用于治療皮膚病癥的包含二吲哚基甲烷和類視黃醇的組合物的制作方法
【專利摘要】本文提供了用于治療皮膚病癥的組合物，所述組合物包含：(a)第一組分，所述第一組分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及(b)第二組分，所述第二組分包含取代或未取代的類視黃醇化合物。
【專利說明】用于治療皮膚病癥的包含二吲哚基甲烷和類視黃醇的組合物【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及包含二吲哚基甲烷(DIM)化合物的藥物組合物或試劑盒，所述藥物組合物或試劑盒用于治療皮膚病癥、如痤瘡。所述組合物進(jìn)一步包含DIM以外的組分，從而增強(qiáng)DM的藥效?！颈尘凹夹g(shù)】[0002]一段時(shí)間以來，已知DM化合物可作為藥物活性劑。特別而言，天然存在的DM 已經(jīng)顯出對(duì)人乳頭狀瘤病毒(HPV)起有效的治療作用。W003/034992公開了 DM在治療疣 (verrucae and warts)方面的用途,所述撫是由HPV感染所引起的病癥。DIM單獨(dú)使用，或與免疫增強(qiáng)類固醇組合使用。[0003]DM還被用于治療某些其它皮膚病癥以及各種各樣的其它疾病。US2005/0058600A 描述了 DIM用于治療痤瘡、脫發(fā)、多毛癥(hirsuitism)以及甚至前列腺癌方面的用途。 特別優(yōu)選將DM與其它抗雄激素組合使用，所述抗雄激素如比卡魯胺(bicalutamide)、 環(huán)丙孕酮(cyproterone)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、酮康唑 (ketoconazole)、尼魯米特(niIutamide)、以及螺內(nèi)酯(spironolactone)。Kim 等在 Molecular Carcinogenesis (第 49 卷，672-683 頁，2010)中的論文公開了 DIM 可用于在小鼠中治療腫瘤。CN101428016A公開了 DIM可能在治療痤瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥方面有效。W02009/103754公開了 DM在治療衰老跡象方面的用途。其還公開了可使用其它添加劑、如維生素B，以改善營養(yǎng)。然而，仍然需要改善DM治療的活性和效力，特別是在涉及皮膚病癥方面。[0004]還發(fā)現(xiàn)了 DM與維生素A組合時(shí)在治療許多其它疾病方面的用途。例如， W005/089412公開了 DM與維生素A組合時(shí)在治療癌癥方面的用途。W007/096886公開了 DM和維生素A在治療眼病方面的用途。W006/083458公開了用于治療呼吸疾病的類似組合。W006/047716公開了用于治療人巨細(xì)胞病毒的另一類似組合。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人已經(jīng)在一段時(shí)間內(nèi)關(guān)注對(duì)皮膚病癥治療的改進(jìn)，并已對(duì)痤瘡、炎癥以及衰老跡象方面產(chǎn)生特別興趣。盡管如上所述，DM已發(fā)現(xiàn)在治療許多病癥方面具有用途，然而迄今為止DIM在治療皮膚病癥、例如發(fā)明人感興趣的皮膚病癥方面仍未達(dá)到期望的有效性。然而，在本發(fā)明的兩個(gè)方面中，發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn):當(dāng)DIM與某些仔細(xì)挑選的協(xié)同組分相組合時(shí)，在治療和預(yù)防此類皮膚病癥方面具有顯著的效力。發(fā)明人還關(guān)注降低已知治療的副作用，并發(fā)現(xiàn)與已知治療相比，本發(fā)明各方面的出人意料的組合改善了副作用特征。[0006]因此，在本發(fā)明的第一方面，提供了用于治療皮膚病癥的組合物，所述組合物包含:[0007](a)第一組分，所述第一組分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及[0008](b)第二組分，所述第二組分包含取代或未取代的類視黃醇(retinoid)化合物。[0009]發(fā)明人特別發(fā)現(xiàn)，出乎意料的是，當(dāng)DIM與上述選定的、具有協(xié)同作用的第二組分進(jìn)行組合時(shí)，在治療和預(yù)防皮膚中的痤瘡、炎癥和/或衰老跡象方面具有顯著的效力。[0010]本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療皮膚病癥的藥物試劑盒，所述試劑盒用于單獨(dú)給藥、同時(shí)給藥或連續(xù)給藥，并且包含第一組分和第二組分，其中，所述第一組分和第二組分如上文所定義。[0011]與已知的治療作用相比，處于組合物或試劑盒形式的本發(fā)明的組合物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯出具有顯著優(yōu)勢(shì)。試驗(yàn)結(jié)果將在實(shí)施例中詳細(xì)論述。【專利附圖】

