn)6:臨床消化系統(tǒng)內(nèi)科，2000年，15卷，147-155頁(yè)；
非專利文獻(xiàn) 7:Molecular Nutrition & Food Research, 52 卷，第 631-645 頁(yè)，2008 年;非專利文獻(xiàn) 8:Diabetes, 59 卷，第 2495-2504 頁(yè)，2010 年;
非專利文獻(xiàn)9:Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America, 80 卷，第 3499-3503 頁(yè)，1983 年；
非專利文獻(xiàn) 10:Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America, 82 卷，第 4526-4530 頁(yè)，1985 年；
非專利文獻(xiàn) 11:The Journal of Clinical Investigation, 77 卷，第 1474-1481 頁(yè),1986 年；
非專利文獻(xiàn) 12:Biological & Pharmaceutical Bulletin, 24 卷，5 號(hào)，第 579-581 頁(yè)，2001 年。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的目的在于提供:針對(duì)肥胖、特別是肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的含有EPA的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥。
[0016]解決課題的方法
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果注意到:在脂質(zhì)代謝系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中，與通常廣泛使用但缺失CETP的小鼠和大鼠相比，具有CETP且認(rèn)為是更接近于人的模型動(dòng)物的倉(cāng)鼠更為適合。而且發(fā)現(xiàn):在高脂肪食物負(fù)載肥胖模型倉(cāng)鼠中，EPA-E顯示出極強(qiáng)的體重增加抑制(下降)作用以及CETP活性和低密度脂蛋白膽固醇(以下簡(jiǎn)記為“LDL-C”。)的上升抑制作用。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):作為同種不飽和脂肪酸的二十二碳六烯酸乙酯(以下簡(jiǎn)記為“DHA-E”。)，與其說(shuō)其沒(méi)有顯示出體重增加抑制作用，不如說(shuō)其具有LDL-C值和CETP活性的上升作用；以及在LDL-C值和CETP活性值之間確認(rèn)到相關(guān)性，完成了本發(fā)明。這樣的本發(fā)明的方案如下所示。
[0017](I)體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其針對(duì)肥胖、特別是肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖，其中含有選自EPA及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。
[0018]這里，作為本發(fā)明的對(duì)象的肥胖，是指“BMI為25以上的肥胖，選自肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度的肥胖和沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的至少一種肥胖”。
[0019](2)上述⑴所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該有效成分為EPA-E。
[0020](3)上述(I)或(2)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該有效成分的純度為90質(zhì)量％以上(高純度)。
[0021](4)上述(I)~(3)中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，含有該有效成分的用于抑制CETP活性和/或LDL-C值的上升的有效用量。
[0022](5)上述(I)~(4)中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，實(shí)質(zhì)上不含DHA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物。
[0023](6)上述(I)~(5)中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該肥胖是由于高脂肪食物的攝取、特別是持續(xù)攝取而誘發(fā)的。
[0024](7)體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，含有用于與作為第2有效成分的選自CETP抑制劑的至少一種化合物結(jié)合使用的、選自EPA及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。
[0025](8)上述(I)~(7)中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，含有CETP抑制劑的至少一種作為第2有效成分。
[0026](9)上述(I)~(8)中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該CETP抑制劑為達(dá)塞曲匹或安塞曲匹。
[0027](10)用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，該方法包括:對(duì)于肥胖、特別是肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的受檢者，給予含有選自EPA及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥。
[0028](11)上述(10)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，該有效成分為EPA-E。
[0029](12)上述(10)或(11)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，該有效成分的純度為90質(zhì)量％以上(高純度)。
[0030](13)上述(10)~(12)中任一項(xiàng)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，該方法包括:給予該有效成分的用于抑制CETP活性和/或LDL-C值的上升的有效用量。
[0031](14)上述(10)~(13)中任一項(xiàng)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，該有效成分實(shí)質(zhì)上不含DHA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物。
`[0032](15)上述(10)~(14)中任一項(xiàng)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，該肥胖是由于高脂肪食物的攝取、特別是持續(xù)攝取而誘發(fā)的。
