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親脂性藥劑的改進(jìn)的胃腸外制劑以及制備和使用其的方法

文檔序號:1248070閱讀:2500來源:國知局
親脂性藥劑的改進(jìn)的胃腸外制劑以及制備和使用其的方法
【專利摘要】可以提供具有改善的溶解性和穩(wěn)定性的親脂性藥劑的組合物。例如,可以提供一種非水性組合物,其包含親脂性藥劑和兩親性聚合溶劑例如PEG400但基本上不含有機(jī)溶劑和不溶解的顆粒。該組合物可以用期望的水性稀釋劑例如輸注液進(jìn)一步稀釋以對受試者(例如人類)腸胃外施用。該組合物可以用于治療那些對親脂性試劑敏感的疾病或病況,例如感染性疾病,惡性腫瘤或自身免疫疾病。
【專利說明】親脂性藥劑的改進(jìn)的胃腸外制劑以及制備和使用其的方法
[0001]背景
[0002]本申請要求2011年4月28日提交的美國臨時申請序列第61/480,259號的優(yōu)先權(quán),其通過引用全文并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明通常涉及改進(jìn)的組合物和制備包含溶解的親脂性藥劑的胃腸外制劑和在疾病例如惡性的和自身免疫性疾病、感染性病癥的治療中使用這些制劑的方法和造血干細(xì)胞移植之前的準(zhǔn)備期治療中的用途。
【背景技術(shù)】
[0004]具有低水溶解度的親脂性藥物物質(zhì)是在多種病理的多種治療領(lǐng)域中具有逐漸增加的適用性的一類發(fā)展中的藥物。批準(zhǔn)用于制藥用途的許多化合物都是具有有限溶解度和生物利用度的親脂性化合物。相對難溶的化合物,即具有低于200 μ g/mL的水中溶解度,可顯示有前景的藥物活性,但是它們作為藥品的開發(fā),尤其是以胃腸外劑型,對于制藥工業(yè)來說是重要挑戰(zhàn)。有效藥物釋放的主要障礙是溶解度和穩(wěn)定性。為了在人體中被吸收,化合物必須在水和脂肪(脂質(zhì))中都是溶解的。然而,在水中的溶解度常常與不良的脂肪溶解度相關(guān)聯(lián),而反之亦然。
[0005]因此,溶解度和穩(wěn)定性是阻礙治療劑發(fā)展的主要障礙。水性溶解度對于藥品中存在的具有復(fù)雜有機(jī)結(jié)構(gòu)的制劑來說是必需的但常常難以實現(xiàn)的特性。用于非常難溶的藥物的傳統(tǒng)配方體系已經(jīng)包括有機(jī)溶劑、表面活性劑和極端PH條件的組合。這些配方對患者來說常常是刺激性的并且導(dǎo)致不良反應(yīng)。同時,這些方法對溶解用于胃腸外制劑的足夠質(zhì)量的藥物來說是不夠好的。
[0006]因此,存在對涉及包含溶解的并且穩(wěn)定的親脂性藥劑例如白消安的制劑的組合物和方法的需要。
[0007]作為具體實例,雙官能DNA烷基化劑白消安(Bu ;二甲烷磺酸1,4_丁二醇酯,也稱作丁烷-1,4- 二基二甲磺酸酯;C6H1406S2)在過去的幾十年中已經(jīng)因其對多種惡性疾病的化療功效而獲得了極高的聲望。然而這在其抗髓性腫瘤例如通過慢性粒細(xì)胞白血病(CML)所示例的活性上是最容易理解的(Haddow和Timmis, 1953 ;Hoffman等人,1991)
[0008]在CML治療中用Bu以單劑(烷基化劑)治療獲得的治療收益已經(jīng)通過其廣泛的骨髓中毒性實現(xiàn)。其最近漸增地被采用可選擇性地下調(diào)惡性克隆的異常增殖并且恢復(fù)正常的多克隆血細(xì)胞生成的酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療取代。
[0009]在另一方面,由Santos和其同事提出,并由Tutschka和其同事進(jìn)一步完善的是除了其明顯的抗白血病功效之外,Bu的非常強(qiáng)力的(并且選擇性的)骨髓抑制活性使得其幾乎是因惡性、自身免疫性或遺傳性疾病而進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者的移植前準(zhǔn)備期治療中使用的幾乎理想的試劑,條件是其骨髓抑制活性與第二種劑的免疫抑制活性相配,環(huán)磷酰胺(Cy)曾常常是這一設(shè)定中優(yōu)選的“搭檔”。此“Bu-Cy”組合的變體迅速被公認(rèn)為對(當(dāng)時)更常使用的全身照射(TBI)和Cy的組合的可接受的替代方案(Santos和Tutschka,1974 ;Santos 等人,1974 ;Tutschka 等人,1987 ;Ciurea 等人,2009)。當(dāng)米用 Bu-Cy 組合累積了更多經(jīng)驗時,變得明顯的是口服Bu不可預(yù)知的腸吸收和不穩(wěn)定的生物利用率是高移植前發(fā)病率和死亡率(其最主要由嚴(yán)重的肝毒性或藥物誘導(dǎo)的中毒性肝炎導(dǎo)致的,臨床上稱為肝靜脈阻塞性疾病(VOD))的促成原因。據(jù)報道VOD和其他治療相關(guān)并發(fā)癥的死亡風(fēng)險在HSCT之后的開始100天中已經(jīng)高達(dá)30-50% (Blaise等人,1992 ;Devergie等人,1995 ;Hartman等人,1998 ;Socie等人,2001 ;Ciurea等人,2009)。來自實際上任意清髓性預(yù)處理的毒性已經(jīng)與VOD的發(fā)展相關(guān)聯(lián)(Jones等人,1987 ;McDonald等人,1993 ;Bearman, 1995),但是施用口服Bu (與Cy組合)之后的VOD和/或肝腎衰竭通常被認(rèn)為是與高劑量Bu相關(guān)聯(lián)的“標(biāo)志性”毒性(原始BuCy4[4天Cy]和變體BuCy2[2天Cy]方案兩者)(Santos等人,1983 ;Tutschka 等人,1987 ;Grochow 等人,1989 ;Grochow, 1993 ;Slattery 等人,1997 ;Dix等人,1996)。此外,口服Bu與導(dǎo)致肝門靜脈系統(tǒng)中局部高Bu濃度的肝首過攝取效果有關(guān)并且這可增加VOD的風(fēng)險(Peters等人,1987)。然而,除了 Bu之外,Cy無疑也是肝毒性的。McDonald和同事的發(fā)現(xiàn)表明代謝藥物操控中的個體間差異對于發(fā)展VOD來說具有重要性,如此,相信除了 Bu之外Cy導(dǎo)致了 VOD的整體風(fēng)險(McDonald等人,2003)。因此,VOD風(fēng)險與藥物誘導(dǎo)的對肝的代謝壓力有關(guān),尤其是當(dāng)兩種劑都取決于肝的谷胱甘肽(GSH)儲備和 肝的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的去毒活性時(McDonald等人,2003 ;Hassan等人,2000)。
[0010]除了 VOD之外,動物中的神經(jīng)毒性也與Bu有關(guān)(Deeg等人,1999)。接受口服Bu的人中的驚厥最初由Marcus和Goldman (1984)報道。在基于Bu的準(zhǔn)備期治療之后,神經(jīng)毒性(尤其是嚴(yán)重的全身發(fā)作的活性)的發(fā)病率已經(jīng)估計在成人中高達(dá)10% (Santos,1989)而在兒童中為約7%(Vassal等人,1990)。Vassal等人報道較高的劑量(>600mg/m2或16mg/kg)與增加的神經(jīng)毒性顯現(xiàn)幾率相關(guān)(Vassal等人,1989)。癲癇發(fā)作在較年長的患者中更加普遍,并且它們在成人和兒童中似乎都是劑量依賴性的。癲癇發(fā)作與Bu的有限的血漿結(jié)合以及因此其穿過血腦屏障的能力有關(guān)(Vassal等人,1990 ;Vassal等人,1989 ;Hassan等人,1989 ;Meloni等人,1992)。在成人中,癲癇發(fā)作通常在Bu施用的第3天或第4天出現(xiàn),可能是組織藥物積累的結(jié)果(Marcus和Goldman, 1984 ;Hassan等人,1989 ;Meloni等人,1992 ;Kobayashi等人,1998 ;Martell等人,1987 ;Sureda等人,1989)。即使沒有明顯的癲癇發(fā)作活動,EGG異常也在高達(dá)60%的患者中發(fā)生(Kobayashi等人,1998)。這些問題迫使各種抗驚厥藥被用于癲癇發(fā)作預(yù)防(Meloni等人,1992 ;Kobayashi等人,1998 ;Grigg等人,1989 ;Meloni 等人,1995 ;Chan 等人,2002 ;Hassan 等人,1993)。
[0011]高劑量移植前準(zhǔn)備期治療中使用口服Bu的實用限制主要與其因可變的腸吸收而不可預(yù)知并且不穩(wěn)定的生物利用率有關(guān)??色@得的口服Bu毒性有關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)和關(guān)注形成了我們的IV Bu制劑可能導(dǎo)致對肝的較少的壓力的假設(shè)的基礎(chǔ),因為胃腸外施用將產(chǎn)生具有100%生物利用率的完全劑量保證并且防止通過肝門靜脈系統(tǒng)從腸道吸收的口服藥物的肝首過攝取發(fā)生。這一認(rèn)識促IV Bu制劑的設(shè)計以實現(xiàn)受控的施用(Bhagwatwar等人,1996 ;Andersson等人,2000)?;贒MA的IV Bu制劑已在1999年獲得FDA批準(zhǔn)。其已經(jīng)在HSCT前化療中,主要是在IV Bu Cy2治療方案中,迅速取代口服Bu (Andersson等人,2002)。
[0012]迄今為止,已經(jīng)在六個追溯性研究中將IV BuCy2與口服BuCy2相比較,全部顯示IV BuCy2在VOD發(fā)展和早期移植相關(guān)死亡率方面的優(yōu)越性(Kashyap等人,2002 ;Thall等人,2004 ;Kim 等人,2005 ;Lee 等人,2005 ;Aggarwal 等人,2006 ;Dean 等人,2010)。IV Bu與Cy—起引入似乎改善了 Bu-Cy (2)治療方案的安全性,然而早期治療方案相關(guān)的毒性仍舊有所擔(dān)憂。如上文所提到的,通過McDonald和同事的工作而顯而易見的是當(dāng)在預(yù)移植設(shè)置中以高劑量使用時,Cy導(dǎo)致整體肝毒性(McDonald等人,1993 ;McDonald等人,2003 ;DeLeve等人,2002)Χ7的活化的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物(尤其是鄰羧乙基磷酰胺氮芥和丙烯醛)在Bu-Cy2準(zhǔn)備期治療方案中通過其代謝性解毒中對GSH的需要可能導(dǎo)致V0D。作為這些觀察的延伸,可以想象VOD的風(fēng)險可通過用在其代謝中不使用GSH并且對于肝來說基本上無毒的來自不同種類的沒有肝毒性的藥物的免疫抑制劑,例如氟達(dá)拉濱(Flu),取代Cy而降低。因此,Russell和同仁報道了在方便的每日一次給藥計劃中使用IV Bu-Flu和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)的清髓性準(zhǔn)備期治療方案(Russell等人,2002)。隨后,在M.D.AndersonCancer Center (MDACC)進(jìn)行了疾病特異性研究,F(xiàn)lu和IV Bu均每日一次給予(De Lima等人,2004 ;Andersson等人,2008)。這一研究中治療了九十六名患有AML/MDS的患者,其中加入ATG僅僅用于相配的無關(guān)供體和一個抗原錯配的同胞供體移植患者(De Lima等人,2004)??谇谎资浅R姷牟⑶以谝徊糠只颊咧腥园l(fā)現(xiàn)VOD和神經(jīng)學(xué)副作用。第一次研究中的大部分患者和第二次研究中的18%具有瞬時提聞的ALT,而約10%在移植后一周或兩周內(nèi)經(jīng)歷作為對肝功能壓力的另一個信號的膽紅素的顯著增加(Russell等人,2002 ;De Lima等人,2004)。在這兩次試驗中首次166名患者中的三名(1.8%)發(fā)展了臨床上顯著的VOD并且其中一名死亡(0.6%)。神經(jīng)毒性不是常見的;4%的患者發(fā)展了 “手足”綜合征而兩名患者患有癲癇發(fā)作(Russell等人,2002 ;De Lima等人,2004 ;Andersson等人,2008)。有趣的是,肝毒性的模式似乎在某種程度上與之前使用口服Bu所經(jīng)歷的不同;通常約三分之一的患者中有“無癥狀高膽紅素血癥”,其在IV Bu遞送的約一周內(nèi)發(fā)作,并且如果臨床VOD發(fā)生,那么其通常在比之前遇到的更晚的時間發(fā)生。因此,現(xiàn)在臨床診斷的VOD晚至HSCT之后兩個月時在一部分患者中出現(xiàn)(Andersson,未公開數(shù)據(jù))。
[0013]開發(fā)胃腸外Bu制劑以獲得具有完全劑量保證的100%的生物利用率并且同時消除口服高劑量Bu后可導(dǎo)致致命肝衰竭的高風(fēng)險的肝首過效應(yīng)(Bhagwatwar等人,1996 ;美國專利第5,430,057號;美國專利5,559,148)
[0014]現(xiàn)在可獲得的IV Bu制劑具有基于N,N- 二甲乙酰胺(DMA)和聚乙二醇400 (PEG/PEG400)的復(fù)合溶劑媒介物(“DMA-Bu”)(Bhagwatwar等人,1996 ;美國專利第5,430, 057號;美國專利5,559,148)。盡管一些臨床研究證實這一 DMA-Bu制劑耐受性更好并且產(chǎn)生因不同類型的白血病和淋巴瘤而被移植的患者的改善的臨床結(jié)果(Kashyap等人,2002;Thall 等人,2004 ;Kim 等人,2005 ;Lee 等人,2005 ;AggarwaI 等人,2006 ;Dean 等人,2010 ;DeLeve 等人,2002 ;Russell 等人,2002 ;De Lima 等人,2004 ;Andersson 等人,2008 ;Chae等人,2007 ;Bredeson 等人,2008 ;Shimoni 等人,2006 ;Shimoni 等人,2010 ;Santarone 等人,2011),但是已經(jīng)有來自早期人體試驗關(guān)于在人體中施用大量DMA的的擔(dān)憂,因為DMA被認(rèn)為可能是相當(dāng)有毒性的溶劑(Dwivedi, 2002 ;VICH Steering Committee, 2010 ;TheFood and Drug Administration, 2010 ;The Office of Environmental Health HazardAssessment, 2010)。這些擔(dān)憂因可能的添加劑或者甚至DMA和Bu之間的協(xié)同(有害)相互作用而被合理的增加,因為這兩種劑都表現(xiàn)出對肝的顯著的代謝壓力。盡管嚴(yán)重肝毒性的整體發(fā)生率在與口服和IV Bu-Cy2治療方案比較時降低(Kashyap等人,2002 ;Thall等人,2004 ;Kim 等人,2005 ;Lee 等人,2005 ;Aggarwal 等人,2006 ;Dean 等人,2010),但是在接受IV Bu-Cy2和IV Bu-Flu變體治療方案之后有一(亞)組患者遭受嚴(yán)重的威脅生命的或者甚至致死的肝毒性(Kashyap等人,2002 ;ThalI等人,2004 ;Kim等人,2005 ;Lee等人,2005 ;Aggarwal 等人,2006 ;Dean 等人,2010 ;Russell 等人,2002 ;De Lima 等人,2004 ;Andersson等人,2008 ;Chae 等人,2007 ;Bredeson 等人,2008 ;Shimoni 等人,2006 ;Shimoni 等人,2010 ; Santarone 等人,2011)。
[0015]牢記IV DMA-Bu的肝毒性概況品質(zhì)上與用口服Bu所經(jīng)歷的在一定程度上不同可能是重要的;口服Bu毒性表現(xiàn)為膽紅素、ALT和AST中早期的進(jìn)行性的增加,通常出現(xiàn)在口服Bu施用后頭10天內(nèi)。其要么迅速進(jìn)行為威脅生命的或致死的肝腎衰竭,要么二選一地患者開始改善并且移植后約3周時臨床上明顯更好;完全恢復(fù)的可能性現(xiàn)在是非常好的(McDonald 等人,1993 ;Bearman, 1995 ;McDonald 等人,2003 ;DeLeve 等人,2002)。相反,當(dāng)使用IV DMA-Bu時,在IV DMA-Bu施用后10-14天內(nèi)通常有高(約30-40%)的“無癥狀高膽紅素血癥”發(fā)生率。這似乎在接下來的幾天內(nèi)(多達(dá)約一周至十天)消退,但是嚴(yán)重的治療相關(guān)的肝毒性,V0D,可在晚至HSCT后8-10周代替顯露(Russell等人,2002 ;De Lima等人,2004 ;Andersson等人,2008)。發(fā)明人假設(shè)變化的臨床毒性模式可由Bu和DMA之間有害的相互作用所引起。除了在使用嚙齒類和兔類動物(lagomorph)的實驗設(shè)定中導(dǎo)致生長障礙和體重增加下降之外,后者溶劑已經(jīng)證實在人中的肝、腎和神經(jīng)毒性,(Malley等人,1995 ;Kennedy, 1986 ;Klimisch 和 Hellwig, 2000 ;0kuda 等人,2006 ;Valentine 等人,1997 ;Kennedy, 2001)。此外,至少有一篇關(guān)于在商業(yè)塑料生產(chǎn)廠常常暴露于高濃度的氣化DMA工廠工人中嚴(yán)重中毒性肝炎具有約3-5%的發(fā)病率的報道(Choi等人,2001)。最終,在DMA作為抗癌劑的臨床研究中 ,DMA的急性的劑量限制的毒性是精神混亂/昏迷并且DMA也已經(jīng)被描述為致幻劑(Weiss等人,1962a ;ffeiss等人,1962b)。關(guān)于Bu和DMA之間嚴(yán)重的有害相互作用的擔(dān)憂使得一個小組研究了當(dāng)IV DMA-Bu制劑與Cy組合用于預(yù)移植準(zhǔn)備期治療時可能的臨床有害相互作用(Hempel等人,2007)。這些研究人員得出結(jié)論盡管有關(guān)于Bu和DMA與Cy之間的有害互相作用的合理擔(dān)憂,但是可獲得的IV DMA-Bu制劑在用于預(yù)移植準(zhǔn)備期治療中時仍比口服Bu更安全(Hempel等人,2007)。其他研究者證實在小心控制的條件下,Bu和DMA具有顯著的(協(xié)同)細(xì)胞毒性相互作用(Sadeghi等人,1999)??梢韵胂蟮氖莾煞N劑之間可能嚴(yán)重的臨床相互反應(yīng)可因臨床條件下藥物代謝中天然存在的個體間不均一性而被掩蓋。而且,當(dāng)試圖鑒定適合的參照人群用于評估IV DMA-Bu的臨床安全性時唯一可能的比較是采用基于口服Bu的高劑量化療治療的患者的歷史比較。因為在高劑量口服Bu之后的極其高的嚴(yán)重的治療相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險,這樣的比較毫無疑問地偏好DMA-Bu,但是其沒有解決DMA對IV DMA-Bu整體毒性概況的促成。近來,這樣的評估不可能進(jìn)行,因為僅可獲得的IV Bu制劑在溶劑媒介物中具有大量的DMA。
