趨化因子-免疫球蛋白融合多肽、組合物及其制備和使用方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及趨化因子-免疫球蛋白融合多肽和趨化因子-聚合物偶聯(lián)物。所述融合多肽和偶聯(lián)物可以用于治療趨化因子受體介導(dǎo)的病癥和調(diào)節(jié)炎癥、炎性細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、癌癥細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性或癌癥細(xì)胞存活。
【專利說(shuō)明】趨化因子-免疫球蛋白融合多肽、組合物及其制備和使用方法
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年6月I日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/492，260的優(yōu)先權(quán)。在此通過(guò)參考方式引入前述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本申請(qǐng)主要涉及能夠用于治療趨化因子受體介導(dǎo)的病癥和調(diào)節(jié)炎癥、炎性細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、癌癥細(xì)胞運(yùn)動(dòng)癥或癌癥細(xì)胞存活的組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]趨化因子是趨化性細(xì)胞因子，具有6kDa至15kDa的分子量，被許多各種細(xì)胞釋放來(lái)吸引并激活巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞以及其它細(xì)胞類(lèi)型。存在4種類(lèi)型的趨化因子，即CXC、CC、C和CX3C，這根據(jù)氨基酸序列中的前兩個(gè)半胱氨酸是否被單個(gè)氨基酸分開(kāi)(CXC)或者是相鄰的(CC)。不像其它趨化因子，C趨化因子只有兩個(gè)半胱氨酸；1個(gè)N-末端半胱氨酸和I個(gè)下游半胱氨酸。唯一 CX3C趨化因子，即CX3CL1，具有位于兩個(gè)N-末端半胱氨酸之間的三個(gè)氨基酸。CXC趨化因子，如白細(xì)胞介素-8 (IL-8/CXCL8)，嗜中性粒細(xì)胞激活蛋白_2 (NAP-2/CXCL7)及黑色素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA/CXCL1)主要對(duì)嗜中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞具有趨化性，而CC趨化因子，如RANTES/CCL5,MIP-1 a /CCL3、MIP_1 β /CCL4、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1/CCL2、MCP_2/CCL8、MCP-3/CCL7、MCP-4/CCL13 和 MCP-5/CCL12)和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin) (-1/CCL11和-2/CCL24)對(duì)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞以及其它細(xì)胞類(lèi)型具有趨化性。還存在趨化因子淋巴細(xì)胞趨化因子-1/XCL1、淋巴細(xì)胞趨化因子-2/XCL2 (均為C趨化因子)和分形素(fractalkine) /CX3CL1 (CX3C趨化因子)，它們不屬于任何主要的趨化因子亞家族CXC和CC。
[0004]趨化因子結(jié)合至屬于·G-蛋白偶聯(lián)的七跨膜域蛋白家族的被稱為“趨化因子受體”的特異性細(xì)胞表面受體。一旦結(jié)合至它們的同源配體，趨化因子受體即通過(guò)所關(guān)聯(lián)的三聚體G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度快速增加、細(xì)胞形狀變化、細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加、細(xì)胞脫顆粒并促進(jìn)細(xì)胞遷移以及其它反應(yīng)。
[0005]趨化因子受體一直被認(rèn)為是炎性、感染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥與疾病，包括癌癥、哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫性病理如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化等的重要介質(zhì)。例如，趨化因子受體CCR3在吸引嗜酸性粒細(xì)胞至變應(yīng)性炎癥部位并隨后激活這些細(xì)胞中起著關(guān)鍵的作用。CCR3的趨化因子配體誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的迅速增加，細(xì)胞粘附分子表達(dá)的增加、細(xì)胞脫顆粒并促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞遷移。另一種趨化因子受體CCR2有助于癌演進(jìn)并能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖或趨化作用。因此，調(diào)節(jié)趨化因子受體的媒介將有助于這樣的病癥和疾病。
[0006]趨化因子還參與細(xì)胞增殖性病癥的發(fā)病機(jī)制，包括例如腫瘤血管生成和生長(zhǎng)的誘導(dǎo)。許多腫瘤細(xì)胞還顯示出表達(dá)趨化因子受體，如CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CL1、CCR2、CCR5和CCR9，因此腫瘤細(xì)胞還可以在響應(yīng)分泌的趨化因子時(shí)入侵、刺激它們自身生長(zhǎng)和/或遷移。
[0007]趨化因子對(duì)將白細(xì)胞募集到損傷組織是關(guān)鍵的，并在傷口愈合過(guò)程中起重要作用。糖尿病患者的受損傷口愈合伴隨有早期炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的降低，但嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持久性會(huì)導(dǎo)致慢性未愈合傷口。趨化因子可能對(duì)糖尿病傷口愈合的許多不同方面，包括血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)形成、再上皮化和生長(zhǎng)因子表達(dá)的受損具有直接和炎性介導(dǎo)性作用。傷口中的某些趨化因子受體表達(dá)可加速愈合，并在手術(shù)、慢性潰瘍、以及其它病狀的情況下是有利的。