[0033](16)用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，含有用于與作為第2有效成分的選自CETP抑制劑的至少一種化合物結(jié)合使用的、選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。
[0034](17)上述(10)~(16)中任一項(xiàng)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，該方法包括:給予含有選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為第I有效成分、以及含有選自CETP抑制劑的至少一種作為第2有效成分的混合劑。
[0035](18)上述(10)~(17)中任一項(xiàng)所述的用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的方法，其中，該CETP抑制劑為達(dá)塞曲匹或安塞曲匹。
[0036](19)用于體重增加抑制或體重下降或肥胖的預(yù)防、改善或治療的功能性食品、健康食品、特定保健用食品、經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)食品、減肥食品或食物補(bǔ)充劑或其他功能性食品、健康食品、特定保健用食品、經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)食品、減肥食品或食物補(bǔ)充劑的添加劑，其是針對(duì)肥胖、特別是沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)的肥胖或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到脂肪肝的肥胖，其中包含選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。[0037]發(fā)明效果
利用選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種，可以提供針對(duì)肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥及其使用方法。
[0038]根據(jù)本發(fā)明，提供效果非常高的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥。具體而言，即使在持續(xù)攝取高脂肪食物時(shí)，通過(guò)攝取本發(fā)明的EPA，也可以期待抑制體重增加或肥胖。
[0039]關(guān)于本發(fā)明的EPA的給藥，最重要的應(yīng)該關(guān)注的是，在攝取高脂肪食物和DHA時(shí)，與進(jìn)一步攝取普通食物時(shí)相比，會(huì)產(chǎn)生顯著的體重增加抑制(下降)作用。這是迄今為止尚未確認(rèn)到的。即，這意味著不依賴于低熱量食物或低脂肪食物的攝取，即不降低食物的熱量值，就可以實(shí)現(xiàn)體重增加抑制(下降)。
[0040]而且，本發(fā)明的EPA可以預(yù)防由體重增加或肥胖引起的風(fēng)險(xiǎn)性高的生活習(xí)慣病(例如脂質(zhì)異常癥等)，還期待著預(yù)防、改善脂肪蓄積有關(guān)的疾病.癥狀。具體而言，本發(fā)明的EPA通過(guò)改善血中總膽固醇(以下簡(jiǎn)記為“TC”。)、甘油三酯(以下簡(jiǎn)記為“TG”。)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(以下簡(jiǎn)記為“HDL-C”。)和非HDL-C等血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物、抑制CETP活性上升等，期待著顯示出生活習(xí)慣病的改善或治療效果。
[0041]另外，本發(fā)明的EPA，由于其毒性非常低，因此安全性高。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0042]圖1是涉及使倉(cāng)鼠攝取高脂肪食物(HF)、高脂肪食物+EPA-E (HF+EPA)、高脂肪食物+DHA-E(HF+DHA)或標(biāo)準(zhǔn)食物(Standard)時(shí)的體重增加率的曲線圖。
[0043]圖2是顯示涉及使倉(cāng)鼠攝取高脂肪食物(HF)、高脂肪食物+EPA-E (HF+EPA)、高脂肪食物+DHA-E (HF+DHA)或標(biāo)準(zhǔn)食物(Standard)時(shí)第21天的附睪脂肪量的4~8只的平均值的棒狀圖。
[0044]圖3是顯示涉及使倉(cāng)鼠攝取高脂肪食物(HF)、高脂肪食物+EPA-E (HF+EPA)、高脂肪食物+DHA-E (HF+DHA)或標(biāo)準(zhǔn)食物(Standard)時(shí)第21天的LDL-C值的4~8只的平均值的棒狀圖。
[0045]圖4是顯示涉及使倉(cāng)鼠攝取高脂肪食物(HF)、高脂肪食物+EPA-E (HF+EPA)、高脂肪食物+DHA-E (HF+DHA)或標(biāo)準(zhǔn) 食物(Standard)時(shí)第21天的CETP活性值的4~8只的平均值的棒狀圖。以高脂肪食物(HF)的活性值為標(biāo)準(zhǔn)，算出各組的活性值。
[0046]圖5是使倉(cāng)鼠攝取高脂肪食物(HF)、高脂肪食物+EPA-E (HF+EPA)、高脂肪食物+DHA-E (HF+DHA)或標(biāo)準(zhǔn)食物(Standard)時(shí)第21天的LDL-C值和CETP活性值的相關(guān)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0047]以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0048]本發(fā)明涉及體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥及其使用方法，所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥使用選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分，其針對(duì)肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、優(yōu)選沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖。
[0049]另外，本發(fā)明還涉及含有EPA的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥及其使用方法，所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥使用選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分，其中抑制CETP活性上升、抑制LDL-C值上升。
[0050]作為本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥的有效成分的選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種可以和CETP抑制劑制成組合藥(結(jié)合使用藥)或組合的組合物(混合藥)。