【附圖說明】[0012]現(xiàn)在將依據(jù)下列附圖，通過僅為示例的方式詳細(xì)解釋本發(fā)明:[0013]圖1顯示在用本發(fā)明的組合物治療前患有尋常性痤瘡(Acne vulgaris)的A組患者，所述組合物包含BioResponse DIM以及維生素A。[0014]圖2顯示用本發(fā)明的組合物治療后的圖1的患者，所述組合物包含BioResponse DIM以維生素A。[0015]圖3顯示在用本發(fā)明的組合物治療前患有尋常痤瘡的B組患者，所述組合物包含 BioResponse DIM 以及維生素 A。[0016]圖4顯示用本發(fā)明的組合物治療后的圖3的患者，所述組合物包含BioResponse DIM以及維生素A。【具體實(shí)施方式】[0017]現(xiàn)在將進(jìn)一步詳細(xì)描述所述組合物的組分。[0018]如上所述，第一組分包含二吲哚基甲烷(DM)化合物。所述第一組分只要包含DM 化合物，就不受特定限制，并因此還可包含一種或多種下述類型的其它DIM化合物。[0019]DIM化合物可以是任何包含二吲哚基甲烷基團(tuán)的化合物，但優(yōu)選為具有下列結(jié)構(gòu)的化合物:[0020]R吲哚基 R 、吲哚基[0021]其中R基團(tuán)可以是相同或不同的取代基。所述取代基并不受特定限制，并可包含任何有機(jī)基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)來自周期表1IIA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的原子，如B、S1、N、P、O、或S原子或鹵素原子(例如F、Cl、Br或I)。[0022]當(dāng)所述取代基包含有機(jī)基團(tuán)時(shí)，所述有機(jī)基團(tuán)優(yōu)選包含烴基團(tuán)。所述烴基團(tuán)可包含直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。所述烴基團(tuán)可各自包含脂肪族或芳香族基團(tuán)。所述烴基團(tuán)也可同樣各自包含飽和或不飽和基團(tuán)。[0023]當(dāng)所述烴基團(tuán)包含不飽和基團(tuán)時(shí)，其可包含一個(gè)或多個(gè)烯烴官能團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)炔烴官能團(tuán)。當(dāng)所述烴包含直鏈或支鏈基團(tuán)時(shí)，其可包含一個(gè)或多個(gè)一級(jí)、二級(jí)和/或三級(jí)烷基基團(tuán)。當(dāng)所述烴包含環(huán)狀基團(tuán)時(shí)，其可包含芳香環(huán)、脂肪環(huán)、雜環(huán)基團(tuán)、和/或這些基團(tuán)的稠環(huán)衍生物。所述環(huán)狀基團(tuán)因此可包含苯、萘、蒽、茚、芴、吡啶、喹啉、噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、噻唑和/或噁唑基團(tuán)，以及上述基團(tuán)的區(qū)域異構(gòu)體 (regioisomers)。[0024]所述烴基團(tuán)中的碳原子數(shù)量并未特別限定，但所述烴基團(tuán)優(yōu)選包含1-40個(gè)C原子。所述烴基團(tuán)因此可以是低級(jí)烴(1-6個(gè)C原子)或高級(jí)烴(7個(gè)以上的C原子，例如7-40 個(gè)C原子)。環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)中原子的數(shù)量并未特別限定，但所述環(huán)狀基團(tuán)的環(huán)優(yōu)選包含3-10 個(gè)原子，如3、4、5、6或7個(gè)原子。[0025]對(duì)于包含上述雜原子的基團(tuán)以及任何上述限定的其它基團(tuán)，可包含一個(gè)或多個(gè)來自周期表IIOA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的雜原子，如B、S1、N、P、0或S原子或鹵素原子(例如F、Cl、Br或I)。因此所述取代基可包含一個(gè)或多個(gè)有機(jī)化學(xué)中常見的官能團(tuán)，如羥基基團(tuán)、羧酸基團(tuán)、酯基團(tuán)、醚基團(tuán)、醛基團(tuán)、酮基團(tuán)、胺基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、亞胺基團(tuán)、 硫醇基團(tuán)、硫醚基團(tuán)、硫酸根基團(tuán)、磺酸基團(tuán)、以及磷酸根基團(tuán)等。所述取代基還可包含這些基團(tuán)的衍生物，如羧酸酸酐和羧酸酰鹵。[0026]另外，任何取代基可包含兩個(gè)或多個(gè)上述限定的取代基和/或官能團(tuán)的組合。