[0016]當(dāng)考慮所有可獲得的數(shù)據(jù)時,顯而易見的是含有的溶劑對肝施加了代謝壓力,例如DMA,很可能增加臨床上顯著的肝-和/或多器官毒性的風(fēng)險,由此增加患者治療方案相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的整體風(fēng)險。然而,這一風(fēng)險因使用經(jīng)受明顯更差的治療替換方案的歷史比較組而未受重視。
[0017]DMA已經(jīng)廣泛記錄的毒性概況使其從International Cooperation onHarmonization of Technical requirements for Registration of VeterinaryMedicinal Products獲得作為II級劑的標(biāo)識。這一標(biāo)識意味著DMA是在制造藥物制劑中的使用應(yīng)被嚴(yán)格限制的劑并且如果可能其應(yīng)被避免(Dwivedi,2002 ;VICHSteering Committee, 2010 ;The Food and Drug Administration, 2010 ;The Office ofEnvironmental Health Hazard Assessment, 2010)。[0018]因此,基于I)嚴(yán)重的DMA誘導(dǎo)的正常器官(肝)毒性的大部分專業(yè)文獻(xiàn)報道和2)當(dāng)在人中施用時意識和/或幻覺水平的急劇變化;3)使用IV DMA-Bu制劑中經(jīng)歷的偶見的較晚發(fā)生的嚴(yán)重的威脅生命以及致死的肝毒性實例,和最后4)現(xiàn)行的FDA指南,有設(shè)計可替代的不含DMA的胃腸外Bu制劑的需要。這樣的制劑的存在將有助于進(jìn)一步改善胃腸外施用的Bu的臨床安全性概況,以使其可發(fā)揮全部治療潛力而沒有增加對由復(fù)合溶劑媒介物的組分施加的嚴(yán)重的正常器官毒性的擔(dān)憂。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]本發(fā)明的某些方面提供了藥學(xué)上穩(wěn)定的并且胃腸外可接受的親脂性藥劑的新劑型。不希望被理論所束縛,本發(fā)明的制劑可部分基于潛溶性原理。具體地,本發(fā)明至少部分地基于,親脂性藥劑通過特別的潛溶方法在非水性溶劑中在較高濃度可以是穩(wěn)定并且溶解的。所述方法包括使用易揮發(fā)的有機(jī)溶劑促進(jìn)親脂性劑在非水性溶劑例如PEG400中的溶解,隨后除去易揮發(fā)的有機(jī)溶劑以提供親脂性劑的具有改進(jìn)的溶解度和穩(wěn)定性的非水性組合物。任選地,這樣的非水性組合物可進(jìn)一步用水性溶劑稀釋而同時親脂性劑保持穩(wěn)定并且是溶解的。所述組合物的實例可以是藥學(xué)上可接受的、無毒的并且在室溫穩(wěn)定多個小時,例如白消安制劑。
[0020]本發(fā)明涉及藥物制劑并且更具體地涉及親脂性劑例如白消安(Bu)、唑類劑類似泊沙康唑、伊曲康唑或相關(guān)的抗感染劑的胃腸外制劑。在本發(fā)明的某些方面中,胃腸外制劑可以用于治療對親脂性劑敏感或響應(yīng)的任何病況或疾病,包括但不限于惡性或自身免疫性疾病的治療和/或抑制,用于經(jīng)歷造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者的準(zhǔn)備期治療或用于酵母、霉菌或?qū)垢腥緞┟舾械钠渌锏南到y(tǒng)感染的治療和/或抑制。
[0021]這些胃腸外制劑可避免口服制劑的不期望的、不確定的生物利用率和不可預(yù)知的肝首過攝取并且就真正溶解而言,所述劑現(xiàn)在沒有了采用特定物質(zhì)例如藥物活性劑的膠體、納米顆?;蛭⒚最w粒懸浮液或者微晶懸浮液的遞送所具有的缺陷。在特定的方面中,白消安制劑可消除對于與包含有機(jī)溶劑N,N- 二甲乙酰胺(DMA),作為在商業(yè)上僅可獲得的Bu胃腸外制劑的主要組分,有關(guān)的急性的以及長期的或慢性的毒性的擔(dān)憂。
[0022]因此,本發(fā)明的一個實施方案針對包含溶解的親脂性藥劑和非水性兩親性溶劑例如兩親性液體聚合溶劑的非水性的均質(zhì)溶液。不希望被理論束縛,預(yù)期所述劑可通過靜電相互作用與兩親性溶劑結(jié)合以獲得高水性溶解度和穩(wěn)定性。本發(fā)明的制劑基本上不含非聚合的有機(jī)溶劑、水和未溶解的顆粒,其中所述溶解的親脂性藥劑具有至少約0.5mg/mL的濃度并且另外地其中所述溶液保持穩(wěn)定并且基本上不含未溶解的顆粒至少40天并且優(yōu)選地至少60天。下文描述的研究表明在于室溫儲存至少40天并且甚至多達(dá)60天時在以5mg藥劑/ml的兩親性的液體聚合溶劑測試時示例性制劑維持這些特性。
[0023]在某些方面,本文描述的任何制劑的溶液可以基本上不含DMA或其他聚合的或非聚合的有機(jī)溶劑。在特定的方面中,制劑可以基本上不含水或避免對在制劑制備中使用水的需要。未溶解的顆粒,例如膠體顆粒、納米顆?;蛭⒚最w?;蛭⒕ьw粒,可基本上不存在于本文描述的任何制劑的溶液中。溶液組合物可任選地進(jìn)一步包含水性稀釋劑例如水性輸注液,其可被用于促進(jìn)隨后的對哺乳動物,優(yōu)選地人或(大型)家畜,的全身性施用。在其他的方面中,水性的、均質(zhì)的、藥學(xué)上可接受的胃腸外制劑可通過包含獲得上文描述的溶液和將溶液用期望的水性稀釋劑稀釋的工藝來制備。
[0024]在一些方面中,本發(fā)明可針對用于胃腸外制劑制備的組合物和方法。本發(fā)明的新的溶劑媒介物可被用于促進(jìn)其他難以溶解,也就是說“難溶于水的”藥物的胃腸外施用。因此,本發(fā)明的另一個實施方案包括用于胃腸外使用的組合物,其包含:難溶于水的/親脂性的藥學(xué)活性劑和第一溶劑,所述第一溶劑包含與第二兩親性溶劑例如PEG —起的有機(jī)溶劑例如丙酮或氯仿。藥學(xué)活性劑可溶解于第一溶劑并且在溶解之后其可與第二溶劑混合。之后所述第一有機(jī)(揮發(fā)性)溶劑可以被移除(例如在真空下蒸發(fā))并且藥學(xué)活性劑可保持靜電吸引并結(jié)合于并且穩(wěn)定地溶解于第二溶劑/PEG。臨床使用的組合物任選地進(jìn)一步包含次級稀釋劑例如水性輸注液諸如生理鹽水或葡萄糖水溶液,通過其自身或與小量(10-25%, v/V)的兩親性聚合物例如PEG預(yù)混。由于第二兩親性溶劑(PEG)與藥學(xué)活性劑之間的靜電吸弓丨,這一藥物-PEG復(fù)合物可在水性稀釋液中稀釋而藥學(xué)活性劑沒有立即沉淀。
[0025]在特定的方面,所述組合物可包含Bu和第一揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如丙酮。Bu可溶解于揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如丙酮并且之后與兩親性溶劑例如PEG400混合。隨后并且利用揮發(fā)性有機(jī)溶劑的低沸點(diǎn),可除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如通過于RT在真空下蒸發(fā)。在這一階段結(jié)束時,Bu可完全并且穩(wěn)定地溶解于兩親性溶劑例如PEG400。在臨床施用之前,組合物可任選地用二級稀釋劑例如水性輸注液,諸如生理鹽水(NS)或5-10%葡萄糖水溶液(D5W,D10W),作為最終的稀釋液。
[0026]本文描述的任意溶液、組合物或制劑中溶解的親脂性藥劑可具有至少或高達(dá)約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100mg/mL (或 mol/L)或任意中間范圍或數(shù)值的濃度。在特定的方面中,溶解的兩親性藥劑可具有約I至10mg/mL或約3至9mg/mL的濃度。
[0027]例如,可用于本文的親脂性藥劑包括在水性溶劑中具有少于約0.01,0.1,0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10mg/mL (或mol/L)或其中可推導(dǎo)的任一范圍,優(yōu)選地少于10mg/mL、更優(yōu)選地少于約lmg/mL以及甚至少于約0.lmg/mL的溶解度的親脂性化合物。
[0028]在一些方面中,本文描述的制劑在制備期間或之后可保留藥劑的至少50、60、70、80、90、95、99、99.9、100% (或其中可推導(dǎo)的任一值或范圍)的活性。例如,新的Bu制劑在使用持續(xù)生長的人白血病細(xì)胞系作為靶的組織培養(yǎng)中完全保留體外細(xì)胞毒性活性,證實了新的Bu制劑并沒有因為溶解時的化學(xué)降解或物理沉淀而損失細(xì)胞毒性活性。本文描述的制劑可被用血管內(nèi)使用并且已經(jīng)被成功用于小鼠模型中的靜脈內(nèi)(IV)施用。用本發(fā)明的示例性制劑在小鼠模型中獲得的初級藥代動力學(xué)已經(jīng)在施用后幾小時產(chǎn)生了可檢測的細(xì)胞毒性Bu濃度。
[0029]適合的親脂性劑可以是任何難溶于水的生物學(xué)活性劑或其鹽、異構(gòu)體、酯、醚或其他的衍生物,其包括但不限于抗癌劑、抗真菌劑、精神治療劑例如鎮(zhèn)痛劑、知覺水平改變劑例如麻醉劑或催眠劑、非留體類抗炎劑、驅(qū)蟲藥、抗痤瘡藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗哮喘劑、抗菌劑、抗良性前列腺增生劑、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗痛風(fēng)劑、抗高血壓劑、抗炎劑、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗腫瘤藥、抗肥胖劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗帕金森劑、抗增殖劑、抗原生動物劑、抗甲狀腺劑、鎮(zhèn)咳劑、抗小便失禁劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、食欲抑制劑、β -阻斷劑、心臟收縮劑、化學(xué)治療藥、認(rèn)知增強(qiáng)劑、避孕藥、皮質(zhì)類固醇、Cox-2抑制劑、利尿劑、勃起功能障礙改善劑、祛痰藥、胃腸劑、組胺受體拮抗劑、免疫抑制劑、角質(zhì)軟化劑、血脂調(diào)節(jié)劑、白三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、肌肉松弛劑、抗精神病藥、營養(yǎng)劑、類鴉片止痛劑、蛋白酶抑制劑或鎮(zhèn)靜劑。
[0030]親脂性劑的非限制性實例可包括7-甲氧基蝶啶、7-甲基蝶啶、阿巴卡韋、阿巴芬凈、阿巴瑞克、醋丁洛爾、萘嵌戊烷、對乙酰氨基酚、乙酰苯胺、乙酰唑胺、醋酸己脲、阿維A月旨、阿伐斯汀、 腺嘌呤、阿糖腺苷、阿拉曲沙星、阿苯達(dá)唑、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿地白介素、阿侖單抗、阿夫唑嗪、阿利維A酸、阿洛巴比妥、別嘌呤醇、全反式維甲酸(ATRA)、阿洛普令、阿普唑侖、阿普洛爾、六甲蜜胺、氨磷汀、阿米洛利、氨魯米特、氨基比林、鹽酸胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、異戊巴比妥、阿莫地喹、阿莫沙平、安非他明、兩性霉素、兩性霉素B、氨芐西林、安普那韋、安吖啶、亞硝酸異戊酯、異戊巴比妥、阿那曲唑、氨力農(nóng)、蒽、蒽環(huán)類抗生素、阿普比妥、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿司咪唑、阿替洛爾、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿特拉津、阿托品、阿托品硫唑嘌呤、金諾芬、阿扎胞苷、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、阿嗪米特、阿奇霉素、氨曲南、巴氯芬、巴比妥、活BCG、貝克拉胺、倍氯米松、芐氟噻嗪、苯那普利、貝尼地平、貝諾酯、苯哌利多、苯他西泮、苯甲酰胺、苯并蒽、芐星青霉素、鹽酸苯海索、芐硝唑、苯并二氮卓類、苯甲酸、羥萘芐芬寧、倍他米松、貝伐單抗(阿瓦斯丁)、貝沙羅汀、苯扎貝特、比卡魯胺、聯(lián)苯芐唑、比哌立登、比沙可啶、比生群、博來霉素、博來霉素、硼替佐米、布林唑胺、溴西泮、甲磺酸溴隱亭、溴哌利多、溴替唑侖、布地奈德、布美他尼、安非他酮、白消安、布他比妥、氨苯丁酯、布替萘芬鹽酸、正丁巴比妥、正丁巴比妥(布特薩)、布康唑、硝酸布康唑、對羥基苯甲酸丁酯、咖啡因、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、卡普睪酮、坎苯達(dá)唑、樟腦、喜樹堿、喜樹堿類似物、坎地沙坦、卡培他濱、辣椒素、卡托普利、卡馬西平、甲亢平、呋喃丹、卡鉬、卡溴脲、卡林糖、卡莫司汀、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢呋辛酯、塞來昔布、頭孢拉定、西立伐他汀、塞替利嗪、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮卓、氯美噻唑、氯喹、氯噻嗪、氯苯那敏、鹽酸氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻噸、毒死蜱、金霉素、氯噻酮、氯唑沙宗、維他命D3、屈(chrysene)、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、西諾沙星、環(huán)丙貝特、鹽酸環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉬、西酞普蘭、克拉屈濱、克拉霉素、富馬酸氯馬斯汀、氯碘羥喹、氯巴占、氯法拉濱、氯苯吩嗪、氯貝丁酯、枸櫞酸氯米芬、氯米帕明、氯硝西泮、氯吡格雷、氯噻西泮、克霉唑、克霉唑、氯唑西林、氯氮平、可卡因、可待因、秋水仙素、粘菌素、結(jié)合雌激素、皮質(zhì)酮、可的松、醋酸可的松、賽克力嗪、環(huán)己巴比妥、環(huán)苯扎林、環(huán)丁烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)乙烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)庚烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)己烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)戊烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)絲氨酸、環(huán)孢霉素、賽庚啶、鹽酸賽庚啶、阿糖胞苷、胞嘧啶、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、達(dá)那唑、丹蒽醌、丹曲洛林鈉鹽、氨苯砜、阿法達(dá)貝泊汀、達(dá)羅地平、柔紅霉素、地考喹酯、脫氫表雄酮、地拉韋啶、地美環(huán)素、地尼白介素、去氧皮質(zhì)酮、去氧米松、地塞米松、右旋苯丙胺、右氯苯那敏、右芬氟拉明、右雷佐生、右丙氧芬、海洛因、泛影酸、地西泮、二氮嗪、雙氯酚、滴丙酸、雙氯芬酸、雙香豆素、去羥肌苷、二氟尼柳、洋地黃毒苷、地高辛、雙氫可待因、二氫馬烯雌酮、甲磺酸雙氫麥角胺、雙碘喹啉、鹽酸地爾硫卓、糠酸二氯尼特、茶苯海明、地莫拉明、二硝托胺、薯蕷皂苷元、鹽酸地芬諾酯、聯(lián)苯、雙嘧達(dá)莫、地紅霉素、丙吡胺、雙硫侖、敵草隆、多西他賽、多潘立酮、多奈哌齊、多沙唑嗪、鹽酸多沙唑嗪、多柔比星(中性)、鹽酸多柔比星、多西環(huán)素、丙酸屈他雄酯、氟哌利多、二羥丙茶堿、棘球白素、益康唑、硝酸益康唑、依法韋侖、玫瑰樹堿、依那普利、恩莫單抗、依諾昔酮、腎上腺素、表鬼白脂素衍生物、表柔比星、阿法依伯汀、頭孢他啶、去氫馬烯雌酮、馬烯雌酮、麥角鈣化留醇、麥角胺酒石酸鹽、厄洛替尼、紅霉素、雌二醇、雌莫司汀、雌三醇、雌酮、依他尼酸、乙胺丁醇、炔己蟻胺、乙硫異煙胺、鹽酸普羅吩胺、4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)、羥苯乙酯、炔雌醇、依托度酸、依托咪酯、依托泊甙、阿維A酯、依西美坦、非爾氨酯、非洛地平、芬苯達(dá)唑、腈苯唑、芬布芬、芬氯磷、芬氯酸、芬氟拉明、非諾貝特、非諾多泮、非諾洛芬、苯氧威、拌種咯、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、醋酸氟卡胺、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、咯菌腈、氟氫可的松、氟氫可的松醋酸酯、氟芬那酸、氟桂利嗪、鹽酸氟桂利嗪、氟尼縮松、氟硝西泮、氟可龍、伏草隆、芴、氟尿嘧啶、鹽酸氟西汀、氟甲睪酮、三氟噻噸癸酸酯、fluphenthixol decanoate、氟西泮、氟比洛芬、丙酸氟替卡松、氟伐他汀、葉酸、福辛普利、磷苯妥英鈉、夫羅曲普坦、呋塞米、氟維司群、呋喃唑酮、加巴噴丁、G-BHC (林丹)、吉非替尼、吉西他濱、吉非貝齊、吉妥珠單抗、格拉非寧、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格魯米特、格列本脲、三硝酸甘油酯(硝酸甘油)、醋酸戈舍瑞林、格帕沙星、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、醋酸胍那芐、鳥嘌呤、鹽酸氯氟菲醇、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、庚巴比妥、海洛因、橙皮素、六氯苯、己巴比妥、醋酸組氨瑞林、氫化可的松、氫氟噻嗪、羥基脲、莨菪堿、次黃嘌呤、替伊莫單抗、布洛芬、伊達(dá)比星、烯丙丁巴比妥、異環(huán)磷酰胺、ihydroequilenin、甲磺酸伊馬替尼、亞胺培南、吲達(dá)帕胺、茚地那韋、B引哚美辛、B引哚洛芬、干擾素a _2a、干擾素a _2b、碘達(dá)胺、碘番酸、異菌脲、厄貝沙坦、依立替康、艾沙康唑、異卡波肼、異康唑、異鳥嘌呤、異煙肼、異丙基巴比妥酸鹽、異丙隆、異山梨醇二硝酸酯、單硝酸異山梨酯、伊拉地平、伊曲康唑、伊曲康唑、伊曲康(Itra)、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、凱林、拉貝洛爾、拉米夫定、拉莫三嗪、毛花式丙、蘭索拉唑(Ianosprazole)、L-DOPA>來氟米特、來那度胺、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左氧氟沙星、利多卡因、利谷隆、賴諾普利、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、lorefloxacin、氯甲西泮、甲磺酸氯沙坦、洛伐他汀、馬來酸麥角乙脲、鹽酸馬普替林、氯苯咪吲哚、甲苯達(dá)唑、鹽酸美克洛嗪、甲氯芬那酸、美達(dá)西泮、甲地高辛、醋酸甲羥孕酮、甲芬那酸、鹽酸甲氟喹、醋酸甲地孕酮、美法侖、溴美噴酯、甲丙氨酯、美普他酚、巰嘌呤、美沙拉秦、美司鈉、美索達(dá)嗪、美雌醇、美沙酮、甲喹酮、美索巴莫、美芬妥英、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲琥胺、甲氯噻嗪、哌甲酯、甲苯比妥、甲基-對羥基苯甲酸酯、甲潑尼龍、甲睪酮、甲乙哌酮、美西麥角、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛爾、甲硝唑、鹽酸米安色林、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米非司酮、米格列醇、米諾環(huán)素、米諾地爾、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、嗎茚酮、孟魯司特、嗎啡、鹽酸莫西沙星、萘丁美酮、納多洛爾、納布啡、萘啶酸、諾龍、萘并萘、萘、萘普生、鹽酸那拉曲坦、那他霉素、奈拉濱、奈非那韋、奈韋拉平、鹽酸尼卡地平、煙堿酰胺、煙酸、醋硝香豆素、硝苯地平、尼魯米特、尼莫地平、尼莫唑、尼索地平、硝西泮、呋喃妥因、呋喃西林、尼扎替丁、若莫單抗、炔諾酮、諾氟沙星、 炔諾孕酮、鹽酸去甲替林、制霉菌素、雌二醇、氧氟沙星、奧氮平、奧美拉唑、奧莫康唑、鹽酸昂丹司瓊、奧普瑞白介素、奧硝唑、奧沙利鉬、奧沙尼喹、奧克生太、奧沙普秦、奧沙米特、奧沙西泮、奧卡西平、奧芬達(dá)唑、奧昔康唑、氧烯洛爾、羥布宗、鹽酸羥芐利明、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、對氨水楊酸、泮托拉唑、甲乙雙酮、鹽酸帕羅西汀、培加酶、培門冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉、青霉胺、硝酸戊四醇酯、戊唑辛、噴他佐辛、戊巴比妥、戊巴比妥、噴司他丁、己酮可可堿、奮乃靜、奮乃靜匹莫齊特、茈、苯乙酰脲、非那西丁、菲、苯茚二酮、苯巴比妥、巴比妥酚鹽、酚酞、酚芐明、鹽酸酚芐明、苯氧甲基青霉素、苯琥胺、保泰松、苯妥英、噴哚洛爾、吡格列酮、哌泊溴烷、吡羅昔康、馬來酸苯噻啶、鉬化合物、普卡霉素、多烯類、多粘菌素B、卟吩姆鈉、泊沙康唑(Posa)、普拉克索、普拉睪酮、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、撲米酮、丙巴比妥、丙磺舒、普羅布考、甲基芐肼、丙氯拉嗪、黃體酮、鹽酸氯胍、異丙嗪、丙泊酚、殘殺威、普萘洛爾、尼泊金丙酯、 丙硫氧嘧啶、前列腺素、偽麻黃堿、蝶啶-2-甲基巰基、蝶啶-2-硫醇、蝶啶-4-甲基巰基、蝶啶-4-巰基、蝶啶-7-甲基巰基、蝶啶-7-巰基、雙羥萘酸噻嘧啶、吡嗪酰胺、芘、吡啶斯的明、乙胺嘧唆、喹硫平、米帕林、喹那普利、奎尼丁、硫酸奎尼丁、奎寧、硫酸奎寧、雷貝拉唑鈉、鹽酸雷尼替丁、拉布立酶、雷夫康唑、瑞格列奈、雙環(huán)辛巴比妥、利舍平、類視黃醇、利福布丁、利福平、利福噴汀、利美索龍、利培酮、利托那韋、利妥昔單抗、利扎曲普坦、苯甲酸酯、羅非考昔、鹽酸羅匹尼羅、羅格列酮、糖精、沙丁胺醇、水楊酰胺、水楊酸、沙奎那韋、沙格司亭、仲丁巴比妥、司可巴比妥、舍他康唑、舍吲哚、鹽酸舍曲林、辛伐他汀、西羅莫司、索拉非尼、司帕沙星、螺旋霉素、螺內(nèi)酯、二氫睪丸酮、司坦唑醇、司他夫定、己烯雌酚、鏈佐星、士的寧、硫康唑、硝酸硫康唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺、磺胺噻唑、舒林酸、苯甲酰磺胺、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺異噁唑、磺胺甲嘧唆、磺胺甲基異噁唑、磺胺吡啶、柳氮磺胺吡唆、磺吡酮、舒必利、舒噻美、琥珀酸舒馬曲坦、馬來酸舒尼替尼、他克林、他克莫司、他布比妥、檸檬酸他莫昔芬、坦索羅辛、蓓薩羅丁、紫杉烷類、他扎羅汀、替米沙坦、替馬西泮、替莫唑胺、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸特比萘芬、硫酸特布他林、特康唑、特非那定、睪內(nèi)酯、睪酮、四環(huán)素、四氫大麻酚、四氧普林、沙利度胺、蒂巴因、可可堿、茶堿、噻苯達(dá)唑、甲砜霉素、硫鳥嘌呤、硫利達(dá)嗪、噻替哌、thotoin、胸腺嘧啶、鹽酸噻加賓、替勃龍、噻氯匹定、替硝唑、噻康唑、替羅非班、鹽酸替扎尼定、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托卡朋、托批酯、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲馬多、曲妥珠單抗、鹽酸曲唑酮、維甲酸、曲安西龍、氨苯蝶啶、三唑侖、三唑類、三氟丙嗪、甲氧芐唆、馬來酸曲米帕明、三亞苯、曲格列酮、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、泰巴氨酯、泛癸利酮(輔酶Q10)、十一碳烯酸、尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、尿酸、丙戊酸、戊柔比星、纈沙坦、萬古霉素、鹽酸文拉法辛、氨己烯酸、戊烯巴比妥、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、伏立康唑、黃嘌呤、扎魯司特、齊多夫定、齊留通、唑來膦酸鹽、唑來膦酸、佐米曲坦、唑吡坦和佐匹克隆。
[0031]在特定的方面中,所述劑可以是白消安、紫杉烷或其他抗癌劑;或者可替換地,伊曲康唑(Itra)和泊沙康唑(Posa)或唑類化合物大類的其他成員。示例性的抗真菌唑類包括a)咪唑類例如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、雙醚康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑,b)三唑類例如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑和C)噻唑類例如阿巴芬凈??捎眠@一方法溶解的其他藥物包括但不限于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)藥物,例如卡林糖,抗癌劑類似細(xì)胞毒性劑例如表鬼臼脂素衍生物、紫杉烷類、博來霉素、蒽環(huán)類抗生素以及鉬化合物和喜樹堿類似物。它們還可以包括其他的抗真菌抗生素例如水難溶的棘球白素、多烯類(例如兩性霉素B和那他霉素)以及抗菌劑(例如多粘菌素B和粘菌素)和抗病毒藥物。這些劑也可以包括精神疾病治療劑例如抗精神病劑、抗抑郁劑或止痛劑和/或鎮(zhèn)靜劑例如地西泮。所述劑還包括意識水平改變劑或麻醉劑,例如異丙酚。在較廣的方面中,本發(fā)明可提供安全地溶解并施用多種水難溶的藥學(xué)活性劑。
[0032]作為另外的好處,本文描述的任何組合物可避免對表面活性劑的需要,因此某些方面中可不使用聚乙二醇(PEG)脂肪酸酯表面活性劑(但不是PEG自身)或其他表面活性劑。在其他的方面中,可使用本領(lǐng)域中已知的表面活性劑。
[0033]兩親性液體聚合溶劑可被用于提供/模擬非極性的/親脂性的環(huán)境。兩親性液體聚合溶劑可具有單種聚合物類型或在某些方面中具有至少兩種聚合物類型。例如,兩親性液體聚合溶劑可以是PEG溶劑,例如PEG-100、-200、-300、-400、-800、-1000以及類似物。特定的實例是PEG-400。本文所用的PEG不包括在所選擇的溫度例如室溫、體溫或至少、約或最多 5、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80°C或其中可推導(dǎo)出的任意范圍或值的溫度處于固體狀態(tài)的任何PEG,例如具有高分子量(具有至少或多于1600、2000、3000、4000、5000、6000、10,000道爾頓或任意中間范圍的平均分子量)的PEG。例如,液體溶劑可以是PEG-800或PEG-1000,因為它們在體溫時是液體。
[0034]為了促進(jìn)親脂性劑的溶解,包含親脂性劑的組合物可以另外包含質(zhì)子化劑以促進(jìn)親脂性劑中活性基團(tuán)的質(zhì)子化。例如,質(zhì)子化劑是酸、醇或酸化醇(例如苯甲基醇和/或酸化乙醇)。酸的非限制性實例包括HC1、檸檬酸、乙酸或谷氨酸或本領(lǐng)域已知的其他無機(jī)酸或有機(jī)酸。組合物可具有酸性pH例如來自約0.5、1、2、3、4、5、6、6.5和6.9的pH的pH值或范圍,優(yōu)選地在約I至約6的 范圍內(nèi)。
[0035]本發(fā)明同樣包括制備上文描述的非水性、均質(zhì)的溶液的方法,其包括下列步驟:獲得包含親脂性藥劑、兩親性液體聚合溶劑和揮發(fā)性有機(jī)溶劑的第一非水性均質(zhì)溶液,并且從第一溶液除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑以形成本文所描述的第二非水性均質(zhì)溶液(“儲存液”或可被用于最終的臨床使用)。揮發(fā)性有機(jī)溶劑可被用于促進(jìn)親脂性劑與聚合溶劑經(jīng)由靜電反應(yīng)的結(jié)合。非限制性實例可包括丙酮、氯仿、脂肪族碳?xì)浠衔?、乙酸乙酯、乙二醇醚、乙醚或乙醇。特定實例可以是丙酮。所述方法被定義為制備水性的均質(zhì)的藥學(xué)上可接受的胃腸外制劑的方法,因為其可進(jìn)一步包括用所期望的水性稀釋劑稀釋上文描述的第二溶液以生產(chǎn)最終臨床使用的制劑。
[0036]在另外的方面中,揮發(fā)性有機(jī)溶劑與兩親性液體聚合溶劑的體積或重量比可以是從約 100:1 至 1:100,或者特別地 1: 1、1:2、1:3、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90或其中可推導(dǎo)的任意范圍。為了促進(jìn)親脂性劑中的活性基團(tuán)和兩親性溶劑之間的相互作用,揮發(fā)性有機(jī)溶劑或所期望的水性稀釋劑可以被酸化。所述方法還包括將任一種組合物儲存至少 1、2、3、4、5、6、7 天,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12 周,4、5、6、7、8、9、10、11、12月,2、3、4、5、6、7、8、9、10年或其中可推導(dǎo)出的任意值或范圍。
[0037]所述方法步驟中的任一個,例如除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑或儲存任一種組合物可在至少、約或最多 5、10、15、20、25、30、40、45、50、55、60、65、70、75、80°C或其中可推導(dǎo)出的任意范圍或值進(jìn)行。在特定方面中,溫度可以是室溫。去除方法可包括已知除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑的任何方法,例如蒸發(fā),更具體地真空輔助蒸發(fā)。去除可延伸為抽取質(zhì)子化劑。
[0038]除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑之后,組合物可以穩(wěn)定至少1、2、3、4、5、6、7天,2、3、4、5、6、7、8、9、10、12 周,4、5、6、7、8、9、10、11、12 月,2、3、4、5、6、7、8、9、10 年或其中可推導(dǎo)出的任
意值或范圍。組合物可進(jìn)一步用所期望的水性稀釋劑稀釋以促進(jìn)其臨床施用。例如,水性稀釋劑可以是選自由生理鹽水、葡萄糖水溶液和基于脂質(zhì)的輸注乳液。特別地,水性輸注液可以是0.9%氯化鈉(NS),或者5%或10%的葡萄糖水溶液(分別為D5W和D10W)或者水性脂肪乳劑例如Intralipid?或Liposyn?。在另外的方面,這樣的水性稀釋劑可以通過添加質(zhì)子化劑或具有少量如上文描述的PEG來修改。如果將質(zhì)子化劑從儲存液除去,稀釋劑的這些修改可以是優(yōu)選的。所獲得的穩(wěn)定的最終使用的制劑可以包含在室溫(RT)溶解時在一段延長的時間保持穩(wěn)定以允許對患者的方便操作和施用的溶解的藥劑。
[0039]在另外的方面中,本發(fā)明包括制備用于胃腸外使用的難溶于水/親脂性藥物活性劑的方法,其包括下列步驟:將藥物活性劑溶解于(揮發(fā)性)有機(jī)溶劑、將其與第二非揮發(fā)性疏水性劑混合。所述第二試劑可優(yōu)選地具有兩親性特征,例如PEG。所述方法還可包括在真空下將較多的揮發(fā)性有機(jī)溶劑組分蒸發(fā)掉以使得出現(xiàn)將藥學(xué)活性劑與二級兩親性溶劑結(jié)合的局部靜電吸引。藥學(xué)活性劑的物理沉淀可因此被避免,由此產(chǎn)生儲存制劑。在另外的方面中,所述方法可包括將溶解的藥學(xué)活性劑/兩親性溶劑(例如PEG)復(fù)合物與最終的水性稀釋液混合以提供可胃腸外施用的臨床使用的制劑。例如,有機(jī)溶劑是丙酮或氯仿或者乙醚,添加或不添加少量的酸以促進(jìn)藥學(xué)活性劑的質(zhì)子化以增加對二級溶劑的靜電吸引。優(yōu)選地,二級兩親性溶劑是聚合物例如PEG。藥學(xué)活性劑可以是雙官能DNA烷基化劑例如白消安(Bu),或者可選擇地其可以是抗微生物劑例如用于治療真菌或寄生蟲感染的唑類化合物,或者用于精神病或麻醉背景下的安眠或鎮(zhèn)靜劑,或者可選擇地其可以是用于癥狀控制的劑例如麻醉劑和意識水平改變劑例如全身麻醉劑。此外,為了增加藥學(xué)活性劑和兩親性溶劑例如PEG之間穩(wěn)定的靜電吸引,真空抽取可顯著延長以從藥物/PEG復(fù)合物除去過量(游離的)酸。最后,所述方法可包括將儲存液與二級稀釋劑例如水性輸注液混合的步驟以允許在家畜動物或更優(yōu)選地人中施用藥學(xué)活性劑。
[0040]本發(fā)明還可以包括治療患有對親脂性藥劑敏感或響應(yīng)的疾病或病況的受試者的方法,其包括:向受試者胃腸外施用治療上有效的溶解的量的組合物,所述組合物包含上文描述的溶液或制劑,其中所述溶液或制劑具有所述疾病或病況對其敏感或響應(yīng)的親脂性藥劑。
[0041]在特定的方面中,本發(fā)明還包括治療對Bu敏感的或響應(yīng)的疾病的方法,其包括:向所述患者胃腸外施用治療上有效的量的Bu組合物。所述Bu組合物可通過將Bu溶解于包含揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選地丙酮的第一溶劑,之后將所述溶液與第二兩親性溶劑優(yōu)選地PEG混合,隨后在真空下蒸發(fā)第一有機(jī)溶劑以產(chǎn)生Bu溶于PEG的儲存制劑以及任選地用二級水性稀釋劑例如水性輸注液稀釋來制備。
[0042]本發(fā)明的還有另一個實施方案針對用于向患者胃腸外施用Bu的方法,其包括:提供溶于有機(jī)揮發(fā)性疏水溶劑的Bu,隨后與第二兩親性非揮發(fā)性溶劑混合;蒸發(fā)第一種疏水性溶劑以產(chǎn)生Bu儲存制劑,其可直接施用于患者或?qū)Υ嬉号c二級水性稀釋劑混合以形成輸注液;并且將輸注液施用于患者。例如,第一揮發(fā)性有機(jī)溶劑是丙酮而二級兩親性溶劑是PEG400。[0043]施用途徑可包括但不限于血管內(nèi),腔內(nèi),鞘內(nèi),皮下,肌肉內(nèi)或局部施用。受試者可以是哺乳動物,特別地家畜動物或人。
[0044]在某些方面中,受試者患有癌癥或具有對調(diào)整受試者以進(jìn)行骨髓移植或造血祖細(xì)胞移植的需要,而親脂性藥劑是白消安。在其他方面中,受試者患有真菌、酵母或霉菌疾病而親脂性藥劑是唑類劑。在另外的方面中,受試者患有精神疾病或具有對癥狀控制的需要而親脂性藥劑是精神病學(xué)劑,例如抗精神病劑、抗抑郁劑或止痛劑。所述患者具有改變意識水平或誘導(dǎo)全身麻醉或有知覺的鎮(zhèn)靜的需要而親脂性藥劑是改變意識水平或麻醉的劑例如異丙酚。
[0045]本發(fā)明的其他目的和益處部分在下文說明中展示而部分將因這一說明而顯而易見或者可從本發(fā)明的實行中得知。[0046]附圖簡沭
[0047]下列附圖構(gòu)成本說明書一部分并且被包括以進(jìn)一步證明本發(fā)明的一些方面??梢酝ㄟ^與本文給出的特定實施方案的詳細(xì)描述相結(jié)合參照這些附圖中的一個或更多更好地理解本發(fā)明。
[0048]圖1A-B.(A)顯示白消安于室溫在真空抽取丙酮后以約5mg/mL的濃度包含Bu的最終使用的Bu/VE-丙酮/PEG制劑(即原型儲存溶劑媒介物)中的穩(wěn)定性的圖表。(B)將儲存制劑用D5W稀釋至lmg/mL (頂部)和0.5mg/mL (較低的)。X軸代表以小時計的時間而Y軸表示以mg/mL計的所測量的濃度。
[0049]圖2.在體外穩(wěn)定性和體內(nèi)藥理學(xué)研究中使用的高壓液相色譜(HPLC)測定中白消安濃度一曲線下面積(AUC ;曲線下面積,用于指示色譜圖中峰的實際測量的面積的術(shù)語,并且也用于向動物或人類施用藥物后幾小時的血漿濃度一時間曲線下的面積)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。X軸顯示以Ug/mL計的濃度而Y軸顯示AUC。為藥理學(xué)研究制備類似的標(biāo)準(zhǔn)曲線
[0050]圖3.在穩(wěn)定性研究中從HPLC測定獲得的色譜圖。發(fā)明人使用Waters Nova-PakC18柱(4-μm珠尺寸;150mmX3.9mm)。所注射的樣品體積為30 μ L。HPLC條件描述于實施例I中。
[0051]圖4.顯示Bu/VE-丙酮/PEG/D5W的使用制劑和沒有白消安的相同制劑(“溶劑”)的溶血潛能的圖表。X軸顯示體積百分比(vv/)計的溶劑含量。Y軸顯示所計算的未溶血的紅血細(xì)胞的分?jǐn)?shù)。
[0052]圖5A-C.描述用MTT測定體外測定的PEG/D5W臨床使用制劑中抗人細(xì)胞系KBM-3(A) (Andersson 等人,1992)和 KBM-7 (B) (Andersson 等人,1987 ;Andersson 等人,1995)的白消安的細(xì)胞毒性活性的圖表。X軸顯示Ug/mL計的Bu濃度;¥軸顯示所計算的細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)。作為陽性對照起作用的細(xì)胞平行暴露于溶于DMSO的白消安。(C)顯示當(dāng)DMA-Bu被用作細(xì)胞系KBM3,KBM7, B5/Bu250-6中和0C1-AML3中(Wang等人,1991)的陽性對照時在MTT測定中以最高濃度獲得的僅DMA的細(xì)胞毒性活性。后者發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于可在DMA-Bu被用于3-4天反復(fù)給藥的HSCT前治療時所獲得的濃度。
[0053]圖6.相對于用DMA-Bu制劑達(dá)到的細(xì)胞毒性作用,細(xì)胞系中的三個對溶于DMSO和新的制劑中的Bu的敏感度。值得注意的是在使用DMA-Bu制劑時逐漸增加的Bu濃度時的明顯更高的毒性/更低的存活分?jǐn)?shù),并且具體地在KBM-3細(xì)胞系中,DMA對整體細(xì)胞毒性的貢獻(xiàn)是顯著的。從數(shù)據(jù)中明顯看出DMA和Bu的作用是協(xié)同的而不是疊加的(Chou和Talalay, 1984)。相反,現(xiàn)有的新型制劑和DMSO-Bu參照制劑在所有測試的細(xì)胞系中施加了幾乎相同的細(xì)胞毒性作用并且沒有來自溶劑媒介物的另外的毒性作用。