[0051]在本發(fā)明中，“高脂肪食物”是指每單位重量的脂肪含量為約20%以上的飲食。另外，也可以根據(jù)脂肪的能量與總代謝能量(Kcal)的比例來(lái)定義高脂肪食物。例如，本發(fā)明中使用的“高脂肪食物”或與其類似的用語(yǔ)，是指脂肪的熱量與總熱量的比例為約40%以上的飲食。本發(fā)明中使用的高脂肪食物，可以是普通的脂肪食物或管理食物或高脂肪食物、作為活性食物或功能食物市售的現(xiàn)有的動(dòng)物食物(寵物食品等)等。
[0052]在本發(fā)明中，“高脂肪高蔗糖食物”是指，每單位重量的脂肪含量為約20%以上和蔗糖含量為約30%以上的飲食。本發(fā)明中使用的高脂肪高蔗糖食物，可以是普通的脂肪食物或管理食物或高脂肪食物、高脂肪高蔗糖食物、作為活性食物或功能食物市售的現(xiàn)有的動(dòng)物食品(寵物食品等)等。
[0053]高脂肪食物的持續(xù)攝取是指，連續(xù)21天以上I日3餐每次攝取每單位重量的脂肪含量為約20%以上的飲食的情形。但是，包括連續(xù)60天以上I天I次以上攝取每單位重量的脂肪含量為約20%以上的飲食的情形、沒(méi)有連續(xù)但總計(jì)60天以上且6個(gè)月以內(nèi)進(jìn)行攝取的情形。
[0054]在本發(fā)明中，“肥胖”是指脂肪組織過(guò)剩蓄積的狀態(tài)。根據(jù)BMI來(lái)進(jìn)行定義時(shí)，“肥胖”是指優(yōu)選BMI為25以上、更優(yōu)選為30以上、進(jìn)一步優(yōu)選為35以上的狀態(tài)。BMI被用作計(jì)算疾病的風(fēng)險(xiǎn)性的一個(gè)指標(biāo)。通過(guò)用體重(千克)除以身高(m)的平方，得到BMI(kg/m2) ο
`[0055]肥胖根據(jù)其成因來(lái)分類，有原發(fā)性肥胖(單純性肥胖)和癥狀性肥胖兩種。根據(jù)脂肪的附著方式，分為皮下脂肪型肥胖(末梢型肥胖)和內(nèi)臟脂肪型肥胖(中心型肥胖)兩種類型。
[0056]本發(fā)明中的“肥胖”未必有限定，包含上述所有的肥胖。
[0057]在本發(fā)明中，“脂肪肝”是指，脂肪(主要是中性脂肪)在肝臟、特別是在肝細(xì)胞中過(guò)剩蓄積的狀態(tài)。醫(yī)學(xué)上定義為在30%以上的肝細(xì)胞中確認(rèn)到脂肪空泡的狀態(tài)。另外，肝臟由所吸收的營(yíng)養(yǎng)成分形成中性脂肪，將其中一部分儲(chǔ)存在肝細(xì)胞內(nèi)，即使是健康的肝臟，也包含3~5%的脂肪，由于各種原因，過(guò)剩的脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)包含10質(zhì)量％以上的脂肪時(shí)，也稱作脂肪肝。另外，在“脂肪肝”中，用顯微鏡觀察脂肪肝組織時(shí)，在肝細(xì)胞內(nèi)可以確認(rèn)到脂肪滴(球形脂肪)異常增加，確認(rèn)脂肪滴達(dá)到肝細(xì)胞的1/3以上。
[0058]在本發(fā)明中，“脂肪肝為輕度”是指，在30%以下、優(yōu)選20%以下、更優(yōu)選10%以下的肝細(xì)胞中確認(rèn)到脂肪空泡的狀態(tài)。另外，“脂肪肝為輕度”還指，肝細(xì)胞內(nèi)包含10質(zhì)量％以下、優(yōu)選8質(zhì)量％以下的脂肪的情形。另外，“脂肪肝為輕度”還指，只確認(rèn)到脂肪滴達(dá)到肝細(xì)胞的1/3以下、優(yōu)選1/5以下、更優(yōu)選1/10以下的情形。而且，還是指在超聲波圖像(回聲)中，廣泛見(jiàn)到脂肪浸潤(rùn)的斑點(diǎn)(斑駁狀脂肪肝)的情形。
[0059]脂肪肝幾乎沒(méi)有自身癥狀，往往是通過(guò)健康診斷或血液檢查等偶然指出、發(fā)現(xiàn)肝障礙。在脂肪肝中，雖然天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST(GOT))、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT(GPT))等的肝功能檢查值顯示出高值，但不同于其他的肝臟疾病，脂肪肝并沒(méi)有特征性的圖形，僅憑檢查數(shù)值的異常，并不能診斷為脂肪肝。通過(guò)進(jìn)行腹部超聲波(回聲)檢查，與正常的肝臟相比，脂肪肝顯現(xiàn)白色。通常，肝臟與右腎相鄰，兩者的白黑程度(肝腎對(duì)比)相同，但為脂肪肝時(shí)，在白黑程度上可以確認(rèn)到明確的差異。結(jié)合這一點(diǎn)，根據(jù)肝臟內(nèi)部的血管的所見(jiàn)診斷為脂肪肝。
[0060]在本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”是指，某種物質(zhì)或組合物對(duì)于通過(guò)處方中的其他成分和/或該處方治療的哺乳類而言在化學(xué)和/或毒性學(xué)上可以適應(yīng)。
[0061]在本發(fā)明中，“治療有效量”是指，⑴治療或預(yù)防特定的疾病、病或障礙、(ii)減輕、改善或消除特定的疾病、病或障礙的一種以上的癥狀、或(iii)預(yù)防或推遲(例如，減少進(jìn)食量或食欲)特定的疾病、病或障礙的一種以上癥狀的表現(xiàn)的化合物量。
[0062]在本發(fā)明中，對(duì)給予本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑和/或抗肥胖藥的“受檢者”沒(méi)有特別限定，是指人和農(nóng)耕(農(nóng)業(yè))動(dòng)物、狗、貓和其他家畜等哺乳動(dòng)物、小鼠、大鼠、豚鼠、倉(cāng)鼠、兔等，優(yōu)選人、倉(cāng)鼠、兔、猴等具有CETP的動(dòng)物，更優(yōu)選人。
[0063]在本發(fā)明中，“治療”是指,例如通過(guò)減少總體重、或者減少脂肪量,減輕相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。
[0064]在本發(fā)明中，“預(yù)防”是指，防止肥胖(體重增加)的發(fā)生、即在肥胖狀態(tài)發(fā)病前給予本發(fā)明的化合物。這是指使用本發(fā)明的化合物作為預(yù)防藥，防止體重增加或者防止由于體重增加而具有發(fā)病的可能性的疾病。
[0065]EPA是指碳原子數(shù)為20、分子內(nèi)具有5個(gè)碳-碳雙鍵且從甲基側(cè)數(shù)起第3位具有最初的雙鍵的ω 3多價(jià)不飽和脂肪酸的所有的順式5，8，11，14，17 二十碳五烯酸(所有的cis-5, 8, 11, 14, 17-1cosapentaenoic acid)。本發(fā)明中的“EPA”一詞，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則不僅是指EPA，有時(shí)還以包含其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意義使用。`
[0066]本發(fā)明中使用的EPA，可以是合成品、半合成品或天然品中的任一種，也可以是含有這些成分的天然油的形態(tài)。這里，天然品是指，通過(guò)公知的方法從含有EPA的天然油中提取的物質(zhì)、粗純化的物質(zhì)、或者將它們進(jìn)一步高度純化的物質(zhì)。半合成品包含通過(guò)微生物等產(chǎn)生的多價(jià)不飽和脂肪酸，還包括對(duì)該多價(jià)不飽和脂肪酸或天然的多價(jià)不飽和脂肪酸施行酯化、酯交換等化學(xué)處理而得到的物質(zhì)。在本發(fā)明中，作為EPA，可以單獨(dú)使用其中的I種，或者是兩種以上組合使用。
