成膜組合物及其在治療皰疹中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種局部成膜組合物，其包含在藥學(xué)可接受的介質(zhì)中的：5-30wt％的乙基纖維素；0.1-10wt％的輔助成膜劑；0.1-20wt％的一種或多種三元酸，其中至少一種是硼酸；以及60-95wt％的有機(jī)溶劑，所述重量百分?jǐn)?shù)是相對于組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明也涉及這種組合物在用于治療皰疹，尤其是唇皰疹的方法中的用途。
【專利說明】成膜組合物及其在治療皰疹中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明的主題是一種基于乙基纖維素的成膜組合物，其可以在皮膚或粘膜上形成保護(hù)膜，本發(fā)明的主題也涉及用于治療皮膚損傷，尤其是皰疹的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]皰疹病毒(單純皰疹病毒或HSV)存在于大部分人群中。盡管大多數(shù)時(shí)候其感染是無臨床癥狀的，但它可以造成爆發(fā)水皰疹形式的皮膚損傷，尤其是粘膜層面。從簡單的瘙瘁及外表發(fā)紅開始的發(fā)病，導(dǎo)致在數(shù)個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)展為丘疹。隨著它們的成熟，丘疹變成水皰以及然后是含有清澈液體的囊泡。囊泡最終爆裂釋放出液體，在此階段，病毒傳播及繁殖的風(fēng)險(xiǎn)極高。囊泡然后留下創(chuàng)口，愈合之前結(jié)痂。此外，證實(shí)病情發(fā)作的后期非常痛苦。
[0003]局部爆發(fā)皰疹，唇皰疹的情況下通常叫做單純性皰疹，通常是涂抹含有活性劑的軟膏、藥膏、凝膠形式的組合物來治療。然而，由于會(huì)在所關(guān)注的治療區(qū)域上發(fā)生運(yùn)動(dòng)和/或摩擦，這些組合物不容易保持在創(chuàng)面區(qū)，從而限制了活性劑的作用。因此，需要頻繁重復(fù)地向需要治療區(qū)域涂抹這些組合物。
[0004]此外，這一類的蓋倫制劑無法形成對極具接觸傳染性的皰疹病毒的有效屏障。因此，提出了更具閉塞性的貼劑型組合物用于治療唇皰疹，但當(dāng)這些貼劑施用于待治療區(qū)域時(shí)會(huì)造成一種難受的異物感。
[0005]其他解決措施包括使用成膜組合物。于是，文獻(xiàn)US 5 081 158描述了一種基于羥丙基纖維素(HPC)的成膜組合物，其可以延長活性劑在待治療區(qū)域的保留時(shí)間。
[0006]文獻(xiàn)EP-A-679390的一部分,其描述了一種可噴射的局部制劑,用于治療皮膚或粘膜，特別是皰疹損傷，其包含一種分散在基于纖維素的聚合物的水溶液中的活性劑。該組合物尤其可以避免施用過程中手指與創(chuàng)面的直接接觸，這種接觸被證實(shí)是非常痛苦的。
[0007]文獻(xiàn)EP-A-289900公開，通過施用含有水不溶性聚合物、植物油及揮發(fā)性溶劑的所述成膜組合物中的抗菌劑，可以提高抗菌劑的皮膚滲透。
[0008]然而，這些文獻(xiàn)中提出的組合物所形成的膜具有不能形成避免皰疹細(xì)菌繁殖的有效屏障。
[0009]因此，需要有一種用于治療皰疹，尤其是唇皰疹的成膜組合物，其形成HSV及其他外部細(xì)菌無法穿透的膜，以防止待治療的皰疹創(chuàng)口被污染，以及防止HSV傳播給不帶該病毒的個(gè)體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]因此，本 申請人:公司已經(jīng)開發(fā)了一種成膜組合物，其能夠形成一種膜，所述膜對于皰疹病毒繁殖形成有效屏障。更進(jìn)一步地，本發(fā)明中的組合物具有感染物不能滲透的優(yōu)點(diǎn)。
[0011]所形成的膜可以既保護(hù)傷口防止細(xì)菌侵入，從而避免重復(fù)感染的風(fēng)險(xiǎn)，又防止皰疹病毒繁殖損傷健康個(gè)體。
[0012]因此，本發(fā)明涉及一種局部成膜組合物，其包含在藥學(xué)可接受介質(zhì)中的:[0013]-5-30重量％，優(yōu)選8-20重量％的乙基纖維素；
[0014]-0.1-20重量％，優(yōu)選2-12重量％的輔助成膜劑；
[0015]-0.1-5重量％，優(yōu)選0.5-2重量％的一種或多種三元酸，其中至少一種是硼酸，并且
[0016]-60-95重量％，優(yōu)選65-85重量％的有機(jī)溶劑；
[0017]所述百分?jǐn)?shù)是相對于組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