[0054]圖7A-C.如在實施例3中所描述的以及之后用HPLC分析的所抽取的血漿樣品的色譜圖。(A)上方圖板顯示空白血漿樣品,(B)中間的圖板顯示用新制劑(Bu/VE-丙酮/PEG/D5W的原型使用的溶劑媒介物)中的白消安摻入的人血漿樣品至10mg/kg,具有約2.8分鐘的滯留時間。(C)下方圖板顯示來自藥理學(xué)研究的色譜圖,其中用白消安以10mg/kg注射小鼠。色譜圖來自在藥物注射后20分鐘抽取的樣品。
[0055]圖8.顯示在小鼠中注射10mg/kg的白消安之后經(jīng)4小時血漿濃度上的變化的圖表。X軸顯示給藥后以小時計的時間。Y軸顯示以yg/mL血漿計的白消安濃度。在使用這一新制劑的條件下表觀白消安半衰期在大約2.5-3.5小時的范圍內(nèi),與之前對大鼠中和人類中DMA-Bu所報道的相似(Bhagwatwar等人,1996 ;Russell等人,2002 ;De Lima等人,2004Madden 等人,2007)。
[0056]圖9A-B.不同制劑中的(A) Itra和(B)Posa于RT經(jīng)三周時間的穩(wěn)定性
[0057]圖10A-B.稀釋在D5W中的最終使用的制劑中㈧Itra和⑶Posa的穩(wěn)定性。
[0058]圖11.曲霉物種對新制劑中的伊曲康唑的體外敏感性測試的圖片,細(xì)節(jié)參見下文。
[0059]圖12A-D.來自穩(wěn)定性研究中僅血漿和摻有Itra和Posa的血漿的HPLC的Itra和Posa的色譜圖。
[0060]圖13A-C.如在下文實驗程序中描述的空白血漿(上部圖板)、摻入人類血漿的Posa (中部圖板)以及小鼠中IV注射5mg/kg的Posa2小時后獲得的樣品中的Posa (下部圖板)的色譜圖
[0061]圖14A-B.如下文中的方法所描述的注以5mg/kg的劑量緩慢IV (經(jīng)3_4分鐘)注射Itra (圖14A ;經(jīng)過2小時)和Posa (圖14B ;經(jīng)30小時)的注射后的血漿濃度。血漿濃度是與之前在臨床環(huán)境中相應(yīng)的口服藥物治療的人中所描述的相似的范圍內(nèi)。該圖顯示2種不同實驗的平均結(jié)果,單個時間點(diǎn)和濃度詳細(xì)示于所附表中。
[0062]參考實施方案的詳細(xì)描述
[0063]本發(fā)明的一些方面針對可胃腸外施用的包含親脂性劑,例如白消安,或抗感染劑,優(yōu)選地屬于描述為唑類的一大類化合物,的新制劑。本發(fā)明的一個方面提供溶于復(fù)合的藥學(xué)上可接受的媒介物的溶解的親脂性劑以使得所溶解的劑在延長時間保持物理和化學(xué)上穩(wěn)定。本發(fā)明使得可以在受試者例如人和家畜動物中獲得顯著的藥學(xué)作用例如細(xì)胞毒性和免疫抑制作用所必須的劑量的藥物的胃腸外施用而沒有來自所使用的溶劑媒介物的任何組分的過度毒性。本發(fā)明的示例性實施方案允許胃腸外例如血管內(nèi)或膜內(nèi)或腔內(nèi)施用溶解的劑以增加臨床藥物施用的安全性。作為結(jié)果,可獲得對該劑敏感的疾病例如惡性和自身免疫性疾病的改善的控制。
[0064]在一些方面中,提供了制備難以溶解、“難溶于水”或親脂性藥學(xué)活性劑用于胃腸外使用的方法。適合的親脂性藥學(xué)活性劑可包括白消安、唑類劑例如Itra和Posa或本領(lǐng)域已知的任何親脂性劑,如本文所示例的。本發(fā)明的一些方面,其可基于潛溶性原理但是不希望被理論所束縛,使用一系列新的復(fù)合稀釋劑媒介物以將親脂性劑例如白消安、伊曲康唑(Itra)和泊沙康唑(Posa)溶解而不影響它們的藥學(xué)活性并且同時改進(jìn)水溶解度和穩(wěn)定性。此外,優(yōu)選的溶劑在所建議的濃度和所使用的總劑量是對人和哺乳動物,最優(yōu)選地在人和家畜動物中,無毒并且安全的。
[0065]所述方法首先包括將藥學(xué)活性劑溶解于初級揮發(fā)性疏水溶劑中,之后與第二非揮發(fā)性兩親性溶劑混合。所述方法還可以包括將初級揮發(fā)性溶劑除去(例如通過真空抽取)以提供臨床上可接受的儲存制劑,其包含所述劑和兩親性溶劑。所述方法任選地可包括將這一儲存制劑用水性溶劑例如輸注液類似D5W或DlOW或NS稀釋。優(yōu)選地,初級揮發(fā)性溶劑是丙酮而第二兩親性溶劑是PEG-400。
[0066]除了丙酮和PEG之外,其他的有機(jī)溶劑可被用于形成溶劑媒介物而不背離本發(fā)明的精神和范圍。揮發(fā)性溶劑可以是單種溶劑或溶劑的混合物,包括水和比水揮發(fā)性更好的溶劑??捎糜诒景l(fā)明的揮發(fā)性溶劑的非限制性實例包括丙酮、氯仿、脂肪族碳?xì)浠衔?、乙酸乙酯、乙二醇醚、乙醚、乙酸異戊酯、變性酒精、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、C4-C6碳?xì)浠衔铩⒍⊥?、異丁烷、戊烷、己烷、丙酮、氯丁醇、乙酸乙酯、氟氯碳?xì)浠衔?、松?jié)油、甲基乙基酮、甲基醚、氫氟烴、乙醚、1,I, 1,2四氟乙烯、1,I, 1,2, 3,3,3-七氟丙烷、1,I, 1,3, 3,3-六氟丙烷及其組合。揮發(fā)性溶劑可以基本上通過蒸發(fā)除去以形成包含該劑和兩親性液體溶劑而基本上不含揮發(fā)性溶劑的均質(zhì)溶液。術(shù)語“基本上的”的使用在用于揮發(fā)性溶劑的去除時意指包括在初始制劑中的大部分揮發(fā)性溶劑已經(jīng)被去除。
[0067]非揮發(fā)性兩親性溶劑可以是比水揮發(fā)性差的一種或多種溶劑。相似地,非揮發(fā)性溶劑被定義為比水揮發(fā)性差的溶劑。優(yōu)選地,非揮發(fā)性溶劑可包含在室溫時為液體的物質(zhì)。在蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑之后,非揮發(fā)性溶劑系統(tǒng)中的大部分應(yīng)保留在包含所述親脂性劑的均質(zhì)溶液中。
[0068]對于某些疏水性劑,尤其是包含不帶電的活性官能(氨基)基團(tuán)的特定藥物中,兩親性溶劑例如PEG和藥學(xué)活性劑之間 的靜電吸引可以通過在將溶解的藥物與PEG混合之前向第一有機(jī)溶劑加入質(zhì)子化劑例如有機(jī)酸或HCl或者醇例如苯甲醇來增強(qiáng)。除去第一有機(jī)溶劑之后,最終使用的制劑通過將臨床上可獲得的水性輸注液混合來獲得。如果是使用質(zhì)子化劑(酸)增加藥學(xué)活性劑和PEG之間的靜電吸引的后者優(yōu)選步驟,那么可使用延長的真空抽取確保不僅具有第一有機(jī)溶劑還有殘留的游離酸的抽取。所述除去過量的游離酸將允許延長與兩親性劑例如PEG結(jié)合的藥物活性劑的保質(zhì)期。如果使用后者方法,那么優(yōu)選的是在體內(nèi)施用之前使用酸化的D5W或DlOW作為最終的稀釋劑進(jìn)行重構(gòu)以維持藥學(xué)活性劑和PEG之間的最佳的靜電吸引以防止該劑在胃腸外施用之前沉淀。
[0069]如實施例中所示的,使用新的溶劑系統(tǒng)方法成功配制白消安(Bu )和兩種原型抗真菌唑類劑用于胃腸外施用。例如,親脂性藥物可以溶解在與二級非揮發(fā)性非毒性兩親性聚合物溶劑混合的揮發(fā)性初級溶劑媒介物中。在特定的實施方案中,初級溶劑可以是揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如丙酮或氯仿。隨后,將所述第一揮發(fā)性溶劑除去,例如通過真空抽取,但是藥物可保持在聚合物溶劑的溶液中溶解。任選地稀釋劑,例如臨床上可接受的輸注液諸如D5W可允許將真空抽取后的溶劑稀釋為臨床使用的制劑,其于RT穩(wěn)定多個(不止12)小時。作為新制劑的另外的益處應(yīng)當(dāng)被提及的是當(dāng)稀釋在最終使用的制劑中時,現(xiàn)有組合物允許有待施用的親脂性藥物在最終使用的制劑中具有改進(jìn)的溶解度和穩(wěn)定性。例如,與現(xiàn)在使用的僅0.5mg/mL的DMA-Bu相比,Bu可以至少lmg/mL的較高濃度施用,并且其在RT具有更長的穩(wěn)定性(至少約15小時,相比于DMA-Bu的6小時),其均有助于改善患者安全性和常規(guī)藥房藥品處理的方便性。
[0070]在本發(fā)明的特定的實施方案中,Bu可使用揮發(fā)性溶劑例如丙酮溶解并且之后與兩親性溶劑例如PEG混合為復(fù)合媒介物或溶劑系統(tǒng)。如果這一溶解的Bu/丙酮/PEG混合物與水混合,那么Bu保留在溶液中而幾個小時不沉淀。然而,由于丙酮對哺乳動物組織的毒性(Dwivedi, 2002 ;VICH Steering Committee, 2010 ;The Foodand Drug Administration, 2010 ;The Office of Environmental Health HazardAssessment, 2010),丙酮可優(yōu)選地在真空下除去,以使得藥學(xué)活性劑在非水性溶液中開始與PEG靜電吸引/結(jié)合,這是之前已經(jīng)被記錄的程序。新的示例性的Bu儲存制劑(即在加入二級/最終稀釋劑之前)可于室溫穩(wěn)定多周,容易操作并且提供可靠并且容易控制的始終如一的劑量的施用。在施用例如胃腸外施用的施用之前,非水性儲存液可之后(任選地)在二級稀釋劑例如已經(jīng)可以獲得的輸注液諸如5-10%的葡萄糖水溶液(分別為D5W和D10W)中稀釋。非水性儲存液(Bu-PEG變體組合物)在二級/最終的水性稀釋劑或者通??色@得的水性輸注液例如0.9%氯化鈉(生理鹽水,NS)和D5W以及具有10-25%(v/v)的兩親性聚合物(例如PEG)的儲存液(例如D5W)中是容易混合的。這些最終的稀釋劑/輸注液是用于溶解單獨(dú)或與其他藥物組合對人類施用的藥學(xué)活性劑的媒介物的典型實例。當(dāng)制備用于胃腸外輸注時,小量兩親性聚合物與水性輸注液的混合物將進(jìn)一步穩(wěn)定親脂性化合物。
[0071]白消安作為口服施用抗癌劑之前已經(jīng)在人類中廣泛研究并且在最近十年中這些數(shù)據(jù)已經(jīng)由從基于DMA的胃腸外制劑獲得的結(jié)果補(bǔ)充。白消安在臨床和實驗背景下均具有廣泛記載的細(xì)胞毒性、骨髓抑制以及免疫抑制特性。不幸的是,Bu是難溶于水的DNA烷基化劑,在可與人胃腸外施用相容的生理學(xué)可接受的水性溶劑中具有極其低的溶解度。在本發(fā)明之前,僅可獲得的施用形式是口服制劑和基于DMA的胃腸外制劑。沒有與高DMA含量相關(guān)的不良事件的風(fēng)險的Bu的胃腸外制劑還不可得。這樣的胃腸外Bu制劑對獨(dú)自或與其他藥物組合作為對系統(tǒng)性惡性和自身免疫性病癥的個體化治療的一部分評價Bu以及當(dāng)期望深遠(yuǎn)的長期免疫抑制時,比如說在用于惡性和非惡性的例如最常見的先天/遺傳病癥的(同種)造血干細(xì)胞移植(HSCT)的準(zhǔn)備工作中所需要的,都是有用的。胃腸外制劑可需要完全劑量保證以及有保證的100%生物利用率。
[0072]如下文實施例中所討論的,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了獲得Bu的穩(wěn)定的藥學(xué)上可接受溶解的新的媒介物,由此使得血管內(nèi)施用這種藥物是安全的而沒有DMA的過度毒性,這是之前難以達(dá)到的事情。實施例中的數(shù)據(jù)證實新的Bu制劑可被用于惡性和高級自身免疫性疾病的胃腸外施用以及用于HSCT的準(zhǔn)備期治療中。
[0073]白消安是非常疏水性/親脂性的,并且對于實行目的,難溶于水和PEG。揮發(fā)性疏水溶劑例如丙酮的使用將其溶解并且通過加入兩親性液體溶劑例如PEG并且排出揮發(fā)性溶劑,Bu預(yù)期可以靜電穩(wěn)定/結(jié)合兩親性液體溶劑例如PEG以使得其耐受進(jìn)一步在水性稀釋劑或血漿中的稀釋而沒有立即的物理沉淀或化學(xué)降解。新制劑的穩(wěn)定性可允許組合操作以及超過12小時的輸注時間而沒有藥物活性的顯著損失。
[0074]如實施例中所示的,所描述的基于丙酮-PEG的媒介物被成功用于以從0.1至至少10mg/mL范圍內(nèi)的濃度溶解Bu。這一范圍對于覆蓋對在治療對該藥物敏感的惡性腫瘤時產(chǎn)生體內(nèi)細(xì)胞毒性濃度來說必須的施用劑量來說足夠?qū)?。相似地,這一范圍允許對在患有自身免疫性疾病的患者和經(jīng)歷HSCT前的準(zhǔn)備期治療的那些中獲得有效的免疫抑制來說必須的施用劑量。
[0075]在實施例中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實穩(wěn)定的Bu制劑可允許胃腸外治療系統(tǒng)性的惡性和自身免疫性疾病。這一制劑可持續(xù)提供100%的藥物生物利用率并且其可允許避開肝首過攝取。在簡短的IV注射后,血漿Bu濃度明顯地達(dá)到并且在延長的時間內(nèi)保持在通過對其抗人惡性細(xì)胞系的細(xì)胞毒性活性體外研究所建立的細(xì)胞毒性范圍內(nèi)并且這些濃度與使用口服Bu或DMA-Bu制劑的幾個研究相比較也是有利的(Slattery等人,1997 ;Dix等人,1996 ;Hassan 等人,2000 ;Hassan 等人,1989 ;Russell 等人,2002 ;De Lima 等人,2004 ;Madden 等人,2007 ;Andersson 等人,2008)。
[0076]在另外的實施方案中,唑類化合物可在用于改善的溶解度和穩(wěn)定性的新的制劑和方法中使用,例如伊曲康唑(Itra)和泊沙康唑(Posa)??拐婢蝾悇┮燎颠?Itra)和泊沙康唑(Posa),其屬于通 常稱為三唑化合物的一大類劑,已經(jīng)因其抗酵母和不同霉菌的功效而獲得了極高的聲譽(yù)。將這些唑類引入臨床藥物已經(jīng)極大地改善了在HIV感染和非HIV感染的免疫功能不全的個體中對系統(tǒng)真菌感染的控制。這些化合物具有抗多種真菌感染例如曲霉病、芽生菌病、組織胞漿菌病和念珠菌病以及位于趾甲和指甲的真菌感染(甲癬)和皮膚和生殖道的感染(最初稱作“陰道酵母感染”)的活性。它們同樣被用于經(jīng)驗性并且先發(fā)地治療在用于惡性疾病的放療和化療之后可能發(fā)展真菌感染的患有發(fā)燒和低白細(xì)胞計數(shù)的免疫功能不全的患者。以單一的劑量或兩個或三個分開的每日劑量,通常推薦的劑量在唑類家族的不同成員之間有變化??膳c正餐一起服用膠囊,因為含有脂質(zhì)的食物促進(jìn)吸收。
[0077]Itra, 口服施用的抗真菌劑/ (三)唑類的代表性實例,之前在人類和家畜動物中已經(jīng)被廣泛研究(Baddley 等人,2009 ;Campo 等人,2010 ;Chen 等人,2010 ;Dutkiewicz和 Hage, 2010 ;Evans, 2010 ;Glockner 和 Karthaus, 2010 ;Hicheri 等人,2010 ;Hsu 等人,2010 ;Ito 等人,2010 ;Jang 等人,2010 ;Kim 等人,2010 ;Lehrnbecher 等人,2010 ;Lewis 和Kontoyiannis, 2009 ;Lortholary 等人,2010 ;Pappas 等人,2010 ;Person 等人,2010 ;Singh等人,2006 ;Torres 等人,2005 ;U1 Imann 等人,2007 ;Vehreschild 等人,2010 ;ffalsh 等人,2010 ;Wingard 等人,2010 ;Winston 等人,2010 ;Greer, 2007 ;Carri I 1-Munoz 等人,2005 ;Dodds-Ashley 和 Alexander, 2005 ;Groll 和 Walsh, 2006 ;Notheis 等人,2006 ;Courtney 等人,2003 ;Zhou 等人,1998 ;Boothe 等人,1997 ;Davis 等人,2005 ;ffillems 等人,2001);這(些)藥物具有臨床和實驗背景下廣泛記錄的抗感染特性。然而,在本發(fā)明之前,尚不能始終獲得溶解的Itra、Posa和稱為三唑類或簡單地唑類化合物的化學(xué)品的這一分支家族的其他成員的可接受的胃腸外制劑,但是胃腸外施用已經(jīng)通過允許使用這些唑類的微晶懸浮液而實現(xiàn)。這些制劑的可變的并且某種程度上不可靠的穩(wěn)定性已經(jīng)產(chǎn)生了變化的不可預(yù)測的結(jié)果。因此,作為這樣的制劑,伏立康唑是商業(yè)上可獲得的,但是Itra被其制造商從美國市場自動撤回,而盡管已經(jīng)反復(fù)嘗試提供臨床上有用的胃腸外制劑但Posa仍然是不可獲得的。
[0078]真正溶解的Itra和Posa的胃腸外制劑作為對因多種原因不能持續(xù)服用口服制劑的免疫功能不全的患者中的系統(tǒng)性感染病癥,例如諸如在對急性白血病和其他惡性疾病的(加強(qiáng)的)常規(guī)化療之后以及在(同種異體的)造血干細(xì)胞移植之后所經(jīng)歷的,的治療是有用的,其中在早期移植后階段,藥物相關(guān)的惡心、嘔吐和腹瀉以及伴隨藥物的施用可損害口服藥物生物利用率,而之后腸的移植物抗宿主病的出現(xiàn)及其治療可導(dǎo)致相似的狀況。在這樣的患者中,胃腸外藥物施用給出對所遞送的劑的系統(tǒng)藥物遞送/藥代動力學(xué)的精確的完全控制,而用口服制劑不能簡單獲得(Benet和Sheiner, 1985)。不幸的是,Itra是難溶于水的劑,具有在與人類施用相容的生理學(xué)可接受的水性溶劑/輸注液中極其低的溶解度。在本發(fā)明之前,目前僅能獲得的施用形式是口服制劑(膠囊和口服懸浮液),同時之前可獲得的用于IV使用的微晶懸浮液在FDA批準(zhǔn)后很快因其不可預(yù)測的藥學(xué)行為而被其供應(yīng)商撤回。就發(fā)明人所知,從未獲得真正溶解形式的Itr,而是僅獲得膠體或在羥丙基-β -環(huán)糊精中的微晶懸浮液(Willems等人,2001)
[0079]如實施例中所示的,當(dāng)伊曲康唑(Itra)和泊沙康唑(Posa)在以類似的方式溶解并稀釋后以5mg/kg Bff的劑量在小鼠中注射時(圖9和10中所示的來自儲存和最終使用制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)),在藥物注射之后從十分鐘至至少2小時,Posa濃度保持在3-5 μ g/mL范圍內(nèi)而在相同的時間間隔同樣以高于0.5μ g/mL檢測到Itra。這些濃度范圍與在臨床條件下施用每種藥物的等量口服劑量時所期望的相似(Woestenborghs等人,1987 ;Notheis等人,2006 ;C0urtney等人,2003 Jang等人,2010),并且這些濃度明顯超過對免疫功能不全的人為致病性的原型霉菌菌株的最小抑制濃度。