[0067]在本發(fā)明中，作為EPA，具體而言，例示EPA;作為其藥學(xué)上可接受的鹽，例示鈉鹽、鉀鹽等無(wú)機(jī)堿、芐胺鹽、二乙胺鹽等有機(jī)堿、精氨酸鹽、賴氨酸鹽等與堿性氨基酸形成的鹽；以及作為酯，例示乙酯等烷基酯或單_、二 -和TG等的酯。優(yōu)選為乙酯、即EPA-E。
[0068]對(duì)EPA的純度沒(méi)有特別限定，通常作為本劑組合物的總脂肪酸中的EPA的含量，優(yōu)選45質(zhì)量％以上，更優(yōu)選70質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選85質(zhì)量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選90質(zhì)量％以上，又更進(jìn)一步優(yōu)選95質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選96.5質(zhì)量％以上。即，本劑組合物更優(yōu)選EPA的純度高。
[0069]另外，本劑組合物可以包含DHA、二十二碳五烯酸(DPA)、α -亞麻酸等EPA以外的ω 3多價(jià)不飽和脂肪酸、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。但是，優(yōu)選EPA以外的脂肪酸含量少，關(guān)于DHA，則特別優(yōu)選不足2質(zhì)量％、優(yōu)選不足I質(zhì)量％、進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含或?yàn)闄z測(cè)限以下的方案。另外，即使是長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，也優(yōu)選ω6多價(jià)不飽和脂肪酸、特別是花生四烯酸含量少，優(yōu)選不足2質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選不足I質(zhì)量％，特別優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含花生四烯酸或?yàn)闄z測(cè)限以下的方案。本發(fā)明中的“ω3多價(jià)不飽和脂肪酸”、“DHA”、“DPA”和“ α -亞麻酸”用語(yǔ)，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則不僅是指游離脂肪酸，有時(shí)還以包含其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺、磷脂、甘油酯等脂肪酸衍生物的意義使用。
[0070]本發(fā)明的改善或治療藥中使用的ΕΡΑ-Ε，與魚(yú)油或魚(yú)油的濃縮物相比，飽和脂肪酸、花生四烯酸等對(duì)心血管事件不好的雜質(zhì)少，也不存在營(yíng)養(yǎng)過(guò)?；蚓S生素A過(guò)剩攝取的問(wèn)題，可以發(fā)揮作用效果。另外，由于是酯體，所以與主要是TG體的魚(yú)油等相比，氧化穩(wěn)定性高，通過(guò)添加普通的抗氧劑，可以得到充分穩(wěn)定的組合物。
[0071]在日本，該EPA-E可以使用作為AS0(閉塞性動(dòng)脈硬化)和高脂血癥治療藥可以獲取的含有高純度EPA-E (96.5質(zhì)量％以上)的軟膠囊劑(商品名工7—持田制藥公司制)。
[0072]本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥中，使用選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分，以取得療效的形態(tài)使用時(shí)，對(duì)其使用形態(tài)沒(méi)有限制。例如，除了以只使用EPA為特征的藥物外，還包括進(jìn)一步組合使用其他的I種以上的有效成分的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥。
[0073]在本發(fā)明中，作為第二有效成分，可以結(jié)合使用和/或混合CETP抑制劑(國(guó)際公開(kāi)第W01998/035937號(hào)(日本煙草產(chǎn)業(yè))、國(guó)際公開(kāi)第W02006/014357號(hào)(Merck & C0.,Inc.)等記載的化合物等)、具體有達(dá)塞曲匹、安塞曲匹等。
[0074]在本發(fā)明中，有效成分的“結(jié)合使用”是指，將有效成分組合使用，包括以同時(shí)含有EPA和第二有效成分的混合劑的形式進(jìn)行給藥，以及EPA和第二有效成分各自作為單獨(dú)的制劑，在同時(shí)期或設(shè)定時(shí)間差分別給藥?！白鳛閱为?dú)的制劑同時(shí)期或設(shè)定時(shí)間差分別給藥”的方案包括:(I)對(duì)給予EPA的患者給予含有第二有效成分的組合物的方案；以及(2)對(duì)給予含有第二有效成分的組合物的患者給予含有EPA作為有效成分的組合物的方案。另外，“結(jié)合使用”未必限于同時(shí)存在于患者體內(nèi)、例如血中的情形，在本發(fā)明中，“結(jié)合使用”是指，在任意一種有效成分的作用效果在患者體內(nèi)體現(xiàn)出來(lái)的狀態(tài)下，給予含有另一種有效成分的組合物的使用方案。是指使用本發(fā)明的改善或治療藥取得脂質(zhì)異常癥的改善或治療效果的使用方案。優(yōu)選同時(shí)存在于患者體內(nèi)、例如血中的使用方案，另外，還優(yōu)選對(duì)患者給予含有其中一種有效成分的組合物后，在24小時(shí)以內(nèi)給予含有另一種有效成分的組合物的使用方案。
[0075]對(duì)本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥的結(jié)合使用的形式?jīng)]有特別限定，只要組合有效成分即可，包括組合使用的組合藥(結(jié)合使用藥)、組合的組合物(混合藥)等。作為這樣的制劑形式，例如可以列舉:(I)將有效成分同時(shí)制成制劑，給予所得的單一制劑；(2)將有效成分分別制成制劑，再將所得的兩種制劑組合成試劑盒，或者不組合而是分別準(zhǔn)備，以相同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行給藥；(3)將有效成分分別制成制劑，再將得到的兩種制劑組合成試劑盒，或者不組合而是分別準(zhǔn)備，以相同的給藥途徑，設(shè)定時(shí)間差進(jìn)行給藥；(4)將有效成分分別制成制劑，再將得到的兩種制劑組合成試劑盒，或者不組合而是分別準(zhǔn)備，以不同的給藥途徑(從同一患者的不同部位進(jìn)行給藥)同時(shí)進(jìn)行給藥；或者(5)將有效成分分別制成制劑，再將得到的兩種制劑組合成試劑盒，或者不組合而是分別準(zhǔn)備，以不同的給藥途徑(從同一患者的不同部位進(jìn)行給藥)設(shè)定時(shí)間差進(jìn)行給藥。