[0018]由本發(fā)明的組合物所獲得的膜是柔軟并舒適的，特別是當(dāng)將其施用于待治療區(qū)域時(shí)不會(huì)造成任何不舒適感或者異物感。
[0019]根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方案，由本發(fā)明組合物獲得的膜是無色的。
[0020]對于本申請的目的，術(shù)語“局部組合物”是指在身體預(yù)定區(qū)域施用組合物的形式
[0021]根據(jù)本發(fā)明，局部組合物可以是溶液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑或涂劑。
[0022]本發(fā)明也涉及所述組合物用于治療皰疹，尤其是唇皰疹的應(yīng)用。
[0023]乙基纖維素
[0024]本發(fā)明的組合物含有至少一種成膜乙基纖維素聚合物。事實(shí)上已經(jīng)觀察到向藥物或皮膚病學(xué)的局部組合物中引入乙基纖維素可以提高組合物的粘合性、抗刮擦性、粘度以及憎水性。
[0025]乙基纖維素是成膜聚合物。
[0026]術(shù)語“成膜聚合物”是指一種聚合物，其能夠獨(dú)自或在輔助成膜劑存在下在支撐物上形成一種連續(xù)且粘附性的膜，特別是在皮膚或粘膜上。
[0027]乙基纖維素是纖維素的乙基醚，且是含有由無水葡萄糖單元構(gòu)成的長鏈的聚合物形式，所述無水葡萄糖單元通過乙縮醛基團(tuán)彼此連接。
[0028]每個(gè)無水葡萄糖單元具有三個(gè)可整體或部分取代的羥基基團(tuán)，其可以依據(jù)下面反應(yīng)式發(fā)生反應(yīng):
[0029]R0Na+C2H5Cl — R0C2H5+NaCl
[0030]三個(gè)羥基基團(tuán)的取代將賦予每個(gè)無水葡萄糖單元3的取代度或者54.88%的乙氧
基含量。
[0031]可用于本發(fā)明組合物的乙基纖維素聚合物，特別是那些每個(gè)無水葡萄糖單元的羥基基團(tuán)取代度為2.5-2.60，或者每個(gè)無水葡萄糖單元的乙氧基含量為44-50%的乙基纖維素聚合物。
[0032]作為可用于本申請中的乙基纖維素聚合物的非限制性實(shí)例，可以提及的是那些由陶氏化學(xué)公司(密歇根州米德蘭)制造的商品名為“Ethocel”的乙基纖維素聚合物，或那些由Hercules公司(特拉華州威爾明頓)制造的乙基纖維素聚合物。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的組合物，含有相對于組合物的總重量為5-30重量％，優(yōu)選8-20重量％，更優(yōu)選8-15重量％的乙基纖維素。
[0034]輔助成膜劑
[0035]為了改進(jìn)組合物的成膜特性，可有利地添加一種輔助成膜劑。
[0036]所述輔助成膜劑當(dāng)然不同于有機(jī)溶劑。
[0037]這樣的輔助成膜劑可以選自所有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的那些能夠發(fā)揮所期望的功能的化合物。特別選自成膜聚合物的增塑劑和聚結(jié)劑。[0038]因此，所述組合物可含有至少一種增塑劑和/或一種聚結(jié)劑。特別可以提及的是常見增塑劑和聚結(jié)劑單獨(dú)或者作為混合物。例如:
[0039]-脂肪醇，例如辛基十二烷醇、2-丁辛醇、2-己基癸醇、2-1^一烷基十五烷醇或者油醇；
[0040]- 二醇及其衍生物，例如甘油、二甘醇乙醚、二甘醇甲醚、二甘醇丁醚或其他二甘醇己醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、乙二醇己醚；
[0041]-脂肪酸，例如油酸、亞油酸或者亞麻酸；
[0042]- 二醇酯類，例如甘油醋酸酯(或者三乙酸甘油酯)
[0043]-丙二醇衍生物，特別是丙二醇苯醚、丙二醇二乙酸酯、二丙甘醇乙醚、三丙二醇甲醚和丙二醇丁醚；
[0044]-酸酯，特別是羧酸酯，例如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、碳酸酯、酒石酸酯、磷酸酯或癸二酸酯，尤其是單羧酸酯，如異壬酸異壬酯、芥酸油酯或新戊酸2-辛基十二燒酯；
[0045]-氧化乙烯(oxyethylenated)衍生物,例如氧化乙烯油，特別是植物油，例如芝麻油、蓖麻油、杏仁油、芥花籽油(canola oil)、榛子油、阿月渾子油、亞麻籽油(linseedoil)、琉璃苣油、亞麻子油(flaxseed oil)、荷荷巴油、向日葵籽油、小麥胚芽油、玉米和/或玉米胚芽油、花生油、鱷梨油、紅花油、菜籽油、橄欖油、摩洛哥堅(jiān)果油、葵花籽油、葡萄籽油、大豆油、核桃油、骨髓籽油(mairow seed oil)、棕櫚油、椰子油、以及它們的混合物。所述油也可以是上述植物油之一的衍生物?？梢允菤浠蛘叻菤浠?，過氧化或非過氧化的油，以及它們的混合物。