[0080]多種生物和化學(xué)方法被用于證實優(yōu)選的Bu和唑類制劑在約5mg/mL時于RT穩(wěn)定幾周。如實施例中所示的,一個這樣的制劑(Bu/VE-丙酮/PEG)穩(wěn)定多于40天或者甚至60天并且其在抗人白血病細(xì)胞系的體外測定中保留完全的細(xì)胞毒性活性。商業(yè)上可獲得的Bu溶解于DMSO并且被用作用于體外細(xì)胞毒性測定的參照溶劑系統(tǒng)(“D”或“DMSO”)。DMA-Bu制劑可被包括在某些實驗中作為平行的陽性對照;因為DMA的所增加的協(xié)同細(xì)胞毒性,后者制劑明顯在所測試的人細(xì)胞系中更具有毒性。如溶血測定中所測定的新的Bu/VE-丙酮/PEG/葡萄糖媒介物自身實際上是無毒的。最終,新制劑之一被用于顯示在小鼠模型中殺細(xì)胞的Bu濃度/抗真菌唑 類濃度分別在10mg/kg Bff和5mg/kg Bff的IV注射之后被維持幾小時,。
[0081]盡管本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案使用丙酮和PEG,以及作為二級稀釋劑的D5W,但是可使用對人類施用來說無毒且安全的其他的溶劑媒介物/稀釋劑。使用這些稀釋劑沒有經(jīng)歷嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)。作為僅丙酮的可替換方案,同樣可以使用酸化的丙酮以允許將藥理學(xué)上活性的疏水性劑中的活性基團(tuán)質(zhì)子化以進(jìn)一步強(qiáng)化其溶解度和與PEG的復(fù)合物形成,可能歸因于溶質(zhì)和PEG之間提高的靜電吸弓丨。可選擇地,使用其他揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如氯仿本身或酸化的氯仿也是可能的。例如,丙酮構(gòu)成I和100%之間的第一溶劑而PEG是優(yōu)選的第二儲存溶劑;作為替換方案,丙酮構(gòu)成95和100%之間的第一溶劑,而質(zhì)子化劑,例如酸或醇,構(gòu)成O和5%之間的第一溶劑。
[0082]有用的輸注液包括但不限于生理鹽水和葡萄糖水溶液,或與質(zhì)子化劑例如酸混合的葡萄糖水溶液(Martin和Matzke,1982),或與少量兩親性溶劑例如PEG混合以進(jìn)一步降低在最終的水性稀釋劑被加入藥物儲存制劑中時沉淀的風(fēng)險的葡萄糖水溶液??蛇x擇地,輸注液可以是基于脂質(zhì)的乳化輸注液例如用于胃腸外營養(yǎng)品的那些(Fortner等人,1975)。在用輸注液稀釋之前,組合物可包含I和20mg/mL之間的親脂性劑例如Bu,而更優(yōu)選地,包含I和5mg/mL之間的親脂性劑例如Bu。優(yōu)選地,未稀釋的儲存組合物在RT穩(wěn)定超過30天。生理鹽水(NS)、葡萄糖水溶液(5-10%)和水性脂肪乳劑的臨床使用已經(jīng)建立,是調(diào)整流體和電解質(zhì)平衡以及提供胃腸外營養(yǎng)品的常規(guī)方式。生理鹽水和葡萄糖水溶液,同樣廣泛用于稀釋各種藥物用于IV使用。水性脂肪乳劑作為藥學(xué)稀釋劑尚未獲得廣泛應(yīng)用,但是這一用途已經(jīng)被建議(Fortner等人,1975)。相似地,(氯化氫)酸的靜脈施用已經(jīng)被用于(迅速)校正嚴(yán)重的代謝性酸中毒,但是其未被描述為在施用于哺乳動物之前增強(qiáng)質(zhì)子化以維持藥物活性劑和完全不同的疏水性/親脂性溶劑之間的靜電吸引力(Martin和Matzke, 1982)。在特別優(yōu)化的實施方案,二級稀釋劑是5_10%的葡萄糖水溶液并且組合物在稀釋至二級稀釋劑中之后包含0.5和2.0mg/mL之間的Bu。這一稀釋的組合物于RT穩(wěn)定至少12-15小時。
[0083]本發(fā)明的新溶液不限于Bu,但是同樣可被用于促進(jìn)其他的疏水性且難以溶解的也稱為難溶于水的藥物的胃腸外施用。如所注意到的,這樣的劑包括但不限于細(xì)胞毒性劑例如表鬼白毒素衍生物、紫杉烷類、博來霉素、蒽環(huán)類抗生素以及鉬化合物和喜樹堿。它們還包括抗生素,例如難溶于水的多烯類化合物和唑類(例如兩性霉素B和那他霉素,以及抗真菌的唑類,包括但不限于伊曲康唑和泊沙康唑)以及抗菌劑(例如多粘菌素B)、抗病毒劑和鎮(zhèn)靜/麻醉藥物例如苯并二氮卓、異丙酚和抗精神病劑。
[0084]可根據(jù)本發(fā)明使用的親脂性劑的另外的實例包括但不限于選自下列的親脂性活性化合物或其鹽、異構(gòu)體、酯、醚或其他衍生物:
[0085](i)乙酰膽堿酯酶抑制劑,選自他克林、多奈哌齊、吡啶斯的明的;
[0086](ii)鎮(zhèn)痛藥和非類固醇性抗炎劑(NSAIA),選自阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、辣椒素、塞來昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、來氟米特、甲氯芬那酸、甲滅酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、羥基保泰松、保泰松、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸、四氫大麻酚、曲馬多和氨丁三醇;
[0087](iii)驅(qū)蟲藥,選自阿苯達(dá)唑、羥萘芐芬寧、坎苯達(dá)唑、雙氯酚、芬苯達(dá)唑、伊維菌素、甲苯達(dá)唑、奧沙尼喹、奧芬達(dá)唑、奧克生太、吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶和噻苯達(dá)唑;
[0088](iv)抗痤瘡劑,例如異維甲酸和維甲酸;
[0089](V)抗心絞痛劑,選自亞硝酸異戊酯,三硝酸甘油酯(硝酸甘油),硝酸異山梨酯,單硝酸異山梨酯,季戊四醇四硝酸酯和泛癸利酮(輔酶Q10);
[0090](vi)抗心律不齊劑,選自鹽酸胺碘酮,地高辛,丙吡胺,醋酸氟卡胺和硫酸奎尼丁;
[0091](vii)抗哮喘劑,選自齊留通,扎魯司特,硫酸特布他林,孟魯司特和沙丁胺醇;
[0092](viii)抗菌劑,包括抗生素,選自阿拉曲沙星、阿奇霉素、氨曲南、巴氯芬、芐星青霉素、頭孢克肟、頭孢呋辛酯、西諾沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、克拉霉素、氯法齊明、氯唑西林、地美環(huán)素、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、乙硫異煙胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、鹽酸莫西沙星、萘唳酸、呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、苯氧甲基青霉素、利福補(bǔ)丁、利福平、利福噴汀、司帕沙星、螺旋霉素、苯甲?;前?、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲基異噁唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧芐啶、曲伐沙星和萬古霉素;
[0093](ix)抗良性前列腺肥大(BPH)劑,選自阿夫唑嗪、多沙唑嗪、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪和坦索羅辛;
[0094](X)抗癌劑和免疫抑制劑,選自阿巴瑞克、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維A酸、全反式維甲酸(ATRA)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、安吖唆、阿那曲唑、三氧化二砷、天門冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、活BCG、貝伐單抗(Avastin)、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米、白消安、卡普睪酮、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、卡莫司汀、塞來昔布、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯法拉濱、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、阿法達(dá)貝泊汀、柔紅霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他賽、多柔比星(中性)、鹽酸多柔比星、屈他雄酮丙酸酯、玫瑰樹堿、恩莫單抗、雌莫司汀、表柔比星、阿法依伯汀、埃羅替尼、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷氟達(dá)拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素a _2a、干擾素a _2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、甲氧沙林、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、諾龍、奈拉濱、尼魯米特、若莫單抗、奧普瑞白介素、奧沙利鉬、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、聚乙二醇門冬酰胺酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、葉吩姆鈉、甲基芐肼、米帕林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、西羅莫司、索拉非尼、鏈佐星、馬來酸舒尼替尼、他克莫司、枸櫞酸他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、唑來膦酸鹽和唑來膦酸;
[0095](xi)抗凝劑,選自西洛他唑、氯吡格雷、雙香豆素、雙嘧達(dá)莫、醋硝香豆素、奧普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹啶和替羅非班;
[0096](xii)抗抑郁藥,選自阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯丙咪嗪、鹽酸氟西汀、鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林、鹽酸去甲替林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸舍曲林、鹽酸曲唑酮、馬來酸曲米帕明和鹽酸文拉法辛;
[0097](xiii)抗糖尿病劑,選自醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和曲格列酮;
·[0098](xiv)抗癲癇劑,選自貝克拉胺、卡馬西平、氯硝西泮、thotoin、非爾氨酯、磷苯妥英鈉、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、,甲基苯巴比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯酚巴比妥、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、舒噻美、鹽酸噻加賓、托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸;
[0099](XV)抗真菌劑,選自兩性霉素、鹽酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奧昔康唑、泊沙康唑、鹽酸特比萘芬、特康唑、噻康唑和十一烯酸;
[0100](XVi)抗痛風(fēng)劑,選自別嘌呤醇、丙磺舒和磺吡酮。
[0101](xvii)抗高血壓劑,選自氨氯地平、貝尼地平、苯那普利、坎地沙坦、卡托普利、達(dá)羅地平、鹽酸地爾硫卓、二氮嗪、鹽酸多沙唑嗪、依那普利、頭孢他啶、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、醋酸胍那芐、厄貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、米諾地爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、鹽酸酚芐明、鹽酸哌唑嗪、喹那普利、利舍平、鹽酸特拉唑嗪、替米沙坦和纈沙坦;
[0102](xviii)抗瘧劑,選自阿莫地喹、氯喹、鹽酸氯丙胍、鹽酸氯氟菲醇、鹽酸甲氟喹、鹽酸氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎寧;[0103](xix)抗偏頭痛劑,選自甲磺酸雙氫麥角胺、麥角胺酒石酸鹽、夫羅曲普坦、美西麥角、鹽酸那拉曲坦、苯噻啶馬來酸、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒馬普坦和佐米曲坦;
[0104](χχ)抗毒蕈堿劑,選自阿托品、鹽酸苯海索、比哌立登、鹽酸普羅吩胺、莨菪堿、溴美噴酯、鹽酸羥芐利明和托吡卡胺;
[0105](xxi)抗帕金森綜合征劑,選自甲磺酸溴隱亭、馬來酸麥角乙脲、普拉克索、鹽酸羅匹尼羅和托卡朋;
[0106](xxii)抗原蟲劑,選自阿托伐醌、芐硝唑、氯碘羥喹、地考喹酯、雙碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奧硝唑和替硝唑;
[0107](xxiii)抗甲狀腺劑,選自卡比馬唑和丙硫氧喃P定;
[0108](xxiv)鎮(zhèn)咳劑,例如苯佐那酯;
[0109](XXV)抗病毒劑,選自阿巴卡韋、安普那韋、地拉韋啶、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋和司他夫定;
[0110](xxvi)抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥和安定藥,選自阿普唑侖、異戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、正丁巴比妥、卡溴脲、氯氮卓、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、氟桂利嗪、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻噸癸酸酯、fluphenthixol decanoate、氟西泮、加巴噴丁、氟哌唳醇、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、甲丙氨酯、美索達(dá)嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪達(dá)唑侖、嗎茚酮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜匹莫齊特、丙氯拉嗪、異丙酚、偽麻黃堿、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、硫利達(dá)嗪、三唑侖、唑吡坦和佐匹克??;
[0111](xxvii) β阻滯劑,選自醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾和普萘洛爾
[0112](xxviii)心臟正性肌力劑,選自氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、依諾昔酮,毛花甙丙和甲地聞辛;
[0113](xxix)皮質(zhì)激素,選自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和曲安西龍;
[0114](χχχ)利尿劑,選自乙酰唑胺、阿米洛利、芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶;
[0115]胃腸病劑,選自比沙可啶,西咪替丁、西沙必利、鹽酸地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奧美拉唑、鹽酸昂丹司瓊、泮托拉唑、雷貝拉唑鈉、鹽酸雷尼替丁和柳氮磺胺吡啶;
[0116](xxxii)組胺Hl-和Η2-受體拮抗劑,選自阿伐斯汀、阿司咪唑、氯苯那敏、桂利嗪、塞替利嗪、富馬酸氯苯芐咯、賽克力嗪、鹽酸賽庚啶、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、鹽酸氟桂利嗪、氯雷他定、鹽酸氯苯甲嗪、奧沙米特和特非那定
[0117](xxxiii)角質(zhì)層分離劑,選自乙酰色胺,卡泊三烯、骨化二醇、骨化三醇、膽鈣化醇、維生素D3、維生素D2、阿維A酯、類視黃醇、蓓薩羅丁和他扎羅??;
[0118](xxxiv)脂質(zhì)調(diào)節(jié)/降血脂劑,選自阿托伐他汀、苯扎貝特、西伐他汀、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、橙皮素、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考和辛伐他??;[0119](XXXV)肌肉松弛劑,選自環(huán)苯扎林、丹曲林鈉和鹽酸替扎尼定;
[0120](XXXVi)麻醉性鎮(zhèn)痛劑,選自可待因、右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、二氫可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡和噴他佐辛;
[0121](xxxvii)性激素類,選自枸櫞酸氯米芬、醋酸可的松、達(dá)那唑、脫氫表雄酮、炔雌醇、非那雄胺、氟氫可的松、氟甲睪酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睪酮、米非司酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、結(jié)合雌激素、黃體酮、利美索龍、司坦唑醇、己烯雌酚、睪酮和替勃龍;
[0122](xxxviii)興奮劑,選自安非他明、右旋苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明和嗎吲哚;
[0123](xxxix)營養(yǎng)劑,選自骨化三醇,胡蘿卜素,白楊素,雙氫速留醇,類黃酮,橙皮素,茉莉酸,硫辛酸,葉黃素,番茄紅素,必需脂肪酸,非必需脂肪酸,柚皮素,二氫維生素Kl,槲皮素,維生素類(包括維生素A、維生素B2、維生素D和衍生物、維生素E和維生素K,輔酶QlO(泛醌),植物提取物和礦物質(zhì)。
[0124]在本發(fā)明的一些方面中可使用鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥(也已知為止痛藥)是用于緩解疼痛(實現(xiàn)鎮(zhèn)痛)的藥物組中的任何成員。單詞鎮(zhèn)痛藥來源于希臘語an-(“沒有”)和algos(“疼痛”)。
[0125]鎮(zhèn)痛藥物以多種方式對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用;它們包括對乙酰氨基酚(對乙酰胺基苯酚,在美國也稱為撲熱息痛),非留體類抗炎藥(NSAID)例如水楊酸酯和阿片樣藥物例如嗎啡和鴉片。它們不同于可以可逆地消除感覺的麻醉劑。