[0008]因此，趨化因子受體是對(duì)新型抗炎和抗腫瘤以及血管生成抑制、血管生成和傷口愈合劑的開(kāi)發(fā)具有前途的靶標(biāo)。因此，仍需要能夠調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本申請(qǐng)的一個(gè)方面涉及一種具有趨化因子部分和免疫球蛋白部分的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中所述趨化因子部分包含選自由如下趨化因子組成的組中的趨化因子:人類(lèi) CCLU CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCLlU CCL13、CCL14-1、CCL14-2, CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20-1、CCL20-2、CCL21、CCL22、CCL23-1、CCL23-1、CCL24、CCL25-1、CCL25-2、CCL25-3、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLIO、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1及其功能性變體，并且其中所述免疫球蛋白部分包含選自由以下部分組成的組的肽:人類(lèi)IgGl的恒定區(qū)、人類(lèi)IgG2的恒定區(qū)、人類(lèi)IgG3的恒定區(qū)、人類(lèi)IgG4的恒定區(qū)及其功能性變體。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽是聚乙二醇化趨化因子-免疫球蛋白融合多肽。
[0010]在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，所述趨化因子-免疫球蛋白融合多肽選自由如下融合多肽組成的組:CCL2-1gGlFc、CCL2 (5-76)-1gGlFc, CCL2 (5-76K/H — A)-1gGlFc,CCL2-1gG4Fc、 CCL2(5-7 6)_IgG4Fc、 CCL2(5-76K/H — A)_IgG4Fc、 CCL7_IgGlFc、CCL7(5-76)-1gGlFc、CCL7 (5-76K/H — A)_IgGlFc、CCL7_IgG4Fc、CCL7 (5-76) _IgG4Fc、CCL7(5-76K/H — A)_IgG4Fc、 CCL8_IgGlFc、 CCL8(5-76)-1gGlFc、 CCL8(5-76K/H/R — A)-1gGlFc、CCL8-1gG4Fc、CCL8(5-76)-1gG4Fc、CCL8(5-76K/H/R — A)_IgG4Fc、CCL13-1gGlFc、CCL13 (5-75)-1gGlFc、CCL13 (5-75K/H — A)_IgGlFc、CCL13_IgG4Fc、CCL13 (5-75) -1gG4Fc、CCL13 (5-75K/H — A) -1gG4Fc、CCL25_IgGlFc、CCL25 (4-127) -1gGlFc、CCL25(4-127K/H/R — A)-1gGlFc、CCL25_IgG4Fc、CCL25 (4-127) _IgG4Fc、CCL25 (4-127K/H/R — A)-1gG4Fc、CXCLH-1gGlFc、CXCLll (4-73)-1gGlFc、CXCLll (4-73K/R — A)-1gGlFc、CXCLll-1gG4Fc、CXCLll (4-73) _IgG4Fc、CXCLll (4-73K/R — A)_IgG4Fc、CXCL12a-1gGlFc、 CXCL12a (3-67)-1gGlFc、 CXCL12a (3-67K/R — A)_IgGlFc、CXCL12a-1gG4Fc、CXCL12a (3-67)-1gG4Fc、CXCLl2 a (3-67K/R — A)_IgG4Fc、CXCL13-1gGlFc、CXCL13 (3-87)-1gGlFc、CXCL13 (3-87K/R — A)-1gGlFc、CXCL13_IgG4Fc、CXCLI3(3-87)_IgG4Fc 和 CXCLI3(3-87K/R — A)_IgG4Fc。
[0011]本申請(qǐng)的另一個(gè)方面涉及一種編碼具有趨化因子部分和免疫球蛋白部分的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽的分離的多核苷酸，其中所述趨化因子部分包含選自由如下趨化因子組成的組的趨化因子:人類(lèi) CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLlO、CXCLl1、CXCLl2、CXCLl3, XCL1、XCL2、CX3CL1及其功能性變體，并且其中所述免疫球蛋白部分包含選自由如下部分組成的組的肽:人類(lèi)IgGl的恒定區(qū)(IgGlFc)、人類(lèi)IgG2的恒定區(qū)(IgG2Fc)、人類(lèi)IgG3的恒定區(qū)(IgG3Fc)、人類(lèi)IgG4的恒定區(qū)(IgG4Fc)及其功能性變體。
[0012]在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，編碼趨化因子-免疫球蛋白融合多肽的所述分離的多核苷酸選自由如下多核苷酸組成的組:CCL2-1gGlFc、CCL2 (5-76) -1gGlFc、CCL2(5-76K/H — A)_IgGlFc、 CCL2_IgG2Fc、 CCL2(5-76)_IgG2Fc、 CCL2(5-76K/H — A)-1gG2Fc、CCL2-1gG3Fc、CCL2(5-76)-1gG3Fc、CCL2(5-76K/H — A)_IgG3Fc、CCL2-1gG4Fc、 CCL2(5-76)_IgG4Fc、 CCL2(5-76K/H — A)_IgG4Fc、 CCL7_IgGlFc、CCL7 (5-76)-1gGlFc、CCL7 (5-76K/H — A)-1gGlFc、CCL7_IgG2Fc、CCL7 (5-76) _IgG2Fc、CCL7(5-76K/H — A)_IgG2Fc、 CCL7_IgG3Fc、 CCL7(5-76)-1gG3Fc、 CCL7(5-76K/H — A)-1gG3Fc、CCL7-1gG4Fc、CCL7(5-76) _IgG4Fc、CCL7 (5-76K/H — A)_IgG4Fc、CCL8-1gGlFc、 CCL8(5-76)-1gGlFc、 CCL8(5-76K/H/R — A)-1gGlFc、 CCL8_IgGlFc、CCL8 (5-76)-1gGlFc、CCL8 (5-76K/H/R — A)-1gGlFc、CCL8_IgG2Fc、CCL8 (5-76) _IgG2Fc、CCL8(5-76K/H/R — A)_IgG2Fc、CCL8_IgG3Fc、CCL8 (5-76)_IgG3Fc、CCL8(5-76K/H/R — A)-1gG3Fc、CCL8-1gG4Fc、CCL8(5-76)-1gG4Fc、CCL8(5-76K/H/R — A)_IgG4Fc、CCL13-1gGlFc、CCL13 (5-75)-1gGlFc、CCL13 (5-75K/H — A)-1gGlFc、CCL13_IgG2Fc、CCL13(5-75)-1gG2Fc、CCL13(5-75K/H — A)_IgG2Fc、CCL13_IgG3Fc、CCL13 (5-75)_IgG3Fc、CCL13(5-75K/H — A)_IgG3Fc、CCL13_IgG4Fc、CCL13 (5-75)_IgG4Fc、CCL13(5_75K/H — A)-1gG4Fc、 CCL25-1gGlFc、 CCL25(4-127)-1gGlFc、 CCL25(4-127K/H/R — A)-1gGlFc、 CCL25-1gG2Fc、 CCL25(4-127)-1gG2Fc、 CCL25(4-127K/H/R — A)-1gG2Fc、 CCL25-1gG3Fc、 CCL25(4-127)-1gG3Fc、 CCL25(4-127K/H/R — A)-1gG3Fc、 CCL25-1gG4Fc、 CCL25(4-127)-1gG4Fc、 CCL25(4-127K/H/R — A)-1gG4Fc、CXCLH-1gG·lFc、CXCLl I(4-73)-1gGlFc、CXCLl I(4-73K/R — A)-1gGlFc、CXCLH-1gG2Fc、CXCLl I(4-73)-1gG2Fc、CXCLl I(4-73K/R — A)-1gG2Fc、CXCLH-1gG3Fc、CXCLl I(4-73)-1gG3Fc、CXCLl I(4-73K/R — A)-1gG3Fc、CXCLH-1gG4Fc、CXCLl I (4-73)-1gG4Fc、CXCLl I (4-73K/R — A)-1gG4Fc、 CXCL12a-1gGlFc、 CXCL12a (3-67)-1gGlFc、 CXCL12a (3-67K/R — A)-1gGlFc、 CXCL12a -1gG2Fc、 CXCL12a (3-67)_IgG2Fc、 CXCL12a (3-67K/R — A)-1gG2Fc、 CXCL12a-1gG3Fc、 CXCL12a (3-67)_IgG3Fc、 CXCL12a (3-67K/R — A)-1gG3Fc、 CXCL12a-1gG4Fc、 CXCL12a (3-67)_IgG4Fc、 CXCL12a (3-67K/R — A)-1gG4Fc、 CXCL13-1gGlFc、 CXCL13(3-87)-1gGlFc、 CXCL13(3-87K/R — A)-1gGlFc、CXCL13-1gG2Fc、CXCL13 (3-87) _IgG2Fc、CXCL13 (3-87K/R — A)_IgG2Fc、CXCL13-1gG3Fc、CXCL13 (3-87) _IgG3Fc、CXCL13 (3-87K/R — A)_IgG3Fc、CXCL13_IgG4Fc、CXCL13(3-87)-1gG4Fc 和 CXCL13(3-87K/R — A)_IgG4Fc。
[0013]本申請(qǐng)的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含:(1)本申請(qǐng)的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽或編碼本申請(qǐng)的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽的表達(dá)載體，和(2)藥學(xué)上可接受的載體。
[0014]本申請(qǐng)的又一個(gè)方面涉及一種用于治療受試者中的趨化因子受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的本申請(qǐng)的藥物組合物。
[0015]本申請(qǐng)的另一個(gè)方面涉及一種用于調(diào)節(jié)受試者中的炎癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的本申請(qǐng)的藥物組合物。
[0016]本申請(qǐng)的另一個(gè)方面涉及一種用于治療受試者中的趨化因子受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的聚乙二醇化趨化因子，其中所述趨化因子選自由如下趨化因子組成的組:人類(lèi)CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCLlUCCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLlO、CXCLl1、CXCLl2、CXCLl3、XCL1、XCL2、CX3CL1 及其功能性變體。
[0017]在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚乙二醇化趨化因子選自由如下聚乙二醇化趨化因子組成的組:CCL2-PEG、var-CCL2-PEG、CCL7-PEG、var_CCL7_PEG、CCL8-PEG、var_CCL8_PEG、CCLl3-PEG, var-CCL13-PEG、CCL25-PEG、var_CCL25_PEG、CXCLl 1-PEG、var-CXCLl 1-PEG,CXCL13-PEG、var-CXCL 13-PEG、CXCL16-PEG 和 var_CXCL16_PEG。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1A描繪了表達(dá)載體pCCL2.hlgGlFc。Fe區(qū)包含IgG重鏈的CH2和CH3域和鉸鏈區(qū)。鉸鏈作為Fe融合蛋白的兩個(gè)部分之間的柔性間隔子，使該分子的每個(gè)部分能夠獨(dú)立地發(fā)揮作用。hEFl-HTLV prom是復(fù)合啟動(dòng)子，包含延伸因子-1 a (EF-1 α )核心啟動(dòng)子I以及人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒(HTLV)類(lèi)型I長(zhǎng)末端重復(fù)序列2 (Long Terminal Repeat2)的R區(qū)段和U5序列(R-U5’)的一部分。