[0027]所述取代基優(yōu)選選自于由氫原子和C1-C6烴取代基所組成的組，所述C1-C6烴取代基例如C1-C6烷基基團(tuán)(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基以及丁基基團(tuán))。最優(yōu)選兩個(gè)R取代基均為氫原子。[0028]上述式中的吲哚基基團(tuán)并未特別限定，并可以相同或不同。優(yōu)選二者均為吲哚-3-基基團(tuán)；或者，二者也可均為吲哚-2-基基團(tuán)；或者可以其一為吲哚-3-基，另一個(gè)為吲哚-2-基。所述吲哚基基團(tuán)可具有相同或不同的取代基，也可以是未取代的(全部取代基均為氫原子)，或可以用一個(gè)或多個(gè)上述定義的取代基取代。所述取代基優(yōu)選選自于由氫原子和C1-C6烴取代基所組成的組，所述C1-C6烴取代基例如C1-C6烷基基團(tuán)(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基以及丁基基團(tuán))。最優(yōu)選的是，全部取代基均為氫原子，即，所述吲哚基基團(tuán)是未取代的。[0029]通常而言(但并非唯一情況)，所述第一組分包含取代或未取代的3，3' 二吲哚基甲烷化合物和/或取代或未取代的2,2' 二吲哚基甲烷化合物，上述化合物選自下列結(jié)構(gòu):[0030]
【權(quán)利要求】
1.用于治療皮膚病癥的組合物，所述組合物包含:(a)第一組分，所述第一組分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及(b)第二組分，所述第二組分包含取代或未取代的類視黃醇化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物包含額外組分，所述額外組分選自下列物質(zhì)中的一種或多種:額外的取代或未取代的類視黃醇化合物、抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕藥化合物、硫、含硫化合物、取代或未取代的水楊酸化合物、 取代或未取代的間苯二酚化合物、植物產(chǎn)品、礦物質(zhì)、維生素、以及營養(yǎng)產(chǎn)品。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述第一組分包含具有下列結(jié)構(gòu)的二吲哚基甲烷化合物:
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述第一組分包含取代或未取代的3，3'二吲哚基甲烷化合物和/或取代或未取代的2，2' 二吲哚基甲烷化合物，所述化合物選自下列結(jié)構(gòu):
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述第一組分包含3，3'二吲哚基甲烷化合物和 /或2，2^ 二吲哚基甲烷化合物，所述化合物選自下列結(jié)構(gòu):
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述類視黃醇化合物選自:取代或未取代的一代類視黃醇、取代或未取代的二代類視黃醇、以及取代或未取代的三代類視黃醇。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述一代類視黃醇選自:取代或未取代的視黃醇、取代或未取代的視黃醛、取代或未取代的維甲酸(視黃酸或Retin A)、取代或未取代的異維甲酸、以及取代或未取代的阿利維A酸。
8.如權(quán)利要求6或7所述的組合物，其中，所述一代類視黃醇包含維生素A。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述二代類視黃醇選自:取代或未取代的依曲替酯、以及取代或未取代的阿維A酸。
10.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述三代類視黃醇選自:取代或未取代的他扎羅汀、取代或未取代的貝沙羅汀、以及取代或未取代的阿達(dá)帕林。
11.如權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述抗生素化合物適于口服給藥和/或局部給藥，并選自:四環(huán)素、氧四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、紅霉素和甲氧芐胺嘧啶。
12.如權(quán)利要求2-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述壬二酸化合物包含抗細(xì)菌和/ 或抗炎特性。
13.如權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述口服避孕藥包含雌性激素和/ 或具有雌性激素活性、能夠抵消雄性激素作用的化合物。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述雌性激素為雌激素，所述雄性激素為睪酮。
