有涂層的疏水性活性劑顆粒的遞送的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的實施例包括多種裝置以及用于裝置的涂層，這些裝置包括有涂層的疏水性活性劑顆粒。在一個實施例中，本發(fā)明包括一種藥物遞送裝置，該藥物遞送裝置包括一種基質(zhì)；以及配置在該基質(zhì)上的有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括一種顆粒狀疏水性治療劑；以及一種與該顆粒狀疏水性治療劑相接觸的陽離子劑。
【專利說明】有涂層的疏水性活性劑顆粒的遞送
[0001]本申請將以蘇爾莫迪克斯公司(SurModics, Inc.)( 一家美國國家公司(U.S.national corporation),針對除了美國以外所有國家的指定的 申請人:)以及JoramSlager (約蘭斯拉格)(一位美國公民，僅僅針對美國的指定的 申請人:)的名義作為PCT國際專利申請于2012年5月16日提交，并且要求于2011年5月20日提交的美國臨時專利申請序列號61/488，582、以及于2012年5月11日提交的美國實用申請序列號13/469，844的優(yōu)先權，將其全部內(nèi)容通過引用結合在此。
發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明涉及多種裝置(例如醫(yī)療裝置)以及用于裝置的涂層。更確切地說，本發(fā)明涉及多種裝置以及用于裝置的涂層，這些裝置包括有涂層的疏水性活性劑顆粒。
[0003]發(fā)明背景[0004]由于動脈內(nèi)的斑塊，人類的血管系統(tǒng)易于堵塞。通過動脈粥樣硬化斑塊形成的部分以及甚至完全的動脈堵塞是一種熟知并且時常發(fā)生的醫(yī)學問題。經(jīng)常地，此類堵塞出現(xiàn)在冠狀動脈中。堵塞還可以在具體位點的治療后繼發(fā)出現(xiàn)(再狹窄-例如由平滑肌細胞的迅速分裂造成的再狹窄)。另外，堵塞還可以在周圍動脈的背景下出現(xiàn)。
[0005]可以使用以下來對堵塞進行治療:機械地去除斑塊的斑塊切除裝置；使斑塊汽化的熱激光或冷激光；使動脈保持張開的支架；以及被設計用來增加通過動脈的血流的其他裝置和程序。
[0006]用于治療堵塞的動脈的一種常見程序是經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(PTCA)，也被稱為球囊血管成形術。在這個程序中，將在其遠端具有一個可脹大的球囊的導管引入進冠狀動脈中，將變癟的、折疊的球囊放置在狹窄的位點處，并且然后將該球囊脹大。球囊的脹大破壞并且摧毀附在動脈壁上的斑塊，并且使動脈壁伸張，這導致管腔內(nèi)通路的擴大以及增加的血流。在這樣的膨脹之后,該球囊變癟,并且將球囊式導管移除。一種叫做經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTA)的類似程序被用于血管系統(tǒng)中除了冠狀動脈以外的動脈。在其他相關程序中，將一種被稱為支架的小網(wǎng)狀管植入狹窄的位點處以幫助維持冠狀動脈的開放。在旋轉(zhuǎn)切除術程序(也被稱為經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(PCRA))中，通過導管插入程序?qū)⒁环N小的、金剛石尖頭的鉆樣裝置插入進受影響的動脈中來去除脂肪沉積或斑塊。在切割球囊程序中，將具有小刀片的球囊式導管脹大以定位這些刀片，刻劃斑塊并且將脂肪物質(zhì)壓進動脈壁中。在一種或多種這些程序的過程中，向發(fā)生治療的區(qū)域遞送一種治療劑或藥物來預防再狹窄、修復血管夾層或小動脈瘤或提供其他所希望的治療，這可以是令人希望的。
[0007]額外地，可能希望將治療劑轉(zhuǎn)移至哺乳動物的其他位置，例如皮膚、神經(jīng)脈管系統(tǒng)、鼻腔、口腔、肺、粘膜、竇、胃腸道或腎臟周圍脈管系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的實施例包括多種裝置以及用于裝置的涂層，這些裝置包括用陽離子劑涂層的疏水性活性劑顆粒。在一個實施例中，本發(fā)明包括一種藥物遞送裝置，該藥物遞送裝置包括一種基質(zhì)；配置在該基質(zhì)上的親水性聚合物層；以及配置在該親水性聚合物層上的有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括一種顆粒狀疏水性治療劑；以及一種配置在該顆粒狀疏水性治療劑上的陽離子劑。
[0009]在一個實施例中，本發(fā)明包括一種藥物遞送涂層，該藥物遞送涂層包括一個聚合層，該聚合層包括一個親水性表面；配置在該親水性表面上的有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括一個顆粒狀疏水性治療劑核心；以及一種圍繞該顆粒狀疏水性治療劑核心的陽離子劑，該陽離子劑展示出對于細胞膜的表面的親和性。