EF-1a啟動(dòng)子表現(xiàn)出強(qiáng)的活性，并使體內(nèi)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生長(zhǎng)久持續(xù)性表達(dá)。R-U5’已被偶聯(lián)到所述EF-1 α核心啟動(dòng)子，以提高RNA的穩(wěn)定性。MCS:多克隆位點(diǎn)。SV40pAn:猿猴(Simina)病毒40晚期多聚腺苷酸化信號(hào)。or1:最小的大腸桿菌(E.coli)復(fù)制起始序列。CMV enh/hFerL prom:該復(fù)合啟動(dòng)子結(jié)合人類(lèi)巨細(xì)胞病毒立即早期基因I增強(qiáng)子和人類(lèi)鐵蛋白輕鏈基因的核心啟動(dòng)子。這種普遍存在的啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)Zeocin?抗性基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)。EM2KC是細(xì)菌啟動(dòng)子，能夠使抗生素抗性基因在大腸桿菌中進(jìn)行組成型表達(dá)。EM2KC位于內(nèi)含子中，并在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中拼接出。Zeo:Zeocin?的抗性由來(lái)自印度斯坦鏈異壁菌(Streptoalloteichus hindustanus)的Sh ble基因賦予。同一抗性基因賦予哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌中的選擇。PGlo pAn:人類(lèi)β-珠蛋白3’ UTR和多聚腺苷酸化序列可以使轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)錄4的有效捕獲。
[0019]圖1B 描繪了表達(dá)載體 pCCL2 (5-76).hlgGlFc。
[0020]圖1C顯示了表達(dá)載體pCCL2.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0021]圖1D顯示了表達(dá)載體pCCL2(5_76).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0022]圖1E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體PCCL2 (5-76).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0023]圖2A 描繪了表達(dá)載體 pCCL7.hlgGlFc。
[0024]圖2B 描繪了表達(dá)載體 pCCL7 (5-76).hlgGlFc。
[0025]圖2C顯示了表達(dá)載體pCCL7.hlgGlFc的核苷酸序列。[0026]圖2D顯示了表達(dá)載體pCCL7(5_76).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0027]圖2E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體PCCL7 (5-76).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0028]圖3A 描繪了表達(dá)載體 pCCL8.hlgGlFc。
[0029]圖3B 描繪了表達(dá)載體 pCCL8 (5-76).hlgGlFc。
[0030]圖3C顯示了表達(dá)載體pCCL8.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0031]圖3D顯示了表達(dá)載體pCCL8(5_76).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0032]圖3E顯示了帶有丙氨酸取代的表達(dá)載體pCCL8 (5-76).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0033]圖4A 描繪了表達(dá)載體 pCCL13.hlgGlFc。
[0034]圖4B 描繪了表達(dá)載體 pCCL13(5_75).hlgGlFc。
[0035]圖4C顯示了該表達(dá)載體pCCL13.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0036]圖4D顯示了表達(dá)載體pCCL13(5_75).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0037]圖4E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體PCCL13 (5-76).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0038]圖5A 描繪了表達(dá)載體 pCCL25.hlgGlFc。
[0039]圖5B 描繪了表達(dá)載體 pCCL25 (4-127).hlgGlFc。
[0040]圖5C顯示了表達(dá)載體pCCL25.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0041]圖顯示了表達(dá)載體pCCL25(4_127).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0042]圖5E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體PCCL25 (4-127).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0043]圖6A 描繪了表達(dá)載體 pCXCLll.hlgGlFc。
[0044]圖6B 描繪了表達(dá)載體 pCXCLll (4-73).hlgGlFc。
[0045]圖6C顯示表達(dá)載體pCXCLll.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0046]圖6D顯示了表達(dá)載體pCXCLll (4-73).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0047]圖6E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體pCXCLll (4-127).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0048]圖7A 描繪了表達(dá)載體 pCXCLll.hIgG4Fc。