[0126]非甾體類抗炎藥,通??s寫為NSAID或NAID。但是也稱作非甾體類抗炎劑/鎮(zhèn)痛藥(NSAIA)或非留體類抗 炎藥物((NSAIM),是具有止痛和解熱(減輕發(fā)燒)的作用并且其具有,在較高劑量時,抗炎性作用。NSAID通常表明下列病況的癥狀緩解:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,炎性關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征),急性痛風(fēng),痛經(jīng)(月經(jīng)疼痛),骨轉(zhuǎn)移疼痛,頭痛和偏頭痛,術(shù)后疼痛,歸因于炎癥和組織損傷的輕中度疼痛,熱病(發(fā)熱),腸梗阻,腎絞痛,或動脈導(dǎo)管在出生后24小時內(nèi)沒有閉合的新生兒。
[0127]C0X-2選擇性抑制劑是直接靶向C0X-2 (—種響應(yīng)于炎癥和疼痛的酶)的一類非甾體類抗炎藥。對C0X-2的選擇性減少消化性潰瘍的風(fēng)險并且是塞來昔布、羅非考昔和這一類藥物的其他成員的主要特征。C0X-2選擇性似乎并未減少NSAID的其他副作用(最明顯地腎衰竭的增加的風(fēng)險)并且某些結(jié)果已經(jīng)顯示因血栓素的相對增加而增加的心臟病發(fā)作、血栓形成和中風(fēng)的風(fēng)險。羅非考昔是一個實例。
[0128]氟吡丁是中樞作用的K+通道開放劑,具有弱的NMDA拮抗劑特性。在歐洲其被用于緩解強(qiáng)烈的疼痛和偏頭痛以及其肌肉松弛特性。其不具有抗膽堿能特性并且據(jù)信對多巴胺、血清素、或組胺受體沒有任何作用。其不會成癮并且沒有發(fā)展耐受性。
[0129]在患有慢性或神經(jīng)性疼痛的患者中,不同的其他物質(zhì)可具有止痛特性。三環(huán)抗抑郁藥,尤其是阿米普林,已經(jīng)顯示似乎以中樞方式改善疼痛。奈福泮在歐洲被用于與共存的阿片樣物質(zhì)一起緩解疼痛??R西平、加巴噴丁和普加巴林的確切機(jī)制同樣并不清楚但是這些抗驚厥劑被以不同程度地成功用于治療神經(jīng)性疼痛??贵@厥劑最常用于神經(jīng)性疼痛因為它們的作用機(jī)制傾向于抑制痛覺。
[0130]抗抑郁藥可被用于本發(fā)明的一些方面。三環(huán)抗抑郁藥(TCA)是最初用作抗抑郁藥的雜環(huán)的化學(xué)化合物。TCA最初在1950年代早期發(fā)現(xiàn)并且隨后在該年代末期引入;它們以它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)命名,其含有三個環(huán)的原子。四環(huán)的抗抑郁劑(TeCA),其含有四個環(huán)的原子,是抗抑郁化合物的密切相關(guān)基團(tuán)。
[0131]TCA包括下列劑,其大部分是血清素和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑:阿米替林(Elavil、Amitriptyline、Laroxyl),氧阿米替林(amioxid、ambivalon、equilibrin),布替林(Evadyne),氯米帕明(Anafranil ),地美替林((Deparon、tinoran),地昔帕明(Norpramin、Pertofrane ),二苯西平(Noveri 1、Victori I ),二甲他林(Istoni 1、I stony 1、Miroistonil ),二苯噻庚英 / 度硫平(Prothiaden),多塞平(Adapin、Sinequan),丙咪P秦(Tofranil、Janimine、Praminil),氧米巾白明(Imiprex、Elepsin),洛非巾白明(Lomont、Gamanil),美利曲辛(Deanxit、Dixeran、Melixeran、Trausabun),美他帕明(Timaxel)、Nitroxazepine (SintamiI ),去甲替林(Pamelor、Aventyl ),諾昔替林(Agedal、Elronon、Nogedal),哌泊非嗪(Azafen/Azaphen),丙吡西平(Depressin、Vagran)、普羅替林(Vivactil ),奎紐巾白明(Kevopril、Kinupril、Adeprim、Quinuprine)。[0132]以及下列非典型的化合物:安咪萘丁(Survector、Maneon、Directim)-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑;伊普吲哚(Prondol、GalaturΛ Tetran) -5-ΗΤ2受體拮抗劑;奧匹哌醇(Insidoru Pramolan、Ensidon、Oprimol) - σ 受體激動劑;噻奈普汀(Stablon、Coaxil、Tatinol) _選擇性血清素再攝取強(qiáng)化劑;曲米帕明(Surmontil) -5-HT2受體拮抗劑。
[0133]近來,盡管它們有時仍被用于某些適應(yīng)癥的處方,但TCA在世界上大部分地區(qū)的臨床使用中已經(jīng)被更新的抗抑郁藥例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)和血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)廣泛取代,其通常具有更好的副作用概況。
[0134]選擇性血清素再攝取抑制劑或血清素特異性再攝取抑制劑。(SSRI)是通常在抑郁、焦慮病癥和某些人格障礙的治療中用作抗抑郁藥的一類化合物。它們通常在治療某些失眠的情況中也是有用的并且被使用。SSRI的主要指征是臨床抑郁。SSRI常常用于焦慮病癥例如社交焦慮、恐慌性焦慮、強(qiáng)迫癥(0CD)、進(jìn)食障礙、慢性疼痛和偶爾地創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的處方中。盡管制造商沒有特別說明,但是它們有時候被用于治療腸易激綜合征(IBS)、單純慢性苔蘚和早泄的處方中。所有的SSRI在美國都被批準(zhǔn)用于Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM IV)中所列出的精神病病癥。
[0135]SSRI據(jù)信通過通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)血清素被再攝取至突觸前細(xì)胞增加神經(jīng)遞質(zhì)血清素的細(xì)胞外水平,增加突觸間隙中可以與突觸后受體結(jié)合的血清素的水平。它們對其他單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有不同程度的選擇性,而純的SSRI對去甲腎上腺素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白僅具有弱的親和性。
[0136]SSRI藥物包括(括弧中為商品名):西酞普蘭(Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、EmocaK Sepram、Seropram、Citox、Cital);達(dá)泊西汀(Priligy);依他普侖(Lexapro λ Cipralex、Seroplex、Esertia);氣西汀(Prozac、Fontex、Seromex、SeroniKSarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin (EUR)、Fluox (NZ)、Depress (UZB)、Lovan(AUS);氟伏沙明(Luvoxλ Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxi1、Movox);吲達(dá)品(Upstene)(已停止);巾白羅西汀(Paxil、Seroxat、Sereupin、AropaxΛ Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanorλ ParoxatΛ LoxamineΛ Deparoc);舍曲林(Zoloft、LustraK Serlain、Asentra);維拉佐酮(Viibyrd);苯吡烯胺(Zelmid、Normud)(已停止)。[0137]血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)是在大多數(shù)抑郁和其他情緒病癥的治療中所用的一類抗抑郁藥。它們有時也被用于治療焦慮癥、強(qiáng)制性障礙(0CD)、注意缺陷障礙(ADHD)、慢性神經(jīng)痛、纖維肌肉綜合癥(FMS)并且用于緩解絕經(jīng)期癥狀。
[0138]SNRI起作用并且增加腦中已知在情緒中起到重要作用的兩種神經(jīng)遞質(zhì)的水平,它們是血清素和去甲腎上腺素。這可與更廣泛使用的僅對血清素起作用的選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)形成對比。
[0139]SNRI的實例包括:
[0140]文拉法辛(郁復(fù)伸)-最初并且最普遍使用的SNRI。其在1944年由Wyeth引入。文拉法辛的再攝取作用是劑量依賴性的。在低劑量時(<150mg/天),其僅對血清素能傳遞起作用。中等劑量(>150mg/天)時,其血清素能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)起作用,然而在高劑量(>300mg/天)時,其同樣對多巴胺能神經(jīng)傳遞起作用。
[0141]去甲文拉法辛(Pristiq)-文拉法辛的活性代謝物。據(jù)信其以相似的方式起作用,盡管某些證據(jù)表明與文拉法辛和度洛西汀相比較低的響應(yīng)速度。其在2008年5月由Wyeth引入。
[0142]度洛西汀(Cymbalta,Yentreve)-由 Eli Lilly and Company 提供,已經(jīng)于 2004年8月被批準(zhǔn)用于治療抑郁和神經(jīng)痛。度洛西汀在酗酒或慢性肝疾病患者中禁止使用,因為度洛西汀可增加某些肝酶的水平,這在某些高風(fēng)險患者中導(dǎo)致急性肝炎或其他疾病。目前,肝損傷的風(fēng)險似乎僅針對已經(jīng)有風(fēng)險的患者,與盡管罕見但是可同時導(dǎo)致健康患者中的肝衰竭的奈法唑酮不同。度洛西汀同樣被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重的抑郁性障礙(MDD)、泛化性焦慮癥(GAD)、慢性肌肉骨骼痛,包括慢性骨關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛(到2010年10月為止)并且是FDA批準(zhǔn)用于纖維肌痛的僅三種藥物中的一種。
·[0143]米那普侖(Dalcipran、Ixel、Savella)-顯示在抑郁和纖維肌痛的治療中是顯著有效的。食物和藥品管理局(FDA)在2009年I月批準(zhǔn)米那普侖在美國用于纖維肌痛的治療,然而其在該國尚未被批準(zhǔn)用于抑郁。在歐洲和亞洲已經(jīng)商業(yè)上可獲得米那普侖若干年。
[0144]左旋米那普侖(F2695)-米那普侖的左旋異構(gòu)體。在美國和加拿大處于治療抑郁的開發(fā)中。
[0145]西布曲明(Meridia、Reductil)-—種不是被開發(fā)用于抑郁治療而是作為以減重為目的的食欲抑制劑而推向市場的SNRI。
[0146]比西發(fā)定(D0V_220、075)-由DOV Pharmaceutical提供,強(qiáng)有力地抑制血清素和去甲腎上腺素(以及較少程度的多巴胺)的再攝取,但是與其被開發(fā)用于已經(jīng)擁擠的抗抑郁藥市場,其作為非阿片樣、非NSAID止痛劑而被研究。
[0147]SEP-227162-處于由S印racor對治療抑郁的開發(fā)中的一種SNRI。
[0148]LY2216684-處于由Eli Lilly對治療抑郁的開發(fā)中的一種SNRI。
[0149]抗精神病劑可以用于本發(fā)明的某些方面??咕癫?或安定藥)是主要用于控制精神病(包括妄想或幻覺,以及思維混亂)的使人安定的精神病學(xué)藥物,尤其用于精神分裂癥和兩極型障礙。第一代抗精神病劑,已知為典型抗精神病劑,是1950年代發(fā)現(xiàn)的。第二代中的大多數(shù)藥物,已知為非典型的抗精神病劑,是最近已經(jīng)被開發(fā)的。盡管最初的非典型抗精神病劑,氯氮平,已經(jīng)在1950年代發(fā)現(xiàn)并且在1970年代臨床引入。兩代藥品都傾向于封閉腦多巴胺通路的受體,但是抗緊張藥物涵蓋大范圍的受體靶。[0150]可使用抗精神病劑的一般病況包括精神分裂癥、兩極型障礙和妄想性障礙??咕癫┩瑯涌捎糜卺槍εc大范圍的其他診斷例如精神病性抑郁有關(guān)的精神病。然而,不是所有的癥狀都需要大量藥物,而幻覺和妄想僅在它們使患者痛苦或?qū)е挛kU性行為時才被治療。
[0151]此外,“抗精神病劑”逐漸增加地用于治療非精神病癥。例如,它們有時被標(biāo)簽外用于控制圖雷特多綜合征或自閉譜群疾病的一些方面。它們作為增強(qiáng)劑(即除了另一種藥物外)具有多種標(biāo)簽外用途,例如在“耐治療”抑郁癥或OCD中。不管如何命名,“抗精神病劑”的標(biāo)簽外用途據(jù)稱包括將它們用作抗抑郁劑、抗焦慮藥物、情緒穩(wěn)定劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、抗攻擊性藥物、抗沖動性藥物、抗自殺藥物以及催眠(睡眠)藥物。
[0152]抗精神病劑已經(jīng)被逐漸增加地標(biāo)簽外用于年長的人中的癡呆和兒童和青少年中的多種障礙以及問題。測量患有全身性發(fā)育遲緩的兒童的存活率發(fā)現(xiàn)16.5%服用抗緊張藥物,最常見地緩解由易怒、攻擊和興奮表征的情緒和行為紊亂。近來利培酮被FDA批準(zhǔn)用于治療患有自閉的兒童和青年中的易怒。
[0153]抗精神病劑可包括一代抗精神病劑(典型抗精神病劑)、丁酰苯、吩噻嗪、噻噸,二代抗精神病劑(非典型抗精神病劑)、三代抗精神病劑大麻二酚(CBD)等。
[0154]抗精神病劑有時用作強(qiáng)迫治療的一部分,經(jīng)由住院(醫(yī)院)病人委托或門診病人委托。這可包括使人服藥的各種方法或者實際的物理力。施用依賴于可注射形式的藥物而不是片劑。注射可具有已知為長效劑注射的長效類型,通常在臀部上方使用。可以可注射形式獲得的那些是氟哌啶醇、奧氮平和齊拉西酮,而可作為長效劑獲得的是氟哌啶醇、三氟噻醇、氯哌噻噸和利培酮。
[0155]非典型的抗緊張藥(AAP)(也已知為第二代抗精神病劑)是用于治療精神病學(xué)病況的一組抗緊張安定藥物。某些非典型的抗精神病劑被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。某些具有FDA證實的急性躁狂、兩極型抑郁癥、精神性焦慮、兩極型維持和其他適應(yīng)癥的指征。非典型的抗精神病劑可以包括:氨磺必利(Solian)、阿立哌唑(Abilify)、阿賽那平(Saphris)、布南色林(Lonasen)、氯噻平(Entumine)、氯氮平(Clozaril )、伊潘立酮(Fanapt)、魯拉西酮(I (Latuda)、莫沙帕明(Cremin)、奧氮平(Zyprexa)、帕潘立酮(Invega)、哌羅匹隆(Lullan)、喹硫平 Quepin (Specifar)、喹硫平(Seroquel )、瑞莫必利(Roxiam)、利培酮(Risperdal )、舍吲哚(SerdoIect)、舒必利(Sulpirid、Eglonyl )、齊拉西酮(Geodon、ZeIdox)、佐替平(Nipolept)、Bifeprunox (011-127、090)、哌馬色林(六0卩-103)、戊卡色林(SCA-136)。第三代抗精神病劑可包括阿立哌唑(Abilify)或多巴胺的部分激動劑。
[0156]麻醉劑可用于本發(fā)明的一些方面中。麻醉劑(或麻藥,僅拼寫不同)是導(dǎo)致麻醉-可逆的知覺喪失-的藥物。它們與緩解疼痛但不消除知覺的鎮(zhèn)痛劑(止疼藥)相反。通常施用這些藥物以促進(jìn)手術(shù)。各種藥物被用于現(xiàn)代麻醉實施。許多是除了麻醉之外很少使用的,而其他的通常被所有學(xué)科使用。麻醉劑被歸為兩類:全身麻醉劑,其導(dǎo)致意識喪失,和局部麻醉劑,其導(dǎo)致身體的有限區(qū)域可逆的知覺喪失但同時保持知覺。麻醉劑的組合有時因它們的協(xié)同和疊加的治療效果而被使用,然而副作用可能也在增加。
[0157]局部麻醉劑是阻止神經(jīng)脈沖的傳遞而不導(dǎo)致意識喪失的劑。它們通過從內(nèi)部與快速鈉通道(處于開放狀態(tài))結(jié)合起作用。局部麻醉劑可以是基于酯或者酰胺的。酯局部麻醉劑(例如普魯卡因、丁卡因、可卡因)通常在溶液中是不穩(wěn)定并且快速反應(yīng)的,而變應(yīng)性反應(yīng)是普遍的。局部麻醉劑的非限制性實例可以包括普魯卡因、丁卡因、可卡因、利多卡因(也稱為利諾卡因)、丙胺卡因、布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因和二丁卡因。酰胺局部麻醉劑(例如利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因和二丁卡因)一般是熱穩(wěn)定的,具有長保質(zhì)期(2年左右)。它們有比酯麻醉劑發(fā)作更慢而和半衰期更長,且除了左旋布比卡因(其是S(-)布比卡因)和羅哌卡因(S(-)羅哌卡因)之外,通常是外消旋混合物。這些試劑通常在區(qū)域內(nèi)和硬膜外或脊椎技術(shù)中使用,由于其較長的作用持續(xù)時間,其為外科手術(shù)、分娩和癥狀緩解提供了足夠的鎮(zhèn)痛。僅不含防腐劑的局部麻醉劑可鞘內(nèi)注射。
[0158]全身麻醉劑(或者麻藥,僅拼寫不同)是產(chǎn)生可逆的意識喪失的藥物。這些藥物一般由麻醉提供者施用以誘導(dǎo)或維持全身麻醉以有助于手術(shù)。全身麻醉作用的生物機(jī)制尚不清楚。注射麻醉劑可被用于誘導(dǎo)并維持意識喪失的狀態(tài)。麻醉劑。麻醉師偏好使用靜脈注射,因為它們比肌肉內(nèi)或皮下注射更快,通常痛苦更少并且更可靠。最廣泛使用的藥物有:丙泊酚、依托咪酯、巴比妥類例如美索比妥和戊硫代巴比妥/硫噴妥、苯二氮平類衍生物例如咪達(dá)唑侖、和氯胺酮。
[0159]本發(fā)明的組合物具有許多用途。本發(fā)明可包括治療對親脂性藥物治療敏感或響應(yīng)的疾病的方法,其包括:向患者胃腸外施用治療上有效的量的如上文所述的胃腸外藥物組合物。
