專利名稱：更昔洛韋眼用凝膠制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于一種抗皰疹病毒的藥物，具體涉及更昔洛韋眼用凝膠制劑及制備方法。
背景技術：
病毒性疾病是嚴重危害人體健康的傳染病，是目前世界上發(fā)病率最高的傳染性疾病之一，而單純皰疹病毒I型(HSV-1)引起的單純皰疹性角膜炎(HSK)是眼部最常見的病毒感染，可累及鞏膜、結膜和葡萄膜，同時又具有潛伏性，以反復發(fā)作為特點，從而造成視力損害。HSV是發(fā)展中國家眼部感染的主要原因，當眼部或全身其它部位受到反復感染后，病毒遷移上行到三叉神經節(jié)，潛伏在感覺神經元上或直接潛伏在角膜內。在機體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變，或受精神創(chuàng)傷、內分泌失調等原因刺激下經常復發(fā)，嚴重時可因反復發(fā)作和免疫學應答使角膜形成瘢痕而致盲，因此，HSK已成為世界上首要的致盲性眼病。
傳統(tǒng)的眼用制劑包括滴眼液和眼膏。滴眼液存在的主要問題是生物利用度較低，約95％的活性藥物會流失，藥效維持短，給藥頻繁，一般規(guī)定給藥3～5次/天，但實際應用時可多達10～20次/天，給藥劑量也不易控制，并且由于夜間給藥不便，使得藥理峰谷現(xiàn)象突出；而軟膏劑中的基質因其透明度和折光率的因素，可造成視野模糊。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種更昔洛韋眼用凝膠制劑及其制備方法，所得更昔洛韋眼用凝膠制劑具有生物利用度較高，刺激性小，藥效維持較長，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的缺陷。
本發(fā)明提供的技術方案是更昔洛韋眼用凝膠制劑，它包含抗病毒有效量的主藥更昔洛韋和眼用凝膠基質。所述更昔洛韋的含量為0.01-0.20wt％。
所述眼用凝膠基質為卡波姆、羥丙基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選卡波姆。
所述眼用凝膠基質的濃度為0.1-10.0wt％。
本發(fā)明還含有滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑、防腐劑和水。滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，pH調節(jié)劑為氫氧化鈉水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸鈉溶液、堿性緩沖液中的一種或一種以上混合溶液；防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選苯扎溴銨。
滲透壓調節(jié)劑的含量為0.1-10.0wt％、pH調節(jié)劑的含量為0.1-10.0wt％，防腐劑的含量為0.001-0.1wt％，其余為水。
本發(fā)明還提供了上述更昔洛韋眼用凝膠制劑的制備方法，將更昔洛韋和凝膠基質與水混合，攪拌，形成凝膠；調pH值至7.0～8.5，加水至足量，攪拌均勻，滅菌即得更昔洛韋眼用凝膠制劑。
或者，將更昔洛韋、滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑、防腐劑與水混合，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到凝膠基質中，攪拌，形成凝膠；調pH值至7.0～8.5，加水至足量，攪拌均勻，滅菌即得更昔洛韋眼用凝膠制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果制得的更昔洛韋眼用凝膠外觀晶瑩，眼部給藥具有優(yōu)良的生物相容性，刺激性小，同時能長時間平穩(wěn)地釋放藥物、增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，減少給藥次數(shù)、消減峰谷現(xiàn)象、避免藥物流失、提高生物利用度、減少給藥劑量等，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的缺陷。為臨床上治療病毒性角膜炎提供一個安全、有效的藥物新制劑。
具體實施例方式
本發(fā)明用下述實施例進一步說明，但這些實施例的目的僅是闡明本發(fā)明，它們并不構成對本發(fā)明的限制。
實施例1每1000g凝膠更昔洛韋 1.5g(折純)卡波姆3.0g甘露醇15.0g10％氫氧化鈉液10.0g～100.0g苯扎溴銨 0.075g蒸餾水加至1000.0g取處方量卡泊姆，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥更昔洛韋、甘露醇、苯扎溴銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到卡波姆基質中，用10％氫氧化鈉溶液將pH調至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例2每1000g凝膠更昔洛韋 1.5g(折純)卡波姆 5.0g甘露醇 10.0g10％氫氧化鈉液 10.0g～100.0g苯扎氯銨 0.075g蒸餾水 加至1000.0g取處方量卡泊姆，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥更昔洛韋、甘露醇、尼泊金等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到卡波姆基質中，用10％氫氧化鈉溶液將pH調至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例3每1000g凝膠更昔洛韋 2.0g(折純)羥丙基纖維素 10.0g氯化鈉 10.0g三乙醇胺 30.0g～100.0g尼泊金 0.2g蒸餾水 加至1000.0g取處方量羥丙基纖維素，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥更昔洛韋、氯化鈉、苯扎氯銨等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到羥丙基纖維素基質中，用三乙醇胺將pH調至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
實施例4每1000g凝膠更昔洛韋 2.0g(折純)黃原膠 5.0g甘露醇 10.0g三乙醇胺 30.0g～100.0g三氯叔丁醇 1.0g蒸餾水 加至1000.0g
取處方量黃原膠，加入適量蒸餾水，溶脹；另將處方量主藥更昔洛韋、甘露醇、三氯叔丁醇等溶于蒸餾水中，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到黃原膠基質中，用三乙醇胺將pH調至7.0～8.5，加蒸餾水至足量，攪拌使成均勻凝膠，115℃滅菌30分鐘，取樣測定pH值及含量，合格后，無菌灌裝，即得。
一、處方及制備工藝性能考核1、按選定處方及制備工藝制備更昔洛韋眼用凝膠小試樣品4批，觀察外觀，測定含量、有關物質、pH值，結果見表1。
表1小試樣品質量檢查結果