[0049]圖7B 描繪了表達(dá)載體 pCXCLll (4-73).hIgG4Fc。
[0050]圖7C顯示了表達(dá)載體pCXCLll.hIgG4Fc的核苷酸序列。
[0051]圖7D顯示了表達(dá)載體pCXCLll (4-73).hIgG4Fc的核苷酸序列。
[0052]圖7E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體pCXCLll (4-127).hIgG4Fc 的核苷酸序列。
[0053]圖8A 描繪了表達(dá)載體 pCXCL13.hlgGlFc。
[0054]圖8B 描繪了表達(dá)載體 pCXCL13 (3-87).hlgGlFc`。
[0055]圖8C顯示了表達(dá)載體pCXCL13.hlgGlFc的核苷酸序列。
[0056]圖8D顯示了該表達(dá)載體pCXCL13 (4-73).hlgGlFc的核苷酸序列。
[0057]圖8E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和His的表達(dá)載體PCXCL13 (4-127).hlgGlFc 的核苷酸序列。
[0058]圖9A 描繪了表達(dá)載體 pCXCL13.hIgG4Fc。[0059]圖9B 描繪了表達(dá)載體 pCXCL13(3_87).hIgG4Fc。
[0060]圖9C顯示了表達(dá)載體pCXCL13.hIgG4Fc的核苷酸序列。
[0061]圖9D顯示了表達(dá)載體pCXCL13(3-87).hIgG4Fc的核苷酸序列。
[0062]圖9E顯示了帶有丙氨酸取代以除去GAG結(jié)合位點(diǎn)-Lys和Hi s的表達(dá)載體pCXCLll (4-127).hIgG4Fc 的核苷酸序列。
[0063]圖1OA 描繪了表達(dá)載體 pCXCL16 (47-114).hlgGlFc。
[0064]圖11描繪了指示潛在的聚乙二醇化位點(diǎn)的CXCLll的結(jié)構(gòu)的圖。
[0065]圖12顯示了在表1中列出的趨化因子和人類(lèi)IgG Fe片段的氨基酸序列。
【具體實(shí)施方式】
[0066]提供下面詳細(xì)的說(shuō)明以使任何所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員能夠制造和使用本發(fā)明。用于解釋的目的，闡述了特定的術(shù)語(yǔ)以提供對(duì)本發(fā)明的徹底理解。然而，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)當(dāng)明了的是，對(duì)實(shí)踐本發(fā)明而言并不要求這些具體細(xì)節(jié)。具體應(yīng)用的描述僅作為代表性的實(shí)施例提供。本發(fā)明并不意在限于所示實(shí)施例，而是應(yīng)被賦予與本文所公開(kāi)的原理和特征相吻合的最廣泛的可能范圍。
[0067]除非另有定義，否則結(jié)合本發(fā)明使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。雖然類(lèi)似或者等同于在此描述的任何方法、裝置和材料都可以用于實(shí)踐或檢測(cè)本文所公開(kāi)的主題，但是現(xiàn)在仍對(duì)代表性方法、裝置和材料進(jìn)行描述。此外，除非上下文另有要求，否則單數(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括復(fù)數(shù)，并且復(fù)數(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括單數(shù)。
[0068]除非另有指明，否·則表示成分，反應(yīng)條件等在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的量的所有數(shù)值在所有情況中都應(yīng)被理解為被術(shù)語(yǔ)“約”所修飾。因此，除非有相反的指示，否則在本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可根據(jù)尋求由目前所公開(kāi)的主題來(lái)獲得的所需性能變化。
[0069]本申請(qǐng)主要涉及用于治療趨化因子受體介導(dǎo)的病癥和調(diào)節(jié)炎癥的組合物和方法。特別地，本申請(qǐng)涉及趨化因子-免疫球蛋白融合多肽、趨化因子-聚合物偶聯(lián)物及其用來(lái)調(diào)節(jié)免疫性、癌演進(jìn)和炎癥以及治療趨化因子受體介導(dǎo)的病癥，包括組織再生、傷口修復(fù)、干細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡、細(xì)胞增殖性病癥和炎癥的用途。
[0070]本文所使用的術(shù)語(yǔ)“約”在指質(zhì)量、重量、時(shí)間、體積、濃度或百分比的值或量的時(shí)候是指涵蓋從所指定的量發(fā)生的偏差，一些實(shí)施方式±20%，在一些實(shí)施例±10%，在一些實(shí)施方式±5%，在一些實(shí)施方式±1%，在一些實(shí)施方式±0.5%，并且在一些實(shí)施方式±0.1%的偏差，因?yàn)檫@樣的偏差對(duì)執(zhí)行所公開(kāi)的方法是適合的。
[0071]本文所使用的術(shù)語(yǔ)“處理”或“治療”或“療法”是指減輕或消除病癥和/或其伴隨癥狀的方法。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”、“防止”或“阻止”是指阻止受試者獲得病癥和/或其伴隨癥狀的方法。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”、“防止”或“阻止”是指降低獲得病癥和/或其伴隨癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
[0072]在藥理學(xué)意義上，在本發(fā)明的情況中，組合物的“有效量”是指在預(yù)防或者治療組合物治療有效的病癥中有效的量?！安“Y”指任何受益于該組合物治療的病狀。
[0073]用于治療目的的“哺乳動(dòng)物”是指分類(lèi)為哺乳動(dòng)物的任何動(dòng)物，包括人類(lèi)、非人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、家畜和牲畜以及動(dòng)物園、運(yùn)動(dòng)或?qū)櫸飫?dòng)物，如狗、馬、貓、牛等。優(yōu)選的是，所述哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。