[0010]在一個實施例中，本發(fā)明包括一種形成藥物遞送涂層的方法，該方法包括將一種親水性基底涂層施用至一種基質(zhì)上；形成有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括一種顆粒狀疏水性治療劑以及一種被配置在該顆粒狀疏水性治療劑核心上的陽離子劑；并且將這些有涂層的治療劑顆粒施用至該基質(zhì)。
[0011]這個概述是本申請的一些傳授的內(nèi)容的綜述并且不旨在是本主題的一個排他的或窮盡的處理。在詳細說明和所附的權利要求中可以找到另外的細節(jié)。當閱讀并理解以下詳細說明并且查看附圖(形成它的一部分)時，對于本領域的普通技術人員而言其他方面將是清楚的，這些附圖的每一個不應被認為是具有限制性意義的。本發(fā)明的范圍由所附的權利要求以及它們的合法的等效物所限定。
[0012]附圖簡要說明
[0013]與以下附圖相結合，可以更完全地理解本發(fā)明，其中:
[0014]圖1是根據(jù)在此的一個實施例的涂層的示意性截面圖。
[0015]圖2是根據(jù)在此的一個實施例的涂層的示意性截面圖。
[0016]圖3是根據(jù)在此的一個實施例的涂層的示意性截面圖。
[0017]圖4是根據(jù)在此的一個實施例的涂層的示意性截面圖。
[0018]圖5是根據(jù)在此的一個實施例的裝置的示意圖。
[0019]雖然本發(fā)明是易受不同的改變和可替代的形式影響的，它的具體內(nèi)容已經(jīng)通過舉例和附圖的方式進行了展示，并且將會詳細地進行描述。然而，應當理解的是本發(fā)明不限于所描述的具體的實施例。相反，目的在于涵蓋落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的多種改變、等效物、以及替代方案。
[0020]發(fā)明詳細說明
[0021]在此所描述的本發(fā)明的實施例不旨在是窮盡性的或旨在將本發(fā)明限制在以下的詳細說明所披露的精確形式。相反，對實施例進行了選擇和描述，這樣使得本領域的其他普通技術人員可以領會并且理解本發(fā)明的原則和實踐。
[0022]在此所提及的所有公開文件和專利通過引用結合在此。單獨地針對其披露來提供在此所披露的公開文件和專利。在此沒有什么可以被解釋為承認諸位發(fā)明人不享有先于任何公開文件和/或?qū)＠臋嗬?，包括在此所引用的任何公開文件和/或?qū)＠?[0023]如上所述，與程序(例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(PTCA)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTA)、等)相關聯(lián)，向發(fā)生治療的區(qū)域遞送一種治療劑或藥物來預防再狹窄、修復血管夾層或小動脈瘤或提供其他所希望的治療，這可以是令人希望的。用于完成這個目的的一種途徑是使用一種藥物遞送裝置(例如藥物洗脫球囊式導管或包含藥物的球囊式導管)將治療劑(或活性劑)遞送至所希望的組織位點。[0024]用于某些醫(yī)學應用的藥物遞送涂層令人希望地展示出不同特性。作為舉例，在一種藥物洗脫球囊式導管或包含藥物的球囊式導管的背景下，在與該球囊式導管裝置的制備相關聯(lián)的步驟(包括打褶、折疊、以及固化(例如熱處理))過程中，涂層應該維持結構完整性。另外，對于涂層而言，在經(jīng)由導管和/或?qū)Ь€而穿過脈管系統(tǒng)的過程中，維持結構完整性(活性劑的有限丟失)是令人希望的。此外，當將球囊在所希望的位點脹大以將來自該球囊的大量的活性劑轉(zhuǎn)移至血管壁上，這也是令人希望的。另外，使血管壁的組織中的活性劑攝取最大化并且減少被沖入流經(jīng)該脈管系統(tǒng)中的治療位點的血液中的活性劑的量，這是令人希望的。
[0025]在此的實施例可以是有用的以增強藥物遞送涂層的一種或多種令人希望的特性，例如那些在藥物洗脫球囊式導管、包含藥物的球囊式導管以及類似裝置的背景下令人希望的特性。在不同實施例中，提供一種藥物遞送裝置，該藥物遞送裝置包括一種基質(zhì)以及配置在該基質(zhì)上的有涂層的治療劑顆粒。這些有涂層的治療劑顆?？梢园ㄒ环N顆粒狀疏水性治療劑以及一種配置在該顆粒狀疏水性治療劑上的陽離子劑。
[0026]現(xiàn)在參照圖1，提供了根據(jù)在此的一個實施例的涂層的示意性截面圖(不按比例)。在這個實施例中，將有涂層的治療劑顆粒104配置在基質(zhì)102上。在下面更加詳細地描述示例性基質(zhì)。這些有涂層的治療劑顆粒104可以包括多個配置在顆粒狀疏水性治療劑106上的陽離子劑108。將領會的是，當實際應用時，在給定的涂層內(nèi)將存在許多疏水性治療劑微粒，并且僅僅為了便于說明的目的，在圖1中示出了一個單一的微粒。在下面更加詳細地描述示例性陽離子劑和疏水性治療劑。由陽離子劑108提供的電荷可以被靜電地吸引至與細胞膜的脂雙層110相關聯(lián)的負電荷和/或極性基團以及脂雙層110內(nèi)的細胞組分上。