[0076]上述的設(shè)定時(shí)間差進(jìn)行給藥時(shí),例如，以最初給予EPA、接下來(lái)給予第二有效成分的順序進(jìn)行給藥，或者以相反的順序進(jìn)行給藥。同時(shí)給藥的情況下，當(dāng)給藥途徑相同時(shí)，可以在臨給藥前混合兩種有效成分，也可以分別進(jìn)行給藥，還可以根據(jù)各種目的，有計(jì)劃地錯(cuò)開(kāi)給藥時(shí)期進(jìn)行使用。作為具體的例子，有給予含有一種有效成分的制劑，在其效果開(kāi)始顯現(xiàn)的時(shí)期或充分顯現(xiàn)的期間，給予含有另一種有效成分的制劑使之起作用的方法。另外，可以I天給予I次含有一種有效成分的制劑、特別是含有第二有效成分的制劑，并I天多次、例如2或3次給予含有另一種有效成分的制劑、特別是含有EPA的制劑，同樣可以I天給藥I次。兩種有效成分均I天給藥I次、而且I天I次同時(shí)給藥或制成混合劑時(shí)，減輕了患者服藥的負(fù)擔(dān)，服藥順應(yīng)性提高，還期待著增強(qiáng)改善.治療效果和副作用減輕效果，優(yōu)選。另外，例如還有下述方法:給予兩種制劑，在其效果開(kāi)始顯現(xiàn)的時(shí)期或充分顯現(xiàn)的時(shí)期中止其中一種制劑的給藥的方法。中止制劑的給藥時(shí)，可以階段性地減少有效成分的用量。另外，例如可以列舉:在一種制劑的停藥期間給予另一種制劑的方法。
[0077]這里的治療效果，可以是體重增加抑制(下降)作用或抗肥胖作用、由體重增加或肥胖引起發(fā)病的脂質(zhì)異常癥相關(guān)的生化標(biāo)志物或病態(tài)的改善或治療效果、或者向代謝綜合征、心?腦血管事件、四肢末梢潰瘍或壞疽等發(fā)展的抑制，沒(méi)有特別限定，例如例示血漿中的脂質(zhì)標(biāo)志物的濃度改善。作為血漿中的脂質(zhì)標(biāo)志物，例示TC、TG、LDL-C、HDL-Cho、超低密度脂蛋白膽固醇(以下簡(jiǎn)記為“VLDL-C”。)、非HDL-C、中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)、超高密度脂蛋白膽固醇(VHDL-C)、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(a)(Lp (a))、血清殘粒樣脂蛋白膽固醇(RLP-C)、小粒子低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL_C)等。特別是，治療效果是指抑制LDL-C值的上升。通過(guò)其他的與脂質(zhì)異常癥有關(guān)的生化.病理學(xué)或病態(tài)參數(shù)，可以監(jiān)測(cè)改善或治療效果。
[0078]本發(fā)明的改善或治療藥中使用的EPA的給藥量和給藥期間，是指足以表現(xiàn)出作為對(duì)象的作用的量和期間，可以根據(jù)其劑型、給藥方法、每天的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、年齡等適當(dāng)增減?？诜o藥時(shí)，例如，作為EPA-E，可以按照0.1~5g/天、優(yōu)選0.2~3g/天、更優(yōu)選0.4~1.8g/天、進(jìn)一步優(yōu)選`0.6~0.9g/天,分I~3次進(jìn)行給藥,但根據(jù)需要，可以將總量I次或分成數(shù)次給藥。
[0079]本發(fā)明的EPA，為了抑制(降低)由于高脂肪食物攝取而誘發(fā)的體重增加和/或抑制CETP活性的上升、抑制LDL-C值的上升，可以向高脂肪食物中添加約I~2%。攝取高脂肪食物時(shí)，可以結(jié)合使用本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，使相對(duì)于高脂肪食物EPA達(dá)到約I~2%量。
[0080]由于EPA-E的吸收會(huì)影響飲食，因此給藥時(shí)間優(yōu)選為飯中或飯后，進(jìn)一步優(yōu)選飯后立即(30分鐘以內(nèi))給藥。為了提高吸收率，還優(yōu)選制成乳劑，或者結(jié)合使用熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽汁末、去氧膽酸、膽酸、膽汁提取物、熊膽、牛黃或去氫膽酸等膽汁酸衍生物。若制成乳劑、制成自身乳化型制劑、或結(jié)合使用膽汁酸衍生物，則吸收率提高，因此即使是在飯中、飯后或剛剛吃飯后以外的時(shí)間、例如飯前、臨吃飯前或就寢前給藥的情形、或者是對(duì)腸道中的吸收能力下降的患者(高齡者、腸病患者、腸手術(shù)后、晚期癌癥患者、脂肪酶抑制劑服用時(shí)等)給藥的情形、或者是減少給藥量的情形，也可以體現(xiàn)本發(fā)明的效果。
[0081]口服給予上述給藥量時(shí)，雖然沒(méi)有特別限定，但給藥期間優(yōu)選I年、更優(yōu)選2年、進(jìn)一步優(yōu)選3.5年、更進(jìn)一步優(yōu)選5年，優(yōu)選在肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、或者沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖持續(xù)的期間、與脂質(zhì)異常癥或末梢血流障礙相關(guān)的病態(tài)或生化指標(biāo)的異常值等持續(xù)的期間、或者脂質(zhì)異常癥或其所伴隨的末梢血流障礙的發(fā)病和/或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)度高的狀態(tài)持續(xù)的期間持續(xù)給藥。另外，例如還可以設(shè)定每隔I天給藥、每周給藥2~3天的方案、或者根據(jù)情況設(shè)定I天~3個(gè)月左右、優(yōu)選I周~I個(gè)月左右的停藥期間。
[0082]作為“脂質(zhì)異常癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)”，日本動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)采用LDL-C值(> 140mg/dL為脂質(zhì)異常癥)和HDL-C值(40mg/dL>為脂質(zhì)異常癥)，特別是，作為動(dòng)脈硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)高的集團(tuán)篩查的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)LDL-C值重要。已經(jīng)明確高膽固醇血癥或高LDL-C血癥與冠狀動(dòng)脈疾病或腦梗塞等血管障礙密切相關(guān)，因此，通過(guò)治療高LDL-C血癥，可以預(yù)防這些疾病(動(dòng)脈硬化性疾病預(yù)防指南，日本動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)，2007年)。
[0083]持續(xù)攝取高脂肪食物時(shí)，在體重增加的同時(shí)，存在著血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物(TC、TG、LDL-C, HDL-C等)惡化的傾向。
[0084]還沒(méi)有下述的報(bào)道:持續(xù)攝取高脂肪食物時(shí)，通過(guò)攝取以EPA為代表的ω3不飽和脂肪酸，在發(fā)揮體重增加抑制(下降)作用的同時(shí)，抑制LDL-C值的上升。據(jù)報(bào)道，給予魚(yú)油時(shí)，體重沒(méi)有變化，LDL-C 值上升。(The Journal of Lipid Research，33 卷，第 263-271頁(yè)，1992 年)。