[0074]術(shù)語(yǔ)“抑制”是一個(gè)相對(duì)的術(shù)語(yǔ)，如果反應(yīng)或病狀在施用一種試劑后在數(shù)量上減少，或者如果在施用該試劑后與參考試劑相比減少了，則該試劑抑制了反應(yīng)或病狀。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”并不一定意味著試劑完全消除反應(yīng)或病狀，而是只要該反應(yīng)或病狀中的至少一個(gè)特性被消除即可。因此，減少或防止感染或反應(yīng)如病理學(xué)反應(yīng)的組合物可以但不必完全消除這種感染或反應(yīng)，而是只要所述感染或反應(yīng)與沒(méi)有該試劑或者與參考試劑相比可測(cè)量地減少，例如至少約50 %，如至少約70 %，或約80 %，或甚至為約90 % (即減少至10 %或更小)的感染或反應(yīng)即可。
[0075]趨化因子-免疫球蛋白融合多肽
[0076]趨化因子已被證明介導(dǎo)眾多涉及運(yùn)動(dòng)、侵襲、粘附、增殖和存活的細(xì)胞功能。以適當(dāng)?shù)乃奖磉_(dá)，這些趨化性細(xì)胞因子促進(jìn)適當(dāng)?shù)膫谟?，新血管生成或免疫力。如果表達(dá)不當(dāng)，這些因子可以決定(dicate)慢性疾病如瘢痕瘤形成、血管生成、癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移/耐藥性、自身免疫性疾病、移植排斥、炎癥(如關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)等)、糖尿病。有益和有害的功能可以通過(guò)結(jié)合和激活趨化因子受體進(jìn)行介導(dǎo)，所述趨化因子分為類(lèi)型A、G蛋白偶聯(lián)受體。
[0077]很多小分子拮抗劑已構(gòu)建成阻斷這些受體的作用。值得注意的是，許多這些化合物對(duì)它們的標(biāo)靶具有高親合力(5-50nM)和特異性。然而，這些抑制劑具有兩個(gè)主要局限:
(i)疏水性和可能的肝保留/毒性；和(ii)相對(duì)于短的血清半衰期或生物利用度(〈6小時(shí))。
[0078]本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谂R床用途的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽。所述融合多肽包含融合到人類(lèi)免疫球蛋白(Ig)G的恒定區(qū)(即，CH2和CH3)或其變體的野生型人類(lèi)趨化因子或其變體。所述趨化因子-免疫球蛋白融合多肽可以特異性地結(jié)合到一種或多種特定的趨化因子受體，從而調(diào) 節(jié)該受體的一種或多種生物活性(例如，受體激活)。
[0079]本發(fā)明一方面涉及具有趨化因子部分和免疫球蛋白部分的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中所述趨化因子部分包含選自由如下部分組成的組的趨化因子:人類(lèi) CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCLl1、CCLl3、CCL14-1、CCL14-2,CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20-1、CCL20-2、CCL21、CCL22、CCL23-1、CCL23-1、CCL24、CCL25-1、CCL25-2、CCL25-3、CCL26、CCL27、CCL28、CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLIO、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1及其功能性變體，并且其中所述免疫球蛋白部分包含選自由如下部分組成的組的肽:人類(lèi)IgGl的恒定區(qū)(Fe)、人類(lèi)IgG2的恒定區(qū)、人類(lèi)IgG3恒定區(qū)、人類(lèi)IgG4的恒定區(qū)及其功能性變體。上述趨化因子和人類(lèi)IgGl、IgG2、IgG3和IgG4的Fe區(qū)的完整的氨基酸序列都列在下面的表1中并在圖12顯示。
[0080]表1
[0081]
[0082]
【權(quán)利要求】
1.分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，所述趨化因子-免疫球蛋白融合多肽包含: 選自由以下部分組成的組的趨化因子部分:人類(lèi)CCLl、CCL2、CCL3、CCL4、CCL4L1、CCL5、CCL7、CCL8、CCLl1、CCL13、CCL14-1、CCL14-2, CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20-1、CCL20-2、CCL21、CCL22、CCL23-1、CCL23-1、CCL24、CCL25-1、CCL25-2、CCL25-3、CCL26、CCL27、CCL28、CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLIO、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CLI 及其功能性變體；和 選自由以下部分組成的組的免疫球蛋白部分:人類(lèi)IgGl的恒定區(qū)(IgGlFc)、人類(lèi)IgG2的恒定區(qū)(IgGlFc)、人類(lèi)IgG3的恒定區(qū)(IgGlFc)、人類(lèi)IgG4的恒定區(qū)(IgGlFc)及其功能性變體。