[0027]在一些實施例中，核酸也可以被包括在在此的涂層中。作為舉例，核酸(包括但不限于siRNA)可以與該陽離子劑相關聯(lián)。在下面更加詳細地描述示例性核酸。現(xiàn)在參照圖2，提供了在此的另一個實施例的示意性截面圖(不按比例)。在這個實施例中，將有涂層的治療劑顆粒204配置在基質(zhì)202上。這些有涂層的治療劑顆粒204可以包括多個配置在顆粒狀疏水性治療劑206上的陽離子劑208。核酸212可以與該陽離子劑相關聯(lián)。由陽離子劑208提供的電荷可以被靜電地吸引至與細胞膜的脂雙層210相關聯(lián)的負電荷和/或極性基團以及脂雙層210內(nèi)的細胞組分上。
[0028]在一些實施例中，一種添加劑可以連同這些有涂層的治療劑顆粒304 —起被包括于在此的涂層中?，F(xiàn)在參照圖3，提供了另一個實施例的示意性截面圖(不按比例)。在這個實施例中，將有涂層的治療劑顆粒304配置在基質(zhì)302上?？梢詫⑻砑觿?14連同這些有涂層的治療劑顆粒304 —起配置。添加劑314的量可以大于、小于、或等于這些有涂層的治療劑顆粒304的量。在一些實施例中，添加劑314可以形成一個其中配置有這些有涂層的治療劑顆粒304的基體或?qū)印Ｔ诓煌瑢嵤├?，該添加劑可以是親水的。在下面更加詳細地描述示例性添加劑組分。這些有涂層的治療劑顆粒304可以包括多個配置在顆粒狀疏水性治療劑306上的陽離子劑308。由陽離子劑308提供的電荷可以被靜電地吸引至與細胞膜的脂雙層310相關聯(lián)的負電荷和/或極性基團以及脂雙層310內(nèi)的細胞組分上。
[0029]在一些實施例中，可以將一種親水性聚合物層配置在該基質(zhì)的表面上，這些有涂層的治療劑顆粒與該基質(zhì)的 表面之間。在下面更加詳細地描述用于親水性聚合物層的示例性聚合物。現(xiàn)在參照圖4，提供了在此的另一個實施例的示意性截面圖(不按比例)。在這個實施例中，將有涂層的治療劑顆粒404配置在親水性聚合物層416上，親水性聚合物層416轉(zhuǎn)而被配置在基質(zhì)402上。這些有涂層的治療劑顆粒404可以包括多個配置在顆粒狀疏水性治療劑406上的陽離子劑408。由陽離子劑408提供的電荷可以被靜電地吸引至與細胞膜的脂雙層410相關聯(lián)的負電荷和/或極性基團以及脂雙層410內(nèi)的細胞組分上。
[0030]現(xiàn)在參照圖5，示出了根據(jù)一個實施例的示例性裝置的示意圖。裝置500可以是例如一個血管成形術球囊式導管或藥物洗脫球囊式導管或包含藥物的球囊式導管。然而，在下面更加詳細地描述示例性裝置的進一步的實例。裝置500包括一個導管軸502以及一個歧管端505。裝置500還包括圍繞導管軸502配置的可脹大的球囊504。在圖5中，球囊504以脹大的構型示出。導管軸502可以包括一個將流體通過導管軸502輸送至球囊504或從球囊504中輸送出的通道，這樣使得球囊504可以選擇性地從變癟構型進入脹大構型并且再次從脹大構型回到變癟構型。
[0031]可膨脹的球囊的制造在本領域中是熟知的，并且可以進行任何適合的工藝來提供如在此所描述的可插入的醫(yī)療裝置的可膨脹的基質(zhì)部分。在不同的參考文件中描述了導管球囊構造，例如美國專利號 4，490，421,5, 556，383,6, 210，364,6, 168，748,6, 328，710、以及6，482，348。典型地進行模塑工藝用于球囊構造。在一個示例性模塑工藝中，在高溫下，使擠出的聚合物管在一個具有所希望的形狀的球囊的模具中徑向地并且軸向地膨脹。模塑工藝之后，可以使該球囊經(jīng)受另外的處理。例如，可以使成型的球囊經(jīng)受另外的加熱步驟以減少球囊的收縮。
[0032]返回參照圖5，可 插入的醫(yī)療裝置500還可以具有一個或多個不可膨脹的(或無彈性的)部分。例如，在球囊式導管中，導管軸502部分可以是不可膨脹的部分。不可膨脹的部分可以部分地或整個地裝配自一種聚合物。聚合物包括由合成聚合物形成的那些，包括來源于加聚反應亦或縮聚反應的低聚物、同聚物、以及共聚物。適合的加聚物的實例包括但不限于丙烯酸樹脂，例如由以下聚合的那些:丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺、以及丙烯酰胺；乙烯樹脂，例如由以下聚合的那些:乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、偏二氟乙烯、以及苯乙烯?？s聚物的實例包括但不限于:聚酰胺，例如聚己內(nèi)酰胺、聚月桂內(nèi)酰胺、聚己二酰己二胺、以及聚六亞甲基十二烷二酰胺，以及還有聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚二甲基硅氧烷、以及聚醚酮。不可膨脹的部分還可以部分地或整個地裝配自一種金屬。