[0160]可以被治療的疾病或病況包括但不限于癌癥,急性和慢性白血病,何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤,骨髓增生病,自身免疫性疾病和形成使患者為造血先祖細(xì)胞移植做好準(zhǔn)備的組合化療的基礎(chǔ)、感染性疾病、精神病況或疾病或?qū)ΠY狀控制的需要。優(yōu)選地,組合物可以血管內(nèi)施用,但是如特定臨床環(huán)境所確定的,其也可以除了其他途徑以外鞘內(nèi)、腔內(nèi)(例如諸如腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi))給予以治療局部嚴(yán)重疾病。在與適合的軟膏基質(zhì)混合或懸浮于軟膏基質(zhì)后,組合物同樣可局部施用,例如在周圍T細(xì)胞淋巴瘤的治療中或者在使用組合物作為用于適合局部施用 以完成對局部感染或炎性病的補(bǔ)救的抗感染組合物的基本溶劑系統(tǒng)的情況下?;颊呤侨魏蝿游铩8鼉?yōu)選地,動物是哺乳動物并且最優(yōu)選地人。
[0161]術(shù)語“治療上有效的量”如在本申請中所用的是指加入以獲得所期望的治療效果或另一種效果例如瞬間獲得癥狀控制或改變患者的意識水平的組合物的足夠的量。所使用的實際的量將基于下列因素而變化:例如醫(yī)療條件的類型,患者的年齡、性別、健康、物種和體重以及使用的類型和使用的長度以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。
[0162]本發(fā)明的還有另一個實施方案涉及用于向患者胃腸外施用親脂性劑的方法,其包括:I)提供有機(jī)溶劑形式的初級溶劑媒介物;2)將所溶解的藥物活性劑例如Bu與二級疏水性/兩親性劑例如PEG混合;3)抽取初級溶劑,優(yōu)選地在真空下,以產(chǎn)生有助于藥物活性劑與聚合物,PEG,的靜電結(jié)合的微環(huán)境,由此保持藥物活性劑在完成真空抽取之后與PEG結(jié)合或“溶解于”PEG。這可防止沉淀并且由此產(chǎn)生儲存制劑;4)將儲存制劑與二級稀釋劑混合以形成輸注液;和5)向患者施用含有藥學(xué)活性劑的輸注液。優(yōu)選地,初級有機(jī)溶劑是丙酮。然而,除了丙酮之外,許多其他有機(jī)溶劑例如氯仿和乙醚可被用于形成初級稀釋液而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
[0163]作為一個實例,基于Bu的制劑可用于人和動物中惡性和自身免疫性疾病的治療。某些血液惡性疾病,最著名的是骨髓贅生物,例如CML、AML、MDS以及何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤,可用基于Bu的治療控制延長的時間段,尤其是在移植前準(zhǔn)備期治療中使用時。非毒性的藥學(xué)上可接受的水可混合的胃腸外的基于Bu的制劑消除了來自不可預(yù)測并且不穩(wěn)定的在不同程度上表征口服標(biāo)準(zhǔn)制劑的施用的腸吸收和首過肝消除/代謝的治療失敗的風(fēng)險并且其避免目前僅可獲得的IV Bu制劑中所用的DMA的不可預(yù)測并且不穩(wěn)定的毒性。新的胃腸外制劑可能的益處不僅包括因血管內(nèi)施用產(chǎn)生對藥物的生物利用率和藥代動力學(xué)的完全控制而比采用口服藥物所經(jīng)歷的更少的副作用,其還避免了 Bu和DMA的不可預(yù)測的有害協(xié)同作用。其同樣在組合化學(xué)治療的情況下防止其他伴隨施用的化學(xué)治療劑和DMA之間的可能的不可預(yù)測的有害相互作用。應(yīng)當(dāng)注意的是DMA,在所獲得的最終濃度,在至少四個所測試的人細(xì)胞系中產(chǎn)生顯著的協(xié)同毒性,但是可以想象這同樣是上文所討論的人和動物背景中正常器官毒性的情況。
[0164]本發(fā)明的另外的示例性制劑可在哺乳動物中的真菌、酵母和霉菌感染,尤其是念珠菌、曲霉菌或毛霉菌感染,的治療中有用。某些感染,最明顯的是組織漿菌屬(Histoplasma Spp.)和曲霉菌屬(Aspergillus Spp.)所導(dǎo)致的那些,可用Itra來成功控制而Posa已經(jīng)在免疫功能受損的患者中的毛霉病的治療中另外具有特殊價值。新的制劑,例如非毒性的、藥學(xué)上可接受的、可與水混合的、血管內(nèi)的Itra或Posa制劑,消除了來自不可預(yù)測并且不穩(wěn)定的在不同程度上表征口服標(biāo)準(zhǔn)制劑的施用的腸吸收和首過肝消除/代謝的治療失敗的風(fēng)險。使用血管內(nèi)施用途徑/制劑的可能的益處在具有受損的吞咽能力并且因此不能從口服營養(yǎng)品獲益的重病患者例如諸如在對腫瘤性疾病的放療和/或化療之后因口腔和胃腸道黏膜炎受苦的患者和存在相似的臨床難題的同種異體干細(xì)胞移植之后因胃腸道移植物抗宿主病而受苦的那些中是最明顯的。同樣期望的益處包括比用相應(yīng)的口服藥物制劑所經(jīng)歷的那些更少的臨床副作用,因為血管內(nèi)施用產(chǎn)生對藥物的具有最佳藥代動力學(xué)的生物可利用率的完全控制并且因此將具有不期望的高腸道吸收以及低的代謝藥物清除的患者中歸因于不期望的藥物-藥物相互作用的副作用和不完全的腸道吸收以及偶爾的藥物過量繼發(fā)的治療-失敗的風(fēng)險最小化。
[0165]新的制劑同 樣可用于研究不同的施用方案(例如延長的IV輸注和重復(fù)的IV給藥)以將基于親脂性藥物的治療,例如基于Bu的治療,的治療結(jié)果最佳化,因為現(xiàn)在獲得更高的穩(wěn)定Bu濃度(12mg/mL)和延長的穩(wěn)定性(在最終使用的制劑中于RT至少15小時的Bu,在lmg/mL)。而且,本發(fā)明使得可以研究親脂性劑例如抗不同系統(tǒng)疾病的白消安或唑類藥物,的不同給藥方案的益處,而沒有以任意方式影響口服施用藥物的代謝的來自不可預(yù)測的腸道藥物吸收和肝首過作用的混雜的副作用。
[0166]新的胃腸外制劑,尤其是不含DMA的,的可利用率在考慮強(qiáng)力劑量的方案尤其是在當(dāng)副作用例如由身體和精神發(fā)育的受損的生長和延遲所示例的那些可能是更顯著的兒科患者群中時,是特別令人感興趣的。在這一特殊情況下,缺少與絕對Bu生物利用率和精確藥代動力學(xué)聯(lián)系在一起的溶劑系統(tǒng)相關(guān)的毒性對通過控制藥物的臨床副作用概況然后將長期疾病控制的機(jī)會最大化來確保最佳的患者安全性來說是尤其重要的。
[0167]對于感染性疾病來說,新的制劑和方法可以消除與已經(jīng)在患有不同隱疾以及不同年齡段的患者之間報道的高度可變的腸道吸收(Willems等人,2001)以及患者是否僅是或禁食(Dodds-Ashley, 2010 ;Willems 等人,2001 ;Van de Velde 等人,1996)作斗爭的需要,并且新的制劑和方法同樣消除了對已經(jīng)在Posa施用后被描述的“可飽和的”腸道藥物吸收(Courtney等人,2003)擔(dān)憂的需要。新的胃腸外制劑的可利用率在預(yù)期用更強(qiáng)力劑量方案在嚴(yán)重免疫功能受損患者中控制壓倒性疾病或感染例如造血干細(xì)胞移植后早期的竇肺曲霉病和毛霉菌病時同樣是重要的。特別地,絕對藥物生物可利用率和可預(yù)測的藥代動力學(xué)對在迅速建立對感染的控制來說是決定性的非常復(fù)雜的醫(yī)學(xué)環(huán)境下通過控制藥物的臨床副作用同時將快速控制明顯威脅生命的、快速進(jìn)行性感染并發(fā)癥的機(jī)會最大化來確保患者安全性來說是極其重要的。
[0168]包括下列實施例以表明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是遵循發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的代表性技術(shù)的本實施例中公開的技術(shù)在本發(fā)明的實行中運(yùn)行良好并且因此可被認(rèn)為是構(gòu)成了其實行的優(yōu)選的方案。然而,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容應(yīng)當(dāng)理解的是可在公開的實施方案中進(jìn)行許多變化并且仍然獲得類似或相似的結(jié)果而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
實施例
[0169]實施例1一白消安和唑類胃腸外制劑
[0170]這一實施例表明使用無毒并且適于胃腸外施用的溶劑媒介物成功設(shè)計白消安(Bu)的穩(wěn)定制劑。計算必需的溶解度/穩(wěn)定性,并且用高效液相色譜(HPLC)技術(shù)評估制劑。定義了在人類和家畜動物中胃腸外(如血管內(nèi)或膜內(nèi)或腔內(nèi)所代表的)施用相關(guān)的不同溶劑中所期望的Bu溶解度和穩(wěn)定性,并且確定了在生理可接受的媒介物中Bu的溶解度。
[0171]原型溶劑媒介物和初級儲存溶液的制備
[0172]如這些實施例中所用的優(yōu)選的Bu真空抽取的或真空蒸發(fā)的丙酮(VE-丙酮)/PEG/Bu (“初級儲存溶液”)制備如下:10mg/mL的Bu溶解于丙酮,與PEG400 (1:2, v/v)混合,之后于室溫在真空下抽取5小時。將溶于VE-丙酮/PEG的Bu于RT的穩(wěn)定性在圖1a中作圖。溶于VE-丙酮/PEG并在D5W中以0.5mg/mL和lmg/mL稀釋的Bu的穩(wěn)定性顯示于圖1b中。
[0173]所期望的溶解度的計算
[0174]Bu的相對溶解度范圍通過從已知在人中具有顯著的抗腫瘤效用的劑量外推來計算。已經(jīng)使用口服Bu以及IV DMA Bu, FDA唯一批準(zhǔn)的胃腸外制劑,進(jìn)行這樣的臨床研究。所使用的Bu治療方案通常開具每日一次口服的2-10mg范圍內(nèi)的劑量的處方直到獲得臨床抗腫瘤作用,或CML的姑息性治療中或當(dāng)在HSCT前準(zhǔn)備期治療中使用時通過每6-24小時重復(fù)施用2-4天通過白血球計數(shù)確定的約20-40mg/m2體表面積(BSA)的間歇劑量。臨床上最有效/最佳的Bu劑量和方案尚不可知,但是已經(jīng)報道了不同方式都是成功的。低每日劑量方案和間歇更強(qiáng)力劑量方案的劑量限制性毒性都是骨髓抑制的。經(jīng)延長時間的低每日劑量施用已經(jīng)與在姑息性治療中通常被認(rèn)為是更安全和優(yōu)選的方式的骨髓抑制的緩慢并且不知不覺的發(fā)作相關(guān)聯(lián)。
[0175]廣泛應(yīng)用于移植前準(zhǔn)備期治療的口服和IV Bu的間歇劑量方案通常被認(rèn)為依賴于造血先祖細(xì)胞支持,因為這樣的方案是清髓性的。在移植前準(zhǔn)備期治療中,最常用的口服Bu方案是每6小時給予lmg/kg,經(jīng)2-4天共8-16次給藥。因此,胃腸外DMA-Bu制劑被建議以經(jīng)2小時0.8mg/kg的劑量每6小時16劑量用于移植前準(zhǔn)備期治療。高劑量移植前給藥方案的劑量限制性毒性通常是黏膜炎、肝衰竭和約7-10%的全身發(fā)作的風(fēng)險(Santos等人,1983 ;Tutschka 等人,1987 ;Ciurea 等人,2009 ;Blaise 等人,1992 ;Devergie 等人,1995 ;Hartman 等人,1998 ;Socie 等人,2001 ;Grochow 等人,1989 ;Grochow, 1993 ;Slattery 等人,1997 ;Dix 等人,1997 ;Marcus 和 Goldman, 1984 ;Santos, 1989 ;Vassal 等人,1990 ;Vassal等人,1989 ;Martell 等人,1987 ;Sureda 等人,1989 ;Kashyap 等人,2002 ;Thall 等人,2004 ;Kim 等人,2005 ;Lee 等人,2005 ;AggarwaI 等人,2006 ;Dean 等人,2010 ;DeLeve 等人,2002 ;Russell等人,2002 ;De Lima等人,2004 ;Andersson等人,2008)。作為高劑量Bu施用的副作用的與全身發(fā)作活動相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險主要在于癲癇發(fā)作期間的(頭部)外傷和支氣管對胃內(nèi)容物的抽吸。與白消安施用相關(guān)的癲癇可通過預(yù)防性使用地西泮或苯妥英來避免(Grigg等人,1989 ;Meloni等人,1995 ;Chan等人,2002 ;Hassan等人,1993)。癲癇的風(fēng)險同樣受到Bu施用方案的影響。因此,延長的輸注方案提供延長的腫瘤細(xì)胞藥物暴露,而在同一時間,避免可與觸發(fā)更嚴(yán)重的神經(jīng)學(xué)副作用有關(guān)的突然高的血漿峰值濃度。從這些觀察可知,發(fā)明人推斷出具有將允許延長輸注的Bu濃度的穩(wěn)定的最終使用制劑應(yīng)當(dāng)理想地包含I和2mg/mL之間以在每日一次施用方案中在短時間限制所施用的總體積。
[0176]白消安在血液中具有短的終末半衰期,約2-4小時,并且延長的輸注將延長對惡性組織的延長的藥物暴露,但是降低了可與嚴(yán)重的神經(jīng)學(xué)副作用更加緊密相關(guān)的血漿峰值藥物濃度。
[0177]所發(fā)現(xiàn)的溶劑系統(tǒng)提供室溫(RT)時穩(wěn)定(>95%)長時間段的使用制劑。圖1a是顯示在室溫(RT)時包含約5mg/mL的Bu的VE-丙酮/PEG的儲存制劑(即原型溶劑媒介物)中的Bu穩(wěn)定性。溶解在VE丙酮/PEG的溶劑媒介物中并且用具有10-20%PEG的D5W或DlOW進(jìn)一步稀釋至適當(dāng)濃度或用生理鹽水(NS)稀釋至lmg/mL的白消安于RT穩(wěn)定至少15小時。圖1a中所示的結(jié)果顯示儲存制劑是穩(wěn)定的,在于室溫保持至少高達(dá)60天(在這一的60天長的具體研究期間,剩余的制劑是完全穩(wěn)定并且無沉淀的)時無不溶解材料或所形成的沉淀。在圖1b中所示的研究證實當(dāng)儲存制劑用D5W稀釋時其在所研究的時間框架期間(Img/ml時多達(dá)15小時而0.5mg/ml時多達(dá)25小時)保持基本上100%的穩(wěn)定性。溶解在我們的新溶劑媒介物中的疏水性劑適于延長的(±12小時)輸注時間,然而,穩(wěn)定性仍然為在對患者施用之前藥學(xué)中和醫(yī)學(xué)層面上方便操作留下了空白時間。例如,如果計劃的臨床(Bu)治療劑量處方為l_5mg/kg體重,可以期望的是達(dá)到l_2mg/mL的濃度。溶于VE-丙酮/PEG的藥物(Bu)的5至10mg/mL的儲存制劑可容易并且方便地稀釋于D5W或其他水性輸注液中以獲得適當(dāng)施用體積中適合的最終使用濃度。臨床醫(yī)師之后可以選擇以將藥物經(jīng)短的或延長的時間段輸注但不必更換如果制劑物理上不穩(wěn)定或經(jīng)歷快速化學(xué)降解時可能需要的輸注包。最終,臨床醫(yī)師可更少依賴于常規(guī)藥房服務(wù)時間是否允許某些藥物施用方案。
[0178]生理學(xué)可接受的溶劑中增強(qiáng)的溶解度
[0179]確定Bu在幾種單獨(dú)媒介物中的溶解度。簡單地說,將已知量的Bu,配制為粉末(Sigma, St Louis, MO),于RT在各個溶劑中平衡1-4小時。移出一等份、過濾并且在HPLC之前進(jìn)一步在HPLC流動相(或乙腈)中稀釋以確定預(yù)定時間的溶解度。因為Bu基本上不溶于水并且在水中(存在時)迅速水解,發(fā)明人將已經(jīng)檢測的非水性有機(jī)溶劑替換并且最終將丙酮選作優(yōu)選的第一溶劑。將Bu以10mg/mL (約16mg/mL的最大溶解度,參見表1)溶解并且這一最初的Bu-丙酮組合物隨后與PEG混合(1:2,v/v)。就評估如何獲得將在臨床環(huán)境下有用的(穩(wěn)定的)儲存溶劑進(jìn)一步檢測這一二級組合物。進(jìn)行了假設(shè),即間歇“高劑量”施用或延長的輸注將是優(yōu)選的施用方式,即選擇需要溶劑媒介物以穩(wěn)定溶解約5-10mg/mL濃度的輸注方案。因為容易認(rèn)識到有機(jī)溶劑例如丙酮或氯仿對于在人或家畜動物中的常規(guī)系統(tǒng)施用來說是不安全的,因此發(fā)明人研究了通過真空抽取將有機(jī)溶劑(丙酮)去除。
[0180]表1室溫時溶于不同溶劑的白消安的溶解度
【權(quán)利要求】
1.一種包含溶解的親脂性藥劑和兩親性液體聚合溶劑的非水性的均質(zhì)溶液,所述制劑基本上不含非聚合的有機(jī)溶劑、水和未溶解的顆粒,其中所述溶解的親脂性藥劑具有至少約0.5mg/mL的濃度并且另外地其中所述溶液在室溫儲存時保持穩(wěn)定并且基本上不含未溶解的顆粒至少40天。
2.如權(quán)利要求1所述的非水性的均質(zhì)溶液,其中所述溶液在室溫儲存時保持穩(wěn)定并且基本上不含未溶解的顆粒至少60天。
3.—種水性的、均質(zhì)的、藥學(xué)上可接受的胃腸外制劑,其通過包括獲得如權(quán)利要求1所述的溶液和將所述溶液用所期望的水性稀釋劑稀釋的工藝來制備。
4.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述溶解的親脂性藥劑具有約I至lOmg/mL濃度。
5.如權(quán)利要求4所述的溶液,其中所述溶解的親脂性藥劑具有約3至9mg/mL濃度。