2.如權(quán)利要求1所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽選自由以下融合多肽組成的組:CCL2-1gGlFc、var-CCL2-1gGlFc、CCL2_IgG2Fc、var-CCL2-1gG2Fc、CCL2_IgG3Fc、var_CCL2_IgG3Fc、CCL2_IgG4Fc、var_CCL2_IgG4Fc、CCL7-1gGlFc、 var-CCL7-1gGlFc、 CCL7_IgG2Fc、 var_CCL7_IgG2Fc、 CCL7_IgG3Fc、var-CCL7-1gG3Fc、CCL7_IgG4Fc、var_CCL7_IgG4Fc、CCL8_IgGlFc、var-CCL8_IgGlFc、CCL8-1gG2Fc、 var-CCL8_IgG2Fc、 CCL8_IgG3Fc、 var-CCL8_IgG3Fc、 CCL8_IgG4Fc、var-CCL8-1gG4Fc、CCL13_IgGlFc、var-CCL13_IgGlFc、CCL13_IgG2Fc、var-CCL13_IgG2Fc、CCL13-1gG3Fc、var_CCL13_IgG3Fc、CCL13_IgG4Fc、var_CCL13_IgG4Fc、CCL25_IgGlFc、var-CCL25-1gGlFc、CCL25-1gG2Fc、var-CCL25-1gG2Fc、CCL25-1gG3Fc、var-CCL25-1gG3Fc、CCL25-1gG4Fc、var-CCL25_IgG4Fc、CXCLl1-1gGlFc, var-CXCLll-1gGlFc、CXCLll_IgG2Fc、var-CXCLll-1gG2Fc、 CXCLll_IgG3Fc、 var-CXCLll_IgG3Fc、 CXCLll_IgG4Fc、var-CXCLll-1gG4Fc、CXCL13-1gGlFc、var-CXCL13-1gGIFc、CXCL13-1gG2Fc、var-CXCL13-1gG2Fc、 C·XCL13_IgG3Fc、 var_CXCL13_IgG3Fc、 CXCL13_IgG4Fc 和var-CXCL13-1gG4Fc0
3.如權(quán)利要求1所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽選自由以下融合多肽組成的組:CCL2-1gGlFc、CCL2 (5-76)-1gGlFc,CCL2(5-76K/H — A)_IgGlFc、 CCL2_IgG2Fc、 CCL2(5-76)-1gG2Fc、 CCL2(5-76K/H — A)-1gG2Fc、 CCL2-1gG3Fc、 CCL2(5-76)-1gG3Fc、 CCL2(5-76K/H — A)_IgG3Fc、CCL2-1gG4Fc、 CCL2(5-76)_IgG4Fc、 CCL2(5-76K/H — A)_IgG4Fc、 CCL7_IgGlFc、CCL7 (5-76)-1gGlFc, CCL7 (5-76K/H — A)-1gGlFc、CCL7_IgG2Fc、CCL7 (5-76) _IgG2Fc、CCL7 (5-76K/H — A)_IgG2Fc、CCL7_IgG3Fc、CCL7 (5-76)-1gG3Fc、CCL7 (5-76K/H — A)-1gG3Fc、 CCL7-1gG4Fc、 CCL7(5-76)-1gG4Fc、 CCL7(5-76K/H — A)_IgG4Fc、CCL8-1gGlFc、 CCL8(5-76)-1gGlFc、 CCL8(5-76K/H — A)_IgGlFc、 CCL8_IgG2Fc、CCL8(5-76)-1gG2Fc、CCL8 (5-76K/H — A)_IgG2Fc、CCL8_IgG3Fc、CCL8 (5-76) _IgG3Fc、CCL8(5-76K/H — A)_IgG3Fc、 CCL8_IgG4Fc、 CCL8(5-76)_IgG4Fc、 CCL8(5-76K/H — A)-1gG4Fc、CCL13-1gGlFc、CCL13(5-75)-1gGlFc、CCL13(5-75K/H — A)-1gGlFc,CCL13-1gG2Fc、CCL13 (5-75) _IgG2Fc、CCL13 (5-75K/H — A)_IgG2Fc、CCL13_IgG3Fc、CCL13 (5-75)-1gG3Fc、CCL13 (5-75K/H — A)_IgG3Fc、CCL13_IgG4Fc、CCL13(5-75)_IgG4Fc、CCL13(5-75K/H — A)_IgG4Fc、CCL25_IgGlFc、CCL25 (4-127)-1gGlFc、CCL25 (4-127K/H — A)-1gGlFc、CCL25-1gG2Fc、CCL25(4-127)-1gG2Fc、CCL25(4-127K/H — A)_IgG2Fc、CCL25-1gG3Fc、CCL25 (4-127) _IgG3Fc、CCL25 (4-127K/H — A)_IgG3Fc、CCL25_IgG4Fc、CCL25 (4-127)-1gG4Fc、CCL25 (4-127K/H — A)-1gG4Fc、CXCL11-1gG I Fe、CXCLll(4-73)-1gG IFc , CXCLll(4-7 3K/H — A)-1gG I Fe、CXCLH-1gG2Fc、CXCLl I (4-73)-1gG2Fc、CXCLl I (4-73K/H — A)-1gG2Fc、CXCL11-1gG3Fc、CXCLll(4-73)-1gG3Fc、CXCLll(4-73K/H — A)-1gG3Fc、CXCLH-1gG4Fc、CXCLl I (4-73)-1gG4Fc、CXCLl I(4-73K/H — A)-1gG4Fc、CXCLI 3-1gG I Fe、CXCLI 3 (3-8 7)-1gG I Fe, CXCLI 3(3-8 7K/H — A)-1gGI Fe、CXCLI 3-1gG2Fc、CXCL13(3-87)-1gG2Fc、CXCL13(3-87K/H — A)-1gG2Fc、CXCLI 3-1gG3Fc、CXCL13 (3-87)-1gG3Fc、CXCL13(3-87K/H — A)-1gG3Fc、CXCLI 3-1gG4Fc、CXCLI3(3-87)_IgG4Fc 和 CXCLI3(3-87K/H — A)_IgG4Fc。
4.如權(quán)利要求1所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述融合多肽是聚乙二醇化融合多肽。
5.如權(quán)利要求4所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有至少約500，000道爾頓的分子量。
6.如權(quán)利要求4所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，包含PEG分子的所述聚乙二醇化融合多肽具有至少約20，000道爾頓的分子量。
7.如權(quán)利要求4所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有不超過(guò)約10:1的PEG與融合多肽摩爾比。
8.如權(quán)利要求4所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有不超過(guò)約5:1的PEG與融合多肽摩爾比。
9.如權(quán)利 要求4所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述聚乙二醇化融合多肽具有不超過(guò)約2:1的PEG與融合多肽摩爾比。