[0033]陽離子劑
[0034]在此的實施例中的陽離子劑包括以下化合物，這些化合物包含一個在水溶液中、在中性pH下具有正電荷的部分，連同一個展示出對于疏水性表面的親和性(例如疏水特性或兩親特性)并且因此可以與疏水性活性劑相互作用的部分。在一些實施例中，在此的實施例中使用的陽離子劑可以包括具有通式X-Y的那些，其中X是一個包括在水溶液中、在中性PH下帶正電荷的基團的基團并且Y是一個展示出疏水性特性的基團。在一些實施例中，該陽離子劑可以包括一個親水頭以及一個疏水尾，連同典型地在親水頭的區(qū)域中的一個或多個帶正電荷的基團。
[0035]陽離子劑可以具體地包括陽離子脂類以及具有一個陽離子基團的網(wǎng)狀中性脂類。示例性脂類可以包括但不限于:3 β -[N-(N’，N’ -二甲基氨基乙烷)-氨甲?；鵠膽固醇氫氯化物(DC-膽固醇)；1，2-二油?；?3-三甲基銨-丙烷(DOTAP) ;二甲基雙十八烷基銨(DDAB) ;1，2-二油?；?sn-甘油基-3-膽堿磷酸乙酯(EPC) ;1，2-二-O-十八烯基-3-三甲基銨丙烷(DOTMA) ;1，2-二-(9Ζ-十八烯基)-3-二甲基銨-丙烷(DODAP) ;1，2_ 二亞油基氧基-3-二甲氨基丙烷(DLinDMA)及其衍生物。額外的脂類可以包括但不限于:1，2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE);膽固醇；1，2- 二十八烷?；鵢sn_甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC) ;1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)。
[0036]陽離子劑可以具體地包括陽離子聚合物。陽離子劑還可以包括:包含聚陽離子的環(huán)糊精，組蛋白，魚精蛋白，陽離子化人血清白蛋白，氨基多糖(例如殼聚糖)，肽(例如聚-L-賴氨酸、聚-L-鳥氨酸、以及聚(4-羥基-L-脯氨酸酯)，以及多胺(例如聚乙烯亞胺(PEI ;可從西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)獲得)、聚丙烯亞胺、聚酰胺-胺樹枝狀化合物(PAMAM ;可從西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)獲得))，陽離子聚B,惡唑啉以及聚(β-氨基酯)。陽離子劑還可以具體地包括陽離子利匹哆異德(Iipidoid)(如由K.Τ.洛夫(K.Τ.Love)描述于公開文件PNAS107，1864-1869(2010)中)。其他的示例性陽離子聚合物包括，但不限于嵌段共聚物，例如PEG-PEI共聚物和PLGA-PEI共聚物。
[0037]在本披露的其他實施例中，包含在水溶液中、在中性pH下具有正電荷的部分的陽離子劑包括以下化合物(A-1):
[0038]
【權利要求】
1.一種藥物遞送裝置，包括: 一種基質(zhì)； 一種配置在該基質(zhì)上的親水性聚合物層；以及 配置在該親水性聚合物層上的有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括 一種顆粒狀疏水性治療劑；以及 一種與該顆粒狀疏水性治療劑相接觸的陽離子劑。
2.如權利要求1、或3-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中進一步包括一種配置在這些有涂層的治療劑顆粒之間的添加劑，該添加劑選自由糖類和兩親性化合物組成的組。
3.如權利要求1-2、或4-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該添加劑選自下組，該組由以下各項組成:糖原、葡聚糖、以及乙烯和環(huán)氧丙烷的非離子共聚物。
4.如權利要求1-3、或5-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中進一步包括一種配置在這些有涂層的治療劑顆粒之間的添加劑，該添加劑選自下組，該組由以下各項組成:聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，聚乙烯醇及其衍生物，聚噁唑啉，以及泊洛沙姆。
5.如權利要求1-4、或6-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中這些有涂層的治療劑顆粒展示出大于+IOmV的ζ電位(Zeta potential)。
6.如權利要求1-5、或7-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中進一步包括與該陽離子劑相關聯(lián)的核酸。