6.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述親脂性藥劑選自由下列組成的組:7-甲氧基蝶啶、7-甲基蝶啶、阿巴卡韋、阿巴芬凈、阿巴瑞克、醋丁洛爾、萘嵌戊烷、對乙酰氨基酚、乙酰苯胺、乙酰唑胺、醋酸己脲、阿維A脂、阿伐斯汀、腺嘌呤、阿糖腺苷、阿拉曲沙星、阿苯達(dá)唑、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿地白介素、阿侖單抗、阿夫唑嗪、阿利維A酸、阿洛巴比妥、別嘌呤醇、全反式維甲酸(ATRA)、阿洛普令、阿普唑侖、阿普洛爾、六甲蜜胺、氨磷汀、阿米洛利、氨魯米特、氨基比林、鹽酸胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、異戊巴比妥、阿莫地喹、阿莫沙平、安非他明、兩性霉素、兩性霉素B、氨芐西林、安普那韋、安吖啶、亞硝酸異戊酯、異戊巴比妥、阿那曲唑、氨力農(nóng)、蒽、蒽環(huán)類抗生素、阿普比妥、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿司咪唑、阿替洛爾、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿特拉津、阿托品、阿托品硫唑嘌呤、金諾芬、阿扎胞苷、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、阿嗪米特、阿奇霉素、氨曲南、巴氯芬、巴比妥、活BCG、貝克拉胺、倍氯米松、芐氟噻嗪、苯那普利、貝尼地平、貝諾酯、苯哌利多、苯他西泮、苯甲酰胺、苯并蒽、芐星青霉素、鹽酸苯海索、芐硝唑、苯并二氮卓類、苯甲酸、羥萘芐芬寧、倍他米松、貝伐單抗(阿瓦斯丁)、貝沙羅汀、苯扎貝特、比卡魯胺、聯(lián)苯芐唑、比哌立登、比沙可啶、比生群、博來霉素、博來霉素、硼替佐`米、布林唑胺、溴西泮、甲磺酸溴隱亭、溴哌利多、溴替唑侖、布地奈德、布美他尼、安非他酮、白消安、布他比妥、氨苯丁酯、布替萘芬鹽酸、正丁巴比妥、正丁巴比妥(布特薩)、布康唑、硝酸布康唑、對羥基苯甲酸丁酯、咖啡因、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、卡普睪酮、坎苯達(dá)唑、樟腦、喜樹堿、喜樹堿類似物、坎地沙坦、卡培他濱、辣椒素、卡托普利、卡馬西平、甲允平、呋喃丹、卡鉬、卡溴脲、卡林糖、卡莫司汀、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢呋辛酯、塞來昔布、頭孢拉定、西立伐他汀、塞替利嗪、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮卓、氯美噻唑、氯喹、氯噻嗪、氯苯那敏、鹽酸氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻噸、毒死蜱、金霉素、氯噻酮、氯唑沙宗、維他命D3、屈.(chrysene)、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、西諾沙星、環(huán)丙貝特、鹽酸環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉬、西酞普蘭、克拉屈濱、克拉霉素、富馬酸氯馬斯汀、氯碘羥喹、氯巴占、氯法拉濱、氯苯吩嗪、氯貝丁酯、枸櫞酸氯米芬、氯米帕明、氯硝西泮、氯吡格雷、氯噻西泮、克霉唑、克霉唑、氯唑西林、氯氮平、可卡因、可待因、秋水仙素、粘菌素、氯米帕明、皮質(zhì)酮、可的松、醋酸可的松、賽克力嗪、環(huán)己巴比妥、環(huán)苯扎林、環(huán)丁烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)乙烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)庚烷-螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)己烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)戊烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙烷螺環(huán)巴比妥酸鹽、環(huán)絲氨酸、環(huán)孢霉素、賽庚啶、鹽酸賽庚啶、阿糖胞苷、胞嘧啶、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、達(dá)那唑、丹蒽醌、丹曲洛林鈉鹽、氨苯砜、阿法達(dá)貝泊汀、達(dá)羅地平、柔紅霉素、地考喹酯、脫氫表雄酮、地拉韋啶、地美環(huán)素、地尼白介素、去氧皮質(zhì)酮、去氧米松、地塞米松、右旋苯丙胺、右氯苯那敏、右芬氟拉明、右雷佐生、右丙氧芬、海洛因、泛影酸、地西泮、二氮嗪、雙氯酚、滴丙酸、雙氯芬酸、雙香豆素、去羥肌苷、二氟尼柳、洋地黃毒苷、地高辛、雙氫可待因、二氫馬烯雌酮、甲磺酸雙氫麥角胺、雙碘喹啉、鹽酸地爾硫卓、糠酸二氯尼特、茶苯海明、地莫拉明、二硝托胺、薯蕷皂苷元、鹽酸地芬諾酯、聯(lián)苯、雙嘧達(dá)莫、地紅霉素、丙吡胺、雙硫侖、敵草隆、多西他賽、多潘立酮、多奈哌齊、多沙唑嗪、鹽酸多沙唑嗪、多柔比星(中性)、鹽酸多柔比星、多西環(huán)素、丙酸屈他雄酯、氟哌利多、二羥丙茶堿、棘球白素、益康唑、硝酸益康唑、依法韋侖、玫瑰樹堿、依那普利、恩莫單抗、依諾昔酮、腎上腺素、表鬼白脂素衍生物、表柔比星、阿法依伯汀、頭孢他啶、去氫馬烯雌酮、馬烯雌酮、麥角鈣化留醇、麥角胺酒石酸鹽、厄洛替尼、紅霉素、雌二醇、雌莫司汀、雌三醇、雌酮、依他尼酸、乙胺丁醇、炔己蟻胺、乙硫異煙胺、鹽酸普羅吩胺、4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)、羥苯乙酯、炔雌醇、依托度酸、依托咪酯、依托泊甙、阿維A酯、依西美坦、非爾氨酯、非洛地平、芬苯達(dá)唑、腈苯唑、芬布芬、芬氯磷、芬氯酸、芬氟拉明、非諾貝特、非諾多泮、非諾洛芬、苯氧威、拌種咯、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非格司亭、非那雄胺、醋酸氟卡胺、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、咯菌腈、氟氫可的松、氟氫可的松醋酸酯、氟芬那酸、氟桂利嗪、鹽酸氟桂利嗪、氟尼縮松、氟硝西泮、氟可龍、伏草隆、芴、氟尿嘧啶、鹽酸氟西汀、氟甲睪酮、三氟噻噸癸酸酯、fluphenthixoldecanoate、氟西泮、氟比洛芬、丙酸氟替卡松、氟伐他汀、葉酸、福辛普利、磷苯妥英鈉、夫羅曲普坦、呋塞米、氟維司群、呋喃唑酮、加巴噴丁、G-BHC (林丹)、吉非替尼、吉西他濱、吉非貝齊、吉妥珠單抗、格拉非寧、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格魯米特、格列本脲、三硝酸甘油酯(硝酸甘油)、醋酸戈舍瑞林、格帕沙星、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、醋酸胍那芐、鳥嘌呤、鹽酸氯氟菲醇、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、庚巴比妥、海洛因、橙皮素、六氯苯、己巴比妥、醋酸組氨瑞林、氫化可的松、氫氟噻嗪、羥基脲、莨菪堿、次黃嘌呤、替伊莫單抗、布洛芬、伊達(dá)比星、烯丙丁巴比妥、異環(huán)磷酰胺、ihydroequilenin、甲磺酸伊馬替尼、亞胺培南、吲達(dá)帕胺、茚地那韋、吲哚美辛、吲哚洛芬、干擾素a-2a、干擾素a _2b、碘達(dá)胺、碘番酸、異菌脲、厄貝沙坦、依立替康、艾沙康唑、 異卡波肼、異康唑、異鳥嘌呤、異煙肼、異丙基巴比妥酸鹽、異丙隆、異山梨醇二硝酸酯、單硝酸異山梨酯、伊拉地平、伊曲康唑、伊曲康唑、伊曲康(Itra)、伊維菌素、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、凱林、拉貝洛爾、拉米夫定、拉莫三嗪、毛花甙丙、蘭索拉唑(Ianosprazole)、L-D0PA、來氟米特、來那度胺、來曲唑、亞葉酸|丐、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左氧氟沙星、利多卡因、利谷隆、賴諾普利、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、lorefloxacin、氯甲西泮、甲磺酸氯沙坦、洛伐他汀、馬來酸麥角乙脲、鹽酸馬普替林、氯苯咪吲哚、甲苯達(dá)唑、鹽酸美克洛嗪、甲氯芬那酸、美達(dá)西泮、甲地高辛、醋酸甲羥孕酮、甲芬那酸、鹽酸甲氟喹、醋酸甲地孕酮、美法侖、溴美噴酯、甲丙氨酯、美普他酚、巰嘌呤、美沙拉秦、美司鈉、美索達(dá)嗪、美雌醇、美沙酮、甲喹酮、美索巴莫、美芬妥英、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲琥胺、甲氯噻嗪、哌甲酯、甲苯比妥、甲基-對羥基苯甲酸酯、甲潑尼龍、甲睪酮、甲乙哌酮、美西麥角、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛爾、甲硝唑、鹽酸米安色林、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米非司酮、米格列醇、米諾環(huán)素、米諾地爾、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、嗎茚酮、孟魯司特、嗎啡、鹽酸莫西沙星、萘丁美酮、納多洛爾、納布啡、萘啶酸、諾龍、萘并萘、萘、萘普生、鹽酸那拉曲坦、那他霉素、奈拉濱、奈非那韋、奈韋拉平、鹽酸尼卡地平、煙堿酰胺、煙酸、醋硝香豆素、硝苯地平、尼魯米特、尼莫地平、尼莫唑、尼索地平、硝西泮、呋喃妥因、呋喃西林、尼扎替丁、若莫單抗、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、鹽酸去甲替林、制霉菌素、雌二醇、氧氟沙星、奧氮平、奧美拉唑、奧莫康唑、鹽酸昂丹司瓊、奧普瑞白介素、奧硝唑、奧沙利鉬、奧沙尼喹、奧克生太、奧沙普秦、奧沙米特、奧沙西泮、奧卡西平、奧芬達(dá)唑、奧昔康唑、氧烯洛爾、羥布宗、鹽酸羥芐利明、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、對氨水楊酸、泮托拉唑、甲乙雙酮、鹽酸帕羅西汀、培加酶、培門冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉、青霉胺、硝酸戊四醇酯、戊唑辛、噴他佐辛、戊巴比妥、戊巴比妥、噴司他丁、己酮可可堿、奮乃靜、奮乃靜匹莫齊特、茈、苯乙酰脲、非那西丁、菲、苯茚二酮、苯巴比妥、巴比妥酚鹽、酚酞、酚芐明、鹽酸酚芐明、苯氧甲基青霉素、苯琥胺、保泰松、苯妥英、吲哚洛爾、批格列酮、哌泊溴烷、吡羅昔康、馬來酸苯噻啶、鉬化合物、普卡霉素、多烯類、多粘菌素B、卟吩姆鈉、泊沙康唑(Posa)、普拉克索、普拉睪酮、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、鹽酸哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、撲米酮、丙巴比妥、丙磺舒、普羅布考、甲基芐肼、丙氯拉嗪、黃體酮、鹽酸氯胍、異丙嗪、丙泊酚、殘殺威、普萘洛爾、尼泊金丙酯、丙硫氧嘧啶、前列腺素、偽麻黃堿、蝶啶-2-甲基巰基、蝶啶-2-硫醇、蝶啶-4-甲基巰基、蝶啶-4-巰基、蝶啶-7-甲基巰基、蝶啶-7-巰基、雙羥萘酸噻嘧啶、吡嗪酰胺、芘、吡啶斯的明、乙胺嘧啶、喹硫平、米帕林、喹那普利、奎尼丁、硫酸奎尼丁、奎寧、硫酸奎寧、雷貝拉唑鈉、鹽酸雷尼替丁、拉布立酶、雷夫康唑、瑞格列奈、雙環(huán)辛巴比妥、利舍平、類視黃醇、利福布丁、利福平、利福噴汀、利美索龍、利培酮、利托那韋、利妥昔單抗、利扎曲普坦、苯甲酸酯、羅非考昔、鹽酸羅匹尼羅、羅格列酮、糖精、沙丁胺醇、水楊酰胺、水楊酸、沙奎那韋、沙格司亭、仲丁巴比妥、司可巴比妥、舍他康唑、舍吲哚、鹽酸舍曲林、辛伐他汀、西羅莫司、索拉非尼、司帕沙星、螺旋霉素、螺內(nèi)酯、二氫睪丸酮、司坦唑醇、司他夫定、己烯雌酚、鏈佐星、士的寧、硫康唑、硝酸硫康唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺、磺胺噻唑、舒林酸、苯甲?;前贰⒒前反柞?、磺胺喃唳、磺胺多辛、磺胺異1I惡唑、磺胺甲喃唳、磺胺甲基異嚼唑、磺胺吡唳、柳氮磺胺吡唳、磺批酮、舒必利、舒噻美、琥 珀酸舒馬曲坦、馬來酸舒尼替尼、他克林、他克莫司、他布比妥、檸檬酸他莫昔芬、坦索羅辛、蓓薩羅丁、紫杉烷類、他扎羅汀、替米沙坦、替馬西泮、替莫唑胺、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸特比萘芬、硫酸特布他林、特康唑、特非那定、睪內(nèi)酯、睪酮、四環(huán)素、四氫大麻酚、四氧普林、沙利度胺、蒂巴因、可可堿、茶堿、噻苯達(dá)唑、甲砜霉素、硫鳥嘌呤、硫利達(dá)嗪、噻替哌、thotoin、胸腺嘧啶、鹽酸噻加賓、替勃龍、噻氯匹定、替硝唑、噻康唑、替羅非班、鹽酸替扎尼定、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托卡朋、托吡酯、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲馬多、曲妥珠單抗、鹽酸曲唑酮、維甲酸、曲安西龍、氨苯蝶唆、三唑侖、三唑類、三氟丙嗪、甲氧芐唳、馬來酸曲米帕明、三亞苯、曲格列酮、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、泰巴氨酯、泛癸利酮(輔酶Q10)、十一碳烯酸、尿嘧唆、尿嘧啶氮芥、尿酸、丙戊酸、戊柔比星、纈沙坦、萬古霉素、鹽酸文拉法辛、氨己烯酸、戊烯巴比妥、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、伏立康唑、黃嘌呤、扎魯司特、齊多夫定、齊留通、唑來膦酸鹽、唑來膦酸、佐米曲坦、唑吡坦和佐匹克隆。
7.如權(quán)利要求6所述的溶液,其中所述抗癌劑是白消安(二甲磺酸1,4丁二醇酯)。
8.如權(quán)利要求6所述的溶液,其中所述唑類劑是伊曲康唑(Itra)或泊沙康唑(Posa)。
9.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述溶液不包含表面活性劑。
10.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述兩親性液體聚合溶劑由單一聚合物類型構(gòu)成。
11.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述兩親性液體聚合溶劑是聚乙二醇(PEG)。
12.如權(quán)利要求11所述的溶液,其中所述PEG選自由PEG-100、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600 和 PEG-800 組成的組。
13.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述溶液進(jìn)一步包含質(zhì)子化劑。
14.如權(quán)利要求13所述的溶液,其中所述質(zhì)子化劑是酸、醇或酸化的醇。
15.如權(quán)利要求14所述的溶液,其中所述酸是HC1、檸檬酸、乙酸或谷氨酸。
16.如權(quán)利要求1所述的溶液,其中所述溶液具有約I至約6的pH。
17.—種制備如權(quán)利要求1所述的非水性的均質(zhì)溶液的方法,其包括: 獲得包含親脂性藥劑、兩親性液體聚合溶劑和揮發(fā)性有機(jī)溶劑的第一非水性均質(zhì)溶液,并且 從所述第一溶液除去所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑以形成如權(quán)利要求1所述的第二非水性均質(zhì)溶液。
18.如權(quán)利要求17所述的方法,其中所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑是丙酮、氯仿、脂肪族碳?xì)浠衔铩⒁宜嵋阴ァ⒁叶济?、乙醚或乙醇?br> 19.如權(quán)利要求18所述的方法,其中所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑是丙酮。
20.如權(quán)利要求18所述的方法,其中所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑與所述兩親性液體聚合溶劑的體積比是從約100:1至1:100。
21.如權(quán)利要求20所`述的方法,其中所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑與所述兩親性液體聚合溶劑的體積比是約I比2或I比3。
22.如權(quán)利要求17所述的溶液,其中所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑是酸化的。
23.如權(quán)利要求17所述的方法,其中所述除去是在約10至80°C的溫度。
24.如權(quán)利要求17所述的方法,其中所述除去包括所述揮發(fā)性有機(jī)溶劑的蒸發(fā)。
25.如權(quán)利要求24所述的方法,其中所述蒸發(fā)是通過使用真空來促進(jìn)的。
26.如權(quán)利要求17所述的方法,其進(jìn)一步定義為制備水性的均質(zhì)的藥學(xué)上可接受的胃腸外制劑的方法,其中所述方法進(jìn)一步包括用所期望的水性稀釋劑稀釋所述第二溶液。
27.如權(quán)利要求26所述的方法,其中所述水性稀釋劑是選自由生理鹽水、葡萄糖水溶液和基于脂質(zhì)的輸注乳液的組的輸注液。
28.如權(quán)利要求26所述的方法,其中所述水性稀釋劑通過添加質(zhì)子化劑來修改。
29.如權(quán)利要求26所述的方法,其中所述水性稀釋劑通過加入少量,至多約25%(體積/體積)的兩親性聚合物來修改。
30.如權(quán)利要求26所述的方法,其中所述兩親性聚合物是PEG。
31.如權(quán)利要求26所述的方法,其中所述PEG選自由PEG-100、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600 和 PE-800 組成的組。
32.一種通過權(quán)利要求17至31中任一項所述的工藝制備的非水性均質(zhì)溶液。
33.一種治療患有對所選擇的親脂性藥劑敏感的疾病或病況的受試者的方法,其包括向受試者胃腸外施用治療上有效的溶解的量的包含如權(quán)利要求1所述的溶液的組合物,其中所述親脂性藥劑是所選擇的親脂性藥劑。
34.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有癌癥或需要調(diào)整受試者以進(jìn)行骨髓移植或造血祖細(xì)胞移植并且所述親脂性藥劑是白消安。
35.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有感染性疾病并且所述親脂性藥劑是抗感染劑。
36.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有真菌、酵母或霉菌疾病并且所述親脂性藥劑是唑類劑。
37.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有細(xì)菌感染并且所述親脂性藥劑是抗細(xì)菌劑。
38.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有病毒感染并且所述親脂性藥劑是抗病毒劑。
39.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者患有精神疾病或具有對癥狀控制的需要并且所述親脂性藥劑是精神病學(xué)劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法,其中所述精神病學(xué)劑包括抗精神病劑、抗抑郁劑或止痛劑。
41.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者具有改變意識水平或誘導(dǎo)全身麻醉的需要并且所述親脂性藥劑是改變意識水平或麻醉的劑。
42.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述組合物被靜脈內(nèi),腔內(nèi),鞘內(nèi),皮下,肌肉內(nèi)或局部施用。
43.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者是哺乳動物。
44.如權(quán)利要求33所述的方法,其中所述受試者是人。
【文檔編號】A61K9/00GK103635179SQ201280032690
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月28日
【發(fā)明者】伯耶·S·安德森, 貝尼尼奧·C·瓦爾德斯, 杰弗里·塔蘭德 申請人:德克薩斯州立大學(xué)董事會
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