D-γ-谷氨?；?D-色氨酸和D-γ-谷氨?；?L-色氨酸的前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了D-γ-谷氨?；?[D/L]-色氨酸的前藥，所述前藥是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G是C1-C8烷基或芐基，T是C1-C8烷基或芐基，*是（R）或（S）構(gòu)型的手性碳，條件是當(dāng)*是（R）構(gòu)型時(shí)，G和T中的至少一個(gè)是C5-C8烷基；并且提供式I的化合物在藥物組合物中的用途。
【專利說(shuō)明】D-Y-谷氨?；?D-色氨酸和D-gamma -谷氨?；?L-色氨酸的前藥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及二肽的前藥的領(lǐng)域，更特別地，本發(fā)明涉及D-Y-谷氨?；?D-色氨酸(H-D-Glu (D-Trp-OH) -0H)和 D- Y -谷氨?；?L-色氨酸(H-D-Glu (L-Trp-OH) -0H)的二肽的前藥的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]前藥是一種化合物，其施用后在體內(nèi)被修飾以提供一種活性藥物。取決于治療用途和施用模式，前藥可以被口服使用、注射使用、鼻內(nèi)使用或以針對(duì)肺組織的吸入制劑使用(Rautio 等人，Nature Reviews Drug Discovery7, 255-270，F(xiàn)ebruary2008)。已經(jīng)綜述了前藥化合物在針對(duì)肺組織的吸入制劑中的用途(Proceedings Of The AmericanThoracic Society Vol12004, How the Lung Handles Drugs,Pharmacokinetics andPharmacodynamics of Inhaled Corticosteroids, Julia Winkler, Guenther Hochhaus和Hartmut Derendorf，356-363; H.Derendorf 等人，Eur Respir J2006; 28:1042 - 1050)。
[0003]對(duì)于吸入和鼻內(nèi)施用方式，通過(guò)吸收的活性藥物的快速清除使口服生物利用度和全身性副作用最小化可能是一些設(shè)計(jì)考慮因素。為了口服施用而設(shè)計(jì)的前藥可以更加提供改善的哺乳動(dòng)物口服施用后的口服生物利用度，和在PHL 2 (也稱為模擬胃液)或pH5.8或
6.8(也稱為模擬腸液)的模擬消化液中適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)穩(wěn)定性。對(duì)于在注射中使用的前藥，化合物的水溶性是一個(gè)重要的考慮因素。
[0004]前藥的篩選標(biāo)準(zhǔn)取決于其施用模式。然而，在人類血液中能夠輕易被水解成活性藥物的前藥是基于施用后的積極特征。人類血液含有酯酶，其能夠?qū)⒁恍パ苌锷镛D(zhuǎn)化成活性藥物(Derek Richter 和 Phyllis Godby Croft, Blood Esterases, BiochemJ.1942December;36(10-12):746 - 757 ; Williams FM.Clinical significance ofesterases in man.Clin Pharmacokinet.1985Sep_0ct;10(5):392-403)。 此外，前藥能夠在人類肝中被生物轉(zhuǎn)化成活性藥物(Baba等人，The pharmacokineticsof enalapriI in patients with compensated liver cirrhosis,Br J ClinPharmacol.1990Jun; 29 (6): 766-9)D因此，無(wú)論施用模式如何，人類肝細(xì)胞和血液生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果可以用于評(píng)估酯前藥。
[0005]D-異谷氨?；?D-色氨酸或D1-谷氨?；?D-色氨酸(也稱為H-D-Glu (D-Trp-OH) -OH或Apo805 )是為了治療包括牛皮癬在內(nèi)的自身免疫性疾病而開發(fā)的一種合成的血調(diào)節(jié)二妝(hemoregulatory dipeptide) (Sapuntsova, S.G.,等人(May2002)，Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 133 (5)，488-490)。H-D-Glu (D-Trp-OH) -OH的鈉鹽(thymod印ressin)被認(rèn)為是對(duì)于銀屑病的有效治療劑(US5, 736，519)，并且在俄羅斯可以作為注射安瓿而獲得。
[0006]有報(bào)道稱D-異谷氨?；?L-色氨酸或D- Y -谷氨酰基-L-色氨酸(也稱為H-D-Glu (L-Trp-OH) -OH或SCV-07)可用于調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)(US5，744，452)，并且可用于治療:肺癌(W02009/025830A1)、結(jié)核(W02003/013572A1)、生殖器病毒感染(W02006/076169)、黑色素瘤(W02007/123847)、出血性病毒感染(W02006/047702)、呼吸道病毒感染(W02005/112639)、C型肝炎(W02010/017178)，和歸因于粘膜疾病的傷害或損傷(W02008/100458)。也有報(bào)道將 SCV-07 作為疫苗增強(qiáng)劑(W02006/116053)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明基于(至少部分地)D-Y-谷氨?；?D-色氨酸(Apo805)和D- Y -谷氨?；?L-色氨酸(SCV-07)的前藥的發(fā)現(xiàn)，并且特別是比Apo805和SCV-07更親脂的前藥的發(fā)現(xiàn)。不受理論的束縛，相信比Apo805或SCV-07更親脂的前藥可能是更迅速且更有效地在體內(nèi)被分別轉(zhuǎn)化為Apo805或SCV-07的前藥。
[0008]本發(fā)明的前藥化合物的實(shí)例是ApoSOLApoSiM具有H-D-Glu (D-Trp-OMe) -O-CH2Ph的肽序列并且是Apo805的前藥。Apo804是一種穩(wěn)定的化學(xué)實(shí)體。Apo804比Apo805更親脂并且具有較高的log D7.4。在大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，當(dāng)與Apo805相比時(shí)，Apo804顯示出改善的口服生物利用度。在冷凍保存的人類肝細(xì)胞中的進(jìn)一步評(píng)估表明31%的Apo805在4小時(shí)的時(shí)間里由Apo804形成。
[0009]本發(fā)明的例證性實(shí)施方案提供了式I的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G選自C5-C8烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中T選自C5-C8烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中*是(R)構(gòu)型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中*是(S)構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是異戊基，T是異戊基并且*是(R)構(gòu)型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是異戊基，T是異戊基并且*是(S)構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是庚基，T是庚基并且*是(S)構(gòu)型。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是戊基，T是戊基并且*是(S)構(gòu)型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是己基，T是己基并且*是(S)構(gòu)型。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是異戊基，T是戊基并且*是(R)構(gòu)型。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是異戊基，T是庚基并且*是(R)構(gòu)型。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是異戊基，T是乙基并且*是(R)構(gòu)型。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是乙基，T是乙基并且*是(S)構(gòu)型。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是乙基，T是異戊基并且*是(S)構(gòu)型。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是乙基，T是異戊基并且*是(R)構(gòu)型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是芐基，T是異戊基并且*是(R)構(gòu)型。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中G是芐基，T是異戊基并且*是(S)構(gòu)型。
19.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/404GK103502215SQ201280022073
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】譚添發(fā), 里吉斯·梁-童, 王穎聲, 趙炎青, 忻濤, 李萬(wàn)仁, J·M·沃金斯卡, V·S·拉巴迪亞, B·沙阿, C·J·菲尼 申請(qǐng)人:阿普泰克斯科技公司