[0085]本發(fā)明的選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種，在抑制(降低)體重增加的同時(shí)，抑制LDL-C值上升。因此，通過(guò)使用針對(duì)由于高脂肪食物的持續(xù)攝取而誘發(fā)的、沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)的肥胖或脂肪肝為輕度、優(yōu)選不伴有脂肪肝的肥胖的、以選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，利用其不僅抑制體重增加(抗肥胖)、還抑制LDL-C值上升的作用，預(yù)防以高LDL-C血癥為原因的疾病、例如冠狀動(dòng)脈疾病或腦梗塞等的血管障礙等。
`[0086]HDL-C值的降低是冠狀動(dòng)脈性心臟病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但還沒(méi)有使HDL-C值充分上升的療法。近年，有報(bào)道稱:通過(guò)抑制CETP，HDL-C值上升，還進(jìn)行CETP抑制劑的研究開(kāi)發(fā)。CETP主要是在肝臟和小腸中產(chǎn)生的糖蛋白，具有將HDL-C中的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到VLDL-C或LDL-C中的作用。HDL-C通過(guò)飲酒、運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素而增加，這些會(huì)伴有CETP活性的下降，另外，CETP的基因異常引起的完全缺損會(huì)引起明顯的高HDL-C血癥，因此認(rèn)為CETP與HDL-C的增加有關(guān)。
[0087]通過(guò)將作為本發(fā)明的選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種的體重增加抑制(下降)或抗肥胖藥和CETP抑制劑結(jié)合使用，即使在持續(xù)攝取高脂肪食物時(shí)，也可以期待著LDL-C值的上升抑制作用，同時(shí)期待著HDL-C值的上升作用，通過(guò)該協(xié)同效果，還可以期待著用于預(yù)防.改善脂質(zhì)異常癥、高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、肥胖等代謝綜合征。
[0088]另外，由于EPA具有CETP活性上升抑制作用，通過(guò)將EPA和CETEP抑制劑結(jié)合使用，在體重增加抑制(下降)或抗肥胖作用或LDL-C下降作用中，可以期待著與CETP抑制劑的協(xié)同效果或CETP抑制劑的效果增強(qiáng)，另外，可以減少CETP抑制劑的用量，還可以期待著減輕CETP抑制劑的副作用。
[0089]本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，可以將有效成分的化合物(有時(shí)還包含純化時(shí)不可避免地包含的其他成分)直接給藥，或者與通常使用的適當(dāng)?shù)妮d體或介質(zhì)、賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、香味劑、根據(jù)需要滅菌水或植物油、以及無(wú)害性有機(jī)溶劑或無(wú)害性助溶劑(例如甘油、丙二醇)、乳化劑、懸浮化劑(例如吐溫80、阿拉伯膠溶液)、等滲化劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定化劑、無(wú)痛化劑、矯味劑、香料、保存劑、抗氧劑、緩沖劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑等添加劑適當(dāng)選擇組合，制成適當(dāng)?shù)乃幬镉弥苿Ｉ鲜鏊幬镉弥苿?，例如可以含有乳糖、部分α化淀粉、羥丙基纖維素、聚乙二醇、生育酚、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、滑石粉、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕櫚蠟、脫氧膽酸鈉等作為添加劑。
[0090]特別是，由于EPA高度不飽和，因此優(yōu)選含有有效量的油溶性抗氧劑、例如選自二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒(méi)食子酸丙酯(:/ 口 Oif >—卜)、沒(méi)食子酸丙酯(沒(méi)食子酸:/ π O )、作為藥物可接受的醌、蝦青素和α-生育酚的至少一種作為抗氧劑。在包含水分的乳劑中，容易受到氧化，特別是通過(guò)減小乳化滴徑而容易氧化，因此優(yōu)選含有有效量的水溶性抗氧劑和/或油溶性抗氧劑作為抗氧劑，優(yōu)選含有水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑兩者。作為水溶性抗氧劑，例示抗壞血酸及其衍生物、赤藻糖酸及其衍生物、亞硝酸鹽、枸櫞酸等，作為油溶性抗氧劑，例示二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒(méi)食子酸丙酯(7°口 O力I 一卜)、沒(méi)食子酸丙酯(沒(méi)食子酸π CA )、作為藥物可接受的醌、蝦青素和α_生育酚等。另外，制備乳化組合物后，優(yōu)選對(duì)容器內(nèi)進(jìn)行氮置換，密封保存。保存溫度優(yōu)選室溫，進(jìn)一步優(yōu)選冷暗處，若冷凍則乳化穩(wěn)定性有可能變差，因此優(yōu)選避免冷凍保存。
[0091]制劑的劑型也根據(jù)本發(fā)明的有效成分的結(jié)合使用方式而不同，沒(méi)有特別限定，作為口服制劑，例如有片劑、薄膜包衣片、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、自身乳化型制劑、口服用液體制劑、糖漿劑、凝膠劑、吸入劑的形式；作為胃腸外制劑，例如有軟膏、栓劑、注射劑(乳化性、懸浮性、非水性)或用時(shí)乳化或懸浮使用的固體注射劑、輸液制劑、經(jīng)皮吸收劑等外用劑，可以通過(guò)口服、靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)、吸入、直腸內(nèi)、肛門(mén)內(nèi)或外用對(duì)患者給藥，但對(duì)于可以口服服用的患者，優(yōu)選簡(jiǎn)便的口服制劑，尤其是封入膠囊、例如軟質(zhì)膠囊或微囊中，或者優(yōu)選以片劑或薄膜包衣片的形式進(jìn)行口服給藥。另外，作為腸溶制劑或緩釋制劑，可以口服給藥，對(duì)于透析患者或吞咽困難的患者等，還優(yōu)選制成凝膠劑進(jìn)行口服給藥。
[0092]本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，還可以與第2有效成分結(jié)合使用或制成混合劑。結(jié)合使用時(shí)，將本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥和含有第2有效成分的制劑這兩種制劑組合使用時(shí)，分別利用公知的方法制成制劑。
[0093]對(duì)第2有效成分沒(méi)有特別限定，但優(yōu)選不會(huì)降低本發(fā)明的效果，作為結(jié)合使用或混合的例子，可以列舉CETP抑制劑(國(guó)際公開(kāi)第W01998/035937號(hào)(日本煙草農(nóng)業(yè))、國(guó)際公開(kāi)第W02006/014357號(hào)(Merck & C0., Inc)等中記載的化合物等)、具體有達(dá)塞曲匹、安塞曲匹等。