[0046]根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方案，所述`的輔助成膜劑選自聚氧乙烯衍生物，例如，聚氧乙烯油，特別是植物油，例如蓖麻油。
[0047]根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的方案，所述輔助成膜劑是蓖麻油。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的組合物中，輔助成膜劑相對于組合物的總重量的含量為0.1-20重量％，優(yōu)選2-12重量％。
[0049]三元酸
[0050]本發(fā)明的組合物也含有一種或多種三元酸，其中至少一種為硼酸。
[0051]三元酸可特別地改進(jìn)膜的粘合并因此改進(jìn)機(jī)械性質(zhì)。
[0052]有利地，所述三元酸選自一種或多種無機(jī)或有機(jī)三元酸，如磷酸、硼酸或檸檬酸，或它們的混合物。
[0053]特別地，本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有硼酸和檸檬酸的混合物，優(yōu)選重量比為1: 2到2: 1，優(yōu)選為1:1。
[0054]根據(jù)本發(fā)明的組合物中，三元酸相對于組合物的總重量的含量為0.1-5重量％，優(yōu)選為0.5-2重量％。
[0055]本發(fā)明的組合物中，乙基纖維素聚合物、有機(jī)溶劑和至少一種三元酸的組合賦予所得膜特別是意料之外的特性，例如，特別是膜對病毒和細(xì)菌的優(yōu)異的不透性以及在整個(gè)應(yīng)用過程中膜結(jié)構(gòu)的完整性。
[0056]有機(jī)溶劑
[0057]本發(fā)明的組合物含有至少一種有機(jī)溶劑[0058]所述有機(jī)溶劑可特別選自:
[0059]-酮，如甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮或丙酮；
[0060]-室溫下為液體的醇類，如乙醇、異丙醇、二丙酮醇、2丁氧基乙醇、環(huán)己醇、正丙醇或正丁醇；
[0061]-室溫下為液體的丙二醇醚，如丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚乙酸酯或二丙二醇單(正丁基)醚；
[0062]-二醇，如乙二醇、丙二醇、戊二醇或丙三醇；
[0063]-環(huán)醚，如Y-丁內(nèi)酯；
[0064]-短鏈酯(總計(jì)具有3-8個(gè)碳原子)，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙酸甲氧基丙酯或乳酸丁酯；
[0065]-醚類，如二乙醚、二甲醚或二氯二乙醚；
[0066]-室溫下為液體的烷烴，如癸烷、庚烷、十二烷或環(huán)己烷；
[0067]-烷基亞砜，如二甲亞砜；
[0068]-室溫下為液體的醛，如苯甲醛或乙醛；
[0069]-3-乙氧基丙 酸乙酯；
[0070]-碳酸酯，如碳酸丙烯酯或碳酸二甲酯；
[0071]-縮醛類，如甲縮醛；
[0072]以及它們的混合物。
[0073]根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方案，所述有機(jī)溶劑為揮發(fā)性的。
[0074]術(shù)語“揮發(fā)性有機(jī)溶劑”是指在室溫和大氣壓下，在與皮膚接觸時(shí)能夠在不到一小時(shí)內(nèi)蒸發(fā)的有機(jī)溶劑。室溫下為液態(tài)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑，特別是在室溫下和大氣壓下具有非零蒸汽壓，特別是 0.13-40000Pa(10_3 到 300mmHg)，優(yōu)選是 1.3-8000Pa (0.01_60mmHg)。
[0075]根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的方案，所述有機(jī)溶劑選自室溫下為液態(tài)的醇類，例如乙醇、異丙醇、二丙酮醇、2- 丁氧基乙醇、環(huán)己醇，以及它們的混合物，優(yōu)選為乙醇。
[0076]根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的方案，用于本發(fā)明的組合物中的有機(jī)溶劑是乙醇。
[0077]所述有機(jī)溶劑相對于組合物總重量的為60-95重量優(yōu)選為65-85重量％,更優(yōu)選為65-80重量％。
[0078]藥學(xué)上可接受的介質(zhì)
[0079]本發(fā)明的組合物含有一種藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，其可含有水。
[0080]對于本申請的目的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的介質(zhì)”是指與皮膚相適應(yīng)的介質(zhì)。