15.如權(quán)利要求2-14中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述間苯二酚化合物包含抗細(xì)菌和/或抗炎特性。
16.如權(quán)利要求3-15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，未取代的化合物僅包含氫原子取代基；并且其中，取代的化合物包含一個(gè)或多個(gè)C1-C6烴取代基。
17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述皮膚病癥選自:痤瘡、炎癥以及衰老。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述痤瘡包括尋常痤瘡、皮脂溢、粉刺、丘疹、 膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫、癤子和/或疤痕。
19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物用于口服給藥或局部給藥。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，所述組合物處于片劑、膠囊劑、凝膠劑、乳膏劑或軟膏劑的形式。
21.一種用于治療皮膚病癥的藥物試劑盒，所述試劑盒用于單獨(dú)給藥、同時(shí)給藥或連續(xù)給藥，并且包含第一組分和第二組分，其中，所述第一組分和第二組分如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義。
22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述二吲哚基甲烷化合物為合成的，或者為由蕓苔屬植物獲得的天然產(chǎn)物。
23.如權(quán)利要求21或22所述的組合物或試劑盒，其中，對(duì)所述二吲哚基甲烷化合物進(jìn)行調(diào)整，從而提高生物利用度。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物或試劑盒，其中，所述二吲哚基甲烷化合物包含來自 BioResponse LLC 的 BioResponse 二Π引哚基甲燒。
25.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述第一組分和/或所述第二組分和/或所述額外組分包含額外的賦形劑和/或佐劑。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物或試劑盒，其中，所述第一組分包含一種或多種額外的親脂性化合物，優(yōu)選維生素E和/或磷脂酰膽堿。
27.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述第一組分處于適合提供500mg以下、優(yōu)選10-500mg的二吲哚基甲烷日劑量的形式。
28.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述第一組分用于治療皮膚病癥，日劑量為50-350mg、優(yōu)選100-200mg、優(yōu)選140_160mg、優(yōu)選約150mg ;或者優(yōu)選 250-350mg、優(yōu)選 290-3 10mg、或優(yōu)選約 300mg。
29.如權(quán)利要求27或28所述的組合物或試劑盒，其中，所述第一組分以所述日劑量的一部分、優(yōu)選為所述日劑量的一半或所述日劑量的四分之一存在，更優(yōu)選所述第一組分的量為100-200mg、140-160mg、或約150mg ;或者所述第一組分的量為50-100mg、70-80mg、或約75mg ;或者所述第一組分的量為15-100mg、或18_75mg。
30.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述第二組分處于適合提供200-3000 μ g的類視黃醇化合物日劑量的形式。
31.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒，其中，所述日劑量以一顆或多顆膠囊劑或片劑的形式、優(yōu)選2顆或4顆膠囊劑或片劑的形式提供。
32.—種治療皮膚病癥的方法，所述方法包含向受試者給予前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物或試劑盒。
33.一種制備權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，所述方法包含將所述第一組分與所述第二組分進(jìn)行混合，從而形成所述組合物。
34.如權(quán)利要求33所述的 方法，其中，在共同混合以形成所述組合物之前，所述第一組分和第二組分各自獨(dú)立地與一種或多種賦形劑和/或添加劑進(jìn)行混合。
【文檔編號(hào)】A61K45/06GK103501772SQ201280022059
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】戴維·阿爾珀特 申請(qǐng)人:Iiaa有限公司