[0094]本發(fā)明的體重增加抑 制(下降)劑/抗肥胖藥的結(jié)合使用或混合使用的第2制劑的給藥量，優(yōu)選在該制劑單獨(dú)的用法.用量的范圍內(nèi)使用，其種類、劑型、給藥方法、每天的給藥次數(shù)根據(jù)癥狀的程度、體重、性別、年齡等可以適當(dāng)增減?？诜o藥時(shí)，追加制劑的給藥量通常是每天每Ikg體重約0.0Olmg~約IOOmg,優(yōu)選為約0.1mg~約IOmg,分I次~3次進(jìn)行給藥，但根據(jù)需要，可以將總量分?jǐn)?shù)次給藥。
[0095]對(duì)混合劑的劑型沒(méi)有特別限定，作為口服制劑，例如有片劑、薄膜包衣片、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、自身乳化型制劑、口服用液體制劑、糖漿劑、凝膠劑的形式，作為胃腸外制劑，例如有注射劑、輸液制劑、經(jīng)皮吸收劑等外用劑，對(duì)患者進(jìn)行給藥。例如，還包括緩釋的制劑、或兩種藥物按照時(shí)間差釋放的制劑等。
[0096]本發(fā)明的混合劑，除了包含有效成分外，還可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑?？梢赃m當(dāng)含有公知的抗氧劑、包衣劑、凝膠化劑、矯味劑、香料、保存劑、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、著色劑等。配合劑的優(yōu)選的劑型和賦形劑的形態(tài)與上述結(jié)合使用時(shí)的形態(tài)相同。
[0097]本發(fā)明的混合劑，可以按照常規(guī)方法制成制劑。EPA的粉末例如可以通過(guò)將含有
(A)EPA-E, (B)食物纖維、(C)淀粉水解物和/或低糖化還原淀粉分解物、以及(D)水溶性抗氧劑的水包油型乳化液在高真空下干燥，進(jìn)行粉碎處理(日本特開(kāi)平10-99046號(hào))等公知的方法得到。使用EPA-E的粉體和煙酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物的粉體，按照常規(guī)方法可以得到顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、片劑、薄膜包衣片、咀嚼片、緩釋片、口腔內(nèi)崩解片(0D片)
坐寸ο
[0098]當(dāng)為咀嚼片時(shí)，例如通過(guò)將EPA-E在羥丙基甲基纖維素等水溶性高分子溶液中乳化，將得到的乳化液噴到乳糖等添加劑中，得到粉粒體(參照日本特開(kāi)平8-157362號(hào))，再與煙酸衍生物的粉體混合壓片等公知的方法可以得到。
[0099]當(dāng)為緩釋片時(shí)，例如可以列舉:(I)以EPA-E和煙酸衍生物中的任一種形成內(nèi)層、以另一種形成外層；(2)將含有各成分的圓盤(pán)狀基質(zhì)重疊成兩層；(3)將含有一種成分的粒狀膠囊埋入含有另一種成分的基質(zhì)中；(4)將兩種藥物預(yù)混后，施行任何的用于緩釋的方法等。優(yōu)選調(diào)節(jié)各有效成分的釋放速度，兩種藥可以同時(shí)釋放，也可以分別按照時(shí)間差釋放。
[0100]當(dāng)為口腔內(nèi)崩解片時(shí)，例如可以按照日本特開(kāi)平8-333243號(hào)記載的技術(shù)等公知的方法來(lái)制備；當(dāng)為口腔用薄膜制劑時(shí)，例如可以按照日本特開(kāi)2005-21124號(hào)記載的技術(shù)等公知的方法來(lái)制備。簡(jiǎn)單而言，利用不溶于EPA的煙酸衍生物，例如制成軟膠囊、液劑等時(shí)，需要上述的方法。本發(fā)明的混合劑包括以這種方式用于將EPA和煙酸衍生物混合成一種制劑的方法的制劑。
[0101]本發(fā)明的混合劑，為了可以體現(xiàn)有效成分的藥理作用，優(yōu)選被釋放、吸收。本發(fā)明的混合劑優(yōu)選具有有效成分的釋放性優(yōu)異、有效成分的吸收性優(yōu)異、有效成分的分散性優(yōu)異、混合劑的保存穩(wěn)定性優(yōu)異、患者的服用便利性或順應(yīng)性優(yōu)異的制劑的至少一種以上的效果。
[0102]本發(fā)明的含有選自EPA以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，對(duì)動(dòng)物、尤其是哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)異常癥的改善、治療或復(fù)發(fā)預(yù)防、或向代謝綜合征、心?腦血管事件、四肢末梢潰瘍或壞疽等發(fā)展的抑制也有效。哺乳動(dòng)物例如可以列舉:人或牛、馬、豬等家畜動(dòng)物；狗、貓、兔、大鼠、小鼠等家庭用動(dòng)物等，優(yōu)選為人。特別是，在代謝綜合征患者等血中脂質(zhì)增加、表現(xiàn)出胰島素抵抗性、或血壓上升的脂質(zhì)異常癥患者中，在體重增加抑制(下降)的同時(shí)，期待著顯示出協(xié)同的脂質(zhì)異常癥的改善或治療效果。
[0103]另外，通過(guò)和第2有效成分制成混合劑或試劑盒劑，可以減輕患者服藥的負(fù)擔(dān)，提聞服藥順應(yīng)性，由此可以進(jìn)一步提聞改善或療效。
[0104]EPA-E等在食品領(lǐng)域也已經(jīng)應(yīng)用，但關(guān)于本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑/抗肥胖藥等，也可以作為食品、例如功能性食品、健康食品、特定保健用食品、減肥食品、食物補(bǔ)充劑或經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)食品、或這些食品等中的添加劑來(lái)應(yīng)用。
[0105]實(shí)施例1
接下來(lái)，通過(guò)實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
[0106](倉(cāng)鼠)
以12小時(shí)的明暗周期在溫度(23±3°C )下飼養(yǎng)6周齡的雄性Syrian倉(cāng)鼠(日本二^ 一株式會(huì)社、日本)，使其自由攝取標(biāo)準(zhǔn)飼料11天后，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)飼料組(Standard)(4 只)、高脂肪食物組(HF) (8 只)、EPA 組(HF+EPA-E) (8 只)、DHA 組(HF+DHA-E) (7 只)四組。
[0107](飼養(yǎng)飼料(質(zhì)量％))
標(biāo)準(zhǔn)飼料使用日本々> 7株式會(huì)社制的CLEA Rodent Diet CE_2 (4.8%脂肪)，高脂肪食物(HF)使用Wilson公司制的高膽固醇血癥倉(cāng)鼠膳食(蔗糖為9%、脂肪為21%)。
[0108](實(shí)驗(yàn)例I)
[在高脂肪食物負(fù)荷肥胖模型倉(cāng)鼠中的體重增加抑制效果]
使用高脂肪食物(HF)飼養(yǎng)的倉(cāng)鼠，確認(rèn)EPA和DHA對(duì)體重增加的作用。