由上表可以看出，四批小試樣品性能穩(wěn)定，說明我們選定的處方制備工藝是合理的。
2、中試樣品制備及質量檢查每批按100kg投料，制備更昔洛韋眼用凝膠五批，進行質量檢查，結果見表2。
表2、中試樣品性能考核結果

中試樣品各項指標均符合藥品注冊標準，進一步說明所定處方及工藝是合理的。
二、穩(wěn)定性試驗
(一)、加速試驗1、樣品來源、批號及試驗條件將三批更昔洛韋眼用凝膠(批號A、B、C)，封裝入內壁涂塑的尖頭鋁管中，置于40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下(底部盛有Nacl飽和水溶液的密封干燥器)，于1、2、3、6個月取樣考察，與0月的數(shù)據和圖譜比較。
2、試驗結果見表3。上述包裝樣品三批，加速試驗(40℃，相對濕度為75％)6個月，各項考察指標與0月比較，均無明顯變化，產品質量穩(wěn)定。
表3三批更昔洛韋眼用凝膠加速試驗結果

(二)、長期試驗1、試驗樣品同加速試驗2、試驗條件25℃±2℃，相對濕度為60％±5％。
3、試驗方法將三批樣品分裝于內壁涂塑的尖頭鋁管中，封口(按上市包裝)，放置25±2℃，相對濕度為60±10％的條件下于1、3、6、9、12、18、24、36個月樣檢查樣品的性狀、pH值、有關物質、含量、衛(wèi)生學，其結果與0時數(shù)據和色譜圖比較。
4、試驗結果及結論結果見表4。上述包裝的三批樣品在25℃±2℃，相對濕度為60％±5％條件下存放24個月，考察指標與0月時比較無明顯變化，產品質量穩(wěn)定。
表4三批放大樣品長期試驗結果

三、上述制備的更昔洛韋眼用凝膠進行如下藥效試驗及安全性評價1、藥效試驗用HSV-1感染家兔，建立皰疹病毒性角膜炎模型，觀察更昔洛韋眼用凝膠對家兔皰疹性角膜炎的治療作用，同時設3％阿昔洛韋眼膏作陽性對照和空白基質作陰性對照。試驗結果見表5。
表5更昔洛韋眼用凝膠對家兔皰疹性角膜炎療效觀察