7.如權利要求1-6、或8-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中這些核酸包括siRNA。
8.如權利要求1-7、或9-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于100μ g/mL的溶解度。
9.如權利要求1-8、或10-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于10μ g/mL的溶解度。
10.如權利要求1-9、或11-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于5 μ g/mL的溶解度。
11.如權利要求1-10、或12-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該陽離子劑是兩親性的。
12.如權利要求1-11、或13-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該陽離子劑展示出對于細胞膜的表面的親和性。
13.如權利要求1-12、或14-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該陽離子劑選自下組，該組由以下各項組成:陽離子脂類、陽離子聚合物、以及利匹哆異德(Iipidoid)。
14.如權利要求1-13、或15-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該陽離子劑包括PEI。
15.如權利要求1-14、或16-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該陽離子劑包括DOTAP 或 PAMAM。
16.如權利要求1-15、或17-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該顆粒狀疏水性治療劑具有1OOnm與10 μ m之間的平均直徑。
17.如權利要求1-16、或18-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該顆粒狀疏水性治療劑處于結晶形式。
18.如權利要求1-17、或19-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該顆粒狀疏水性治療劑處于無定形形式。
19.如權利要求1-18、或20-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該顆粒狀疏水性治療劑選自下組，該組由以下各項組成:紫杉醇、西羅莫司、及其類似物。
20.如權利要求1-19、或21-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該親水性聚合物層包括聚丙烯酰胺。
21.如權利要求1-20、或22-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該親水性聚合物層包括聚乙烯吡咯烷酮。
22.如權利要求1-21、或23-24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該親水性聚合物層被共價地結合至該基質(zhì)。
23.如權利要求1-22、或24中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該親水性聚合物層與一種可光活化的交聯(lián)劑相交聯(lián)。
24.如權利要求1-23中任一項所述的藥物遞送裝置，其中該裝置包括一個包含藥物的球囊式導管。
25.一種藥物遞送涂層，包括 一個聚合層，該聚合層包括一個親水性表面； 配置在該親水性表面 上的有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括 一個顆粒狀疏水性治療劑核心；以及 一種與該顆粒狀疏水性治療劑核心相接觸的陽離子劑。
26.如權利要求25或27-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑被進一步分散在有涂層的治療劑顆粒之間。
27.如權利要求25-26、或28-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑展示出對于細胞膜的表面的親和性。
28.如權利要求25-27、或29-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中進一步包括一種配置在該親水性表面上的親水性添加劑基體，這些有涂層的治療劑顆粒被配置在該親水性添加劑基體內(nèi)。
29.如權利要求25-28、或30-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中進一步包括一種配置在這些有涂層的治療劑顆粒之間的添加劑，該添加劑選自由糖類和兩親性化合物組成的組。