10.如權(quán)利要求1所述的分離的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，趨化因子的所述功能性變體包含N-末端截?cái)唷?br> 11.一種分離的多核苷酸，所述多核苷酸編碼權(quán)利要求1所述的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽。
12.—種分離的多核苷酸，所述多核苷酸編碼權(quán)利要求3所述的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽。
13.—種表達(dá)載體,所述表達(dá)載體包含: 調(diào)控元件；和 多核苷酸，所述多核苷酸可操作地連接至所述調(diào)控元件； 其中，所述多核苷酸編碼權(quán)利要求1所述的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽。
14.如權(quán)利要求13所述的表達(dá)載體，其中，所述載體是基于質(zhì)粒的表達(dá)載體。
15.如權(quán)利要求13所述的表達(dá)載體,其中,所述載體是基于病毒的表達(dá)載體。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含: 權(quán)利要求1所述的趨化因子-免疫球蛋白融合多肽；和 藥學(xué)可接受的載體。
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含:權(quán)利要求13所述的表達(dá)載體，和 藥學(xué)可接受的載體。
18.一種用于治療受試者中的趨化因子受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求16所述的藥物組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述趨化因子受體介導(dǎo)的病癥選自由白血病、癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤組成的組。
20.一種調(diào)節(jié)受試者中的炎癥的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述炎癥選自由如下炎癥組成的組:中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥；泌尿生殖系統(tǒng)的炎癥；消化系統(tǒng)的炎癥；呼吸系統(tǒng)炎癥；皮膚、體壁和肌肉骨骼系統(tǒng)的炎癥；心血管系統(tǒng)的炎癥；自身免疫性疾?。回堊ゲ。谎鄄扛腥?；萊姆??；淋巴結(jié)??；淋巴管炎癥；輻射誘發(fā)性炎癥；結(jié)節(jié)病；斯耶格倫氏綜合征；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；和由微生物感染和炎性分子導(dǎo)致的炎癥。
22.—種治療受試者中的趨化因子受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用有效量的聚乙二醇化趨化因子或聚乙二醇化趨化因子-免疫球蛋白融合多肽，其中，所述趨化因子選自由以下因子組成的組:人類(lèi)CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL2 3、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCLl、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCLlO、CXCLl1、CXCLl2、CXCLl3、XCL1、XCL2、CX3CL1 及其功能性變體。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述聚乙二醇化趨化因子選自由以下物質(zhì)組成的組:CCL2-PEG、var-CCL2-PEG、CCL7-PEG、var_CCL7_PEG、CCL8-PEG、var_CCL8_PEG、CCL13-PEG、var-CCL13-PEG、CCL25-PEG、var_CCL25_PEG、CXCLl 1-PEG、var-CXCLl 1-PEG、CXCL13-PEG、var-CXCL 13-PEG、CXCL16-PEG、和 var_CXCL16_PEG。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述聚乙二醇化趨化因子-免疫球蛋白融合多肽選自由如下物質(zhì)組成的組:CCL2-1gGlFc、var-CCL2-1gGlFc、CCL2_IgG2Fc、var-CCL2-1gG2Fc、CCL2_IgG3Fc、var_CCL2_IgG3Fc、CCL2_IgG4Fc、var_CCL2_IgG4Fc、CCL7-1gGlFc、 var-CCL7-1gGlFc、 CCL7_IgG2Fc、 var_CCL7_IgG2Fc、 CCL7_IgG3Fc、var-CCL7-1gG3Fc、CCL7_IgG4Fc、var-CCL7_IgG4Fc、CCL8_IgGlFc、var-CCL8_IgGlFc、CCL8-1gG2Fc、 var-CCL8_IgG2Fc、 CCL8_IgG3Fc、 var-CCL8_IgG3Fc、 CCL8_IgG4Fc、var-CCL8-1gG4Fc、CCL13_IgGlFc、var-CCL13_IgGlFc、CCL13_IgG2Fc、var-CCL13_IgG2Fc、CCL13-1gG3Fc、var_CCL13_IgG3Fc、CCL13_IgG4Fc、var_CCL13_IgG4Fc、CCL25_IgGlFc、var-CCL25-1gGlFc、CCL25-1gG2Fc、var-CCL25-1gG2Fc、CCL25-1gG3Fc、var-CCL25-1gG3Fc、CCL25-1gG4Fc、var-CCL25_IgG4Fc、CXCLl 1-1gGlFc, var-CXCLl 1-1gGIFc, CXCLll_IgG2Fc、var-CXCLll-1gG2Fc, CXCLI1-1gG3Fc , var-CXCL11-1gG3Fc、CXCL11-1gG4Fc、var-CXCLll-1gG4Fc, CXCL13_IgGlFc、var-CXCL13-1gGlFc、CXCL13-1gG2Fc、var-CXCL13-1gG2Fc、 CXCL13_IgG3Fc、 var_CXCL13_IgG3Fc、 CXCLl3-1gG4Fc 和var-CXCL13-1gG4Fc0
【文檔編號(hào)】A61K38/16GK103857406SQ201280032847
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月1日
【發(fā)明者】詹姆斯·W·利拉德 申請(qǐng)人:莫爾豪斯醫(yī)學(xué)院