[0081]根據(jù)本發(fā)明的組合物中水的含量為1-20重量％，優(yōu)選為5-15重量％。
[0082]特別地，所述組合物含有水(即，作為藥學(xué)上可接受的介質(zhì))和乙醇(即，作為有機(jī)溶劑)的混合物，其重量比為1: 2和1: 10之間，優(yōu)選為1: 4和1: 8之間，進(jìn)一步優(yōu)選為1: 5和1: 6之間。
[0083]添加劑
[0084]本發(fā)明的組合物可含有一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑，例如芳香劑、調(diào)味劑、染料、顏料、消光齊?、流變劑、防腐齊?、脫色齊?、保濕劑、防曬劑和重構(gòu)劑。
[0085]活性劑
[0086]在一個(gè)具體方案中，本發(fā)明的組合物不含任何藥學(xué)活性劑。[0087]這是因?yàn)楸景l(fā)明人觀察到，令人吃驚的是當(dāng)本發(fā)明組合物施用于爆發(fā)了皰疹的皮膚或粘膜區(qū)域時(shí)所形成的膜可以對其進(jìn)行治療，甚至以及尤其是當(dāng)本發(fā)明的組合物不含任何藥學(xué)活性劑時(shí)。
[0088]組合物的用途
[0089]根據(jù)一個(gè)具體方案，本發(fā)明的主題是前面定義的組合物，其應(yīng)用于治療皰疹，尤其是唇皰疹的方法中。
[0090]根據(jù)另一個(gè)方案，本發(fā)明的主題也是前面定義的組合物，其應(yīng)用于治愈皮膚或粘膜上的因皰疹病毒所導(dǎo)致的創(chuàng)傷的方法中。
[0091]一旦出現(xiàn)損傷發(fā)生的第一預(yù)警信號(瘙瘁、刺痛、發(fā)紅)，即將本發(fā)明的組合物施用于皰疹爆發(fā)區(qū)域，從而可以限制丘疹的形成。當(dāng)在丘疹形成后再施用時(shí)，本發(fā)明的組合物可以限制囊泡及結(jié)痂的形成。
[0092]最后，由本發(fā)明的組合物所形成的膜也可以促進(jìn)爆發(fā)皰疹的治愈。
【具體實(shí)施方式】
[0093]以下將通過非限制性實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明。
[0094]實(shí)施例1:組合物A的制備
[0095]如下方法制備本發(fā)明的組合物A
[0096]
【權(quán)利要求】
1.一種局部成膜組合物，包含在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中的: -5-30重量％的乙基纖維素； -0.1-20重量％的輔助成膜劑； -0.1-5重量％的一種或多種三元酸，其中至少一種是硼酸，和 -60-95重量％的有機(jī)溶劑； 所述百分?jǐn)?shù)是相對于組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，乙基纖維素相對于組合物總重量的含量是8-20重量％，優(yōu)選8-15重量％。
3.如權(quán)利要求1和2所述的組合物，其特征在于，輔助成膜劑選自聚氧乙烯衍生物，例如聚氧乙烯油，特別是植物油，例如蓖麻油。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，輔助成膜劑相對于組合物總重量的含量為2-12重量％。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，三元酸包括硼酸和檸檬酸的混合物，優(yōu)選重量比為1: 2和2: I之`間。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，有機(jī)溶劑選自室溫下為液態(tài)的醇，例如乙醇、異丙醇、二丙酮醇、2- 丁氧基乙醇、環(huán)己醇及其混合物，優(yōu)選為乙醇。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，有機(jī)溶劑相對于組合物總重量的含量為65-85重量％。
8.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，組合物含有水，優(yōu)選含量為1-20重量％，優(yōu)選為5-15重量％。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，組合物不含任何用于治療皰疹的藥學(xué)活性劑。
10.如權(quán)利要求1-6中任一所述的組合物，用于一種治療皰疹，尤其是唇皰疹的方法。
【文檔編號】A61K47/10GK103796682SQ201280030307
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月22日
【發(fā)明者】N·德蘭 申請人:Urgo實(shí)驗(yàn)室