備注更昔洛韋眼用凝膠與阿昔洛韋眼膏比較，△P＜0.05；△△P＜0.01更昔洛韋眼用凝膠與陰性對照比較，※P＜0.05；※※P＜0.01更昔洛韋眼用凝膠劑量相關系數(shù)顯著性檢驗，●P＜0.05；●●P＜0.01結論更昔洛韋眼用凝膠能減輕HSV的病變程度，加速角膜病變愈合，緩解癥狀，減少病毒效價。各濃度更昔洛韋眼用凝膠在治療3天后即顯示出療效，并具有一定量效關系，與3％阿昔洛韋眼膏相比，療效出現(xiàn)早，如第3天療效積分，0.15％、0.2％更昔洛韋眼用凝膠與之相比，明顯增加，而此時阿昔洛韋眼膏與陰性對照比，尚無明顯差異。而在第7天，0.15％及0.2％更昔洛韋眼用凝膠組，無論是病毒要付出還是角膜病變方面均明顯低于3％阿昔洛韋眼膏組，而且藥物濃度僅為阿昔洛韋眼膏的1/15或1/20。綜上所述，更昔洛韋眼用凝膠療效要優(yōu)于同類抗病毒眼用制劑。
(三)、局部用藥毒性試驗1、單次給藥刺激性試驗單次給與更昔洛韋眼用凝膠后，兔眼角膜無潰瘍、渾濁、虹膜無異常，對光反射存在，無結膜水腫。其刺激性評分詳見表6。
表6單次給藥后兔眼刺激反應分值

2、多次給藥刺激性試驗多次給與更昔洛韋眼用凝膠或賦形劑后，兔眼角膜未見角膜、虹膜等異常，結膜無水腫。其刺激性評分詳見表7。
表7多次給藥后兔眼刺激反應分值

結論更昔洛韋眼用凝膠單次及多次眼部應用后，對眼均無刺激性。
權利要求
1.更昔洛韋眼用凝膠制劑，它包含主藥更昔洛韋和眼用凝膠基質；更昔洛韋的含量為0.01-0.20wt％。
2.根據權利要求1所述的眼凝膠制劑，其特征是所述眼用凝膠基質為卡波姆、羥丙基纖維素、黃原膠中的一種或一種以上的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋眼用凝膠制劑，其特征是眼用凝膠基質的含量為0.1-5.0wt％。
4.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋眼用凝膠制劑，其特征是含有滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑、防腐劑和水。
5.根據權利要求4所述的更昔洛韋眼用凝膠制劑，其特征是滲透壓調節(jié)劑的含量為0.1-10.0wt％、pH調節(jié)劑的含量為0.1-10.0wt％，防腐劑的含量為0.001-0.1wt％，其余為水。
6.根據權利要求5所述的更昔洛韋眼用凝膠制劑，其特征是滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，pH調節(jié)劑為氫氧化鈉水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸鈉溶液、堿性緩沖液中的一種或一種以上混合溶液；防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金中的一種或一種以上的混合物。
7.權利要求1或2所述更昔洛韋眼用凝膠制劑的制備方法，其特征是將更昔洛韋和凝膠基質與水混合，攪拌，形成凝膠；調pH值至7.0～8.5，加水至足量，攪拌均勻，滅菌即得更昔洛韋眼用凝膠制劑。
8.權利要求4所述更昔洛韋眼用凝膠制劑的制備方法，其特征是將更昔洛韋、滲透壓調節(jié)劑、pH調節(jié)劑、防腐劑與水混合，攪拌使其溶解，經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到凝膠基質中，攪拌，形成凝膠；調pH值至7.0～8.5，加水至足量，攪拌均勻，滅菌即得更昔洛韋眼用凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及更昔洛韋眼用凝膠制劑，它包含主藥更昔洛韋和眼用凝膠基質；更昔洛韋的含量為0.01－0.20wt％。其制備方法為將更昔洛韋和凝膠基質與水混合，攪拌，形成凝膠；調pH值，加水至足量，攪拌均勻，滅菌即得更昔洛韋眼用凝膠制劑。本發(fā)明制得的更昔洛韋眼用凝膠外觀晶瑩，眼部給藥具有優(yōu)良的生物相容性，刺激性小，同時能長時間平穩(wěn)地釋放藥物、增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，減少給藥次數(shù)、消減峰谷現(xiàn)象、避免藥物流失、提高生物利用度、減少給藥劑量等，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的缺陷。為臨床上治療病毒性角膜炎提供一個安全、有效的藥物新制劑。
文檔編號A61P31/00GK1868449SQ20061001935
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權日2006年6月14日
發(fā)明者李開蘭, 王登美, 劉紅, 陳歷勝, 黃漢明, 熊增慧 申請人:湖北科益藥業(yè)股份有限公司