[0109]在高脂肪食物飼養(yǎng)期間，對(duì)EPA組給予高脂肪食物+296EPA-E (含有98.24% EPA-E,日本水產(chǎn)公司制)的混合餌料，對(duì)DHA組給予高脂肪食物+2%DHA_E (Equateq Ltd制，含有97.4% DHA-Ε)的混合餌料(I天交換I次(早晨))。作為對(duì)照組，給予高脂肪食物或標(biāo)準(zhǔn)飼料(含有4.8%脂肪)(I天I次(早`晨)交換)。自給藥開(kāi)始日起每天測(cè)定體重。就各組的第21天的體重增加率而言，與標(biāo)準(zhǔn)飼料組相比，高脂肪食物組高，形成肥胖狀態(tài)，在EPA給藥組中，與作為對(duì)照的高脂肪食物組相比低，并且與標(biāo)準(zhǔn)飼料組為同等以下，確認(rèn)到顯著的體重增加抑制(下降)作用。另一方面，與標(biāo)準(zhǔn)飼料組相比，DHA組的體重增加率高，并且和高脂肪食物組幾乎相同，沒(méi)有確認(rèn)到體重增加抑制效果。由此可知:對(duì)于通過(guò)DHA無(wú)法抑制的體重增加(肥胖)，EPA顯示出抑制效果，是有效的。另外，在倉(cāng)鼠肝臟的所見(jiàn)中，在各組中均未確認(rèn)到明顯的脂肪肝(圖1)。
[0110]需要說(shuō)明的是，在高脂肪食物組、EPA組和DHA組的每一天的餌料攝取量(能量換算)之間沒(méi)有確認(rèn)到顯著的差異。
[0111]由以上的結(jié)果確認(rèn):EPA-E對(duì)肥胖、特別是沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或不伴有脂肪肝的肥胖顯示出體重增加抑制(下降)或抗肥胖作用。
[0112]另外，測(cè)定各組的第21天的附睪脂肪量(圖2)時(shí)，在EPA組可以確認(rèn)到脂肪量的增加被顯著抑制。由此確認(rèn)=EPA-E的體重增加抑制(下降)效果源于脂肪量的增加抑制(下降)作用、即抗肥胖作用。
[0113](實(shí)驗(yàn)例2)
[對(duì)高脂肪食物倉(cāng)鼠的LDL-C值的效果]
使用高脂肪食物飼養(yǎng)的倉(cāng)鼠，確認(rèn)EPA和DHA對(duì)LDL-C值的作用。
[0114]結(jié)合實(shí)驗(yàn)例I的體重增加抑制作用的實(shí)驗(yàn)，在給藥開(kāi)始后、第7、14和21天采血，通過(guò)離心分離來(lái)分離血漿。使用市售的測(cè)定試劑(和光純藥社制，L 9 "O -一 LDL-C)，測(cè)定血漿中的LDL-C的濃度。給藥第21天的血漿中LDL-C值濃度見(jiàn)圖3。
[0115]在高脂肪食物組和DHA組中，確認(rèn)到血漿中LDL-C值的上升作用。另一方面，與前兩組相比，在EPA組中確認(rèn)到血漿中LDL-C值的上升抑制作用。
[0116](實(shí)驗(yàn)例3)
[對(duì)高脂肪食物倉(cāng)鼠的CETP活性值的效果]
使用高脂肪食物飼養(yǎng)的倉(cāng)鼠，確認(rèn)EPA和DHA對(duì)CETP活性值的作用。
[0117]結(jié)合實(shí)驗(yàn)例I的體重增加抑制作用的實(shí)驗(yàn)，在給藥開(kāi)始后、第7、14和21天采血，通過(guò)離心分離來(lái)分離血漿。使用測(cè)定試劑(Bio Vision公司制，CETP活性測(cè)定試劑盒)，測(cè)定CETP活性值。給藥第21天的CETP活性值見(jiàn)圖4。
[0118]在高脂肪食物組和DHA組中，確認(rèn)到CETP活性的上升。另一方面，在EPA組中可以確認(rèn)到對(duì)CETP活性上升的抑制作用。
[0119](實(shí)驗(yàn)例4)
[高脂肪食物倉(cāng)鼠的LDL-C值和CETP活性值的相關(guān)]
關(guān)于LDL-C值和CETP活性值的相關(guān)圖見(jiàn)圖5。使高脂肪食物飼養(yǎng)的倉(cāng)鼠攝取EPA-E時(shí)，在LDL-C值和CETP活性值之間觀測(cè)到非常良好的相關(guān)性。通過(guò)攝取EPA-E，CETP活性上升被抑制，其結(jié)果，可以判斷LDL-C值的上升也被抑制。因此，通過(guò)與CETP抑制劑結(jié)合使用，可以期待LDL-C值的協(xié)同下降。通常，在高脂肪食物的持續(xù)攝取中，血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物值惡化，但通過(guò)攝取EPA-E，血漿中脂質(zhì)標(biāo)志物值的惡化得到抑制。因此，本發(fā)明的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，即使在高脂肪食物的持續(xù)攝取時(shí)，也期待著顯示出脂質(zhì)異常癥的改善效果，是有效的。`
【權(quán)利要求】
1.體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其針對(duì)肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝為輕度、或者沒(méi)有確認(rèn)到肝脂質(zhì)形成亢進(jìn)或脂肪肝的肥胖，含有選自二十碳五烯酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物的至少一種作為有效成分。
2.權(quán)利要求1所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該有效成分為二十碳五烯酸乙酯。
3.權(quán)利要求1或2所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該有效成分的純度為90質(zhì)量％以上。
4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，含有該有效成分的用于抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)活性和/或低密度脂蛋白膽固醇值的上升的有效用量。
5.權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，實(shí)質(zhì)上不含二十二碳六烯酸、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和衍生物。
6.權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，該肥胖是由于高脂肪食物的攝取而 誘發(fā)的。
7.權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其用于與作為第2有效成分的選自膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑的至少一種化合物結(jié)合使用。
8.權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的體重增加抑制(下降)劑或抗肥胖藥，其中，含有膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑的至少一種作為第2有效成分。
【文檔編號(hào)】A61K31/202GK103813789SQ201280033430
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月7日
【發(fā)明者】石田貴之, 河野浩之 申請(qǐng)人:持田制藥株式會(huì)社