30.如權利要求25-29、或31-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該添加劑選自下組，該組由以下各項組成:糖原、葡聚糖、以及F68泊洛沙姆。
31.如權利要求25-30、或32-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中進一步包括一種配置在這些有涂層的治療劑顆粒之間的添加劑，該添加劑選自下組，該組由以下各項組成:聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，聚乙烯醇及其衍生物，以及泊洛沙姆。
32.如權利要求25-31、或33-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中這些有涂層的治療劑顆粒展示出大于+IOmV的ζ電位。
33.如權利要求25-32、或34-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中進一步包括與該陽離子劑相關聯(lián)的核酸。
34.如權利要求25-33、或35-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中這些核酸包括SiRNA0
35.如權利要求25-34、或36-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于1OOy g/mL的溶解度。
36.如權利要求25-35、或37-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于IOy g/mL的溶解度。
37.如權利要求25-36、或38-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該疏水性顆粒狀治療劑在25攝氏度下，在水中具有小于5 μ g/mL的溶解度。
38.如權利要求25-37、或39-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑是兩親性的。
39.如權利要求25-38、或40-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑選自下組，該組由以下各項組成:陽離子脂類、陽離子聚合物、以及利匹哆異德。
40.如權利要求25-39、或41-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑包括PEI。
41.如權利要求25-40、或42-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該陽離子劑包括DOTAP 或 PAMAM。
42.如權利要求25-41、或43-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該顆粒狀疏水性治療劑具有IOOnm與10 μ m之間的平均直徑。
43.如權利要求25-42、或44-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該顆粒狀疏水性治療劑處于結晶形式。
44.如權利要求25-43、或45-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該顆粒狀疏水性治療劑處于無定形形式。
45.如權利要求25-44、或46-47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該顆粒狀疏水性治療劑選自下組，該組由以下各項組成:紫杉醇、以及西羅莫司。
46.如權利要求25-45、或47中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該聚合層包括聚丙烯酰胺。
47.如權利要求25-46中任一項所述的藥物遞送涂層，其中該聚合層包括聚乙烯吡咯烷酮。
48.一種形成藥物遞送涂層的方法，該方法包括 將一種親水性基底涂層施用至一種基質(zhì)上； 形成有涂層的治療劑顆粒，這些有涂層的治療劑顆粒包括一種顆粒狀疏水性治療劑以及一種被配置在該顆粒狀疏水性治療劑核心上的陽離子劑；并且將這些有涂層的治療劑顆粒施用至該基質(zhì)。
49.如權利要求48所述的方法，進一步包括將一種形成親水性基體的材料連同這些有涂層的治療劑顆粒一起施用。
【文檔編號】A61K9/70GK103906505SQ201280032804
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權日:2011年5月20日
【發(fā)明者】J·斯萊格 申請人:蘇爾莫迪克斯公司