γ分泌酶抑制劑的給藥方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的是γ分泌酶抑制劑2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮雜-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的新劑量方案,所述劑量方案使抗腫瘤活性最大同時維持可接受的毒性水平。
【專利說明】Y分泌酶抑制劑的給藥方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及Y分泌酶抑制劑2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯
并[b, d]氮雜卓.-7-基)-N’ - (2, 2, 3, 3, 3-五氟-丙基)-丙二酰胺(化合物A)在治療癌
癥中的改進(jìn)的給藥方法。具體地,本發(fā)明涉及所述“化合物A”的改進(jìn)的給藥方法,所述方法提供令人期望的抗腫瘤作用,同時具有可容許水平的毒性。本發(fā)明方法的特征在于在每個周期不同天內(nèi)以多種計劃給藥化合物A。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥為以不受控增殖為特征的疾病。對驅(qū)使癌癥的信號的理解不斷取得進(jìn)展。在發(fā)育和組織重塑過程中,多能干細(xì)胞用作分化細(xì)胞的來源,從而產(chǎn)生非-增殖性特異性細(xì)胞類型。這些干細(xì)胞的特征與腫瘤的快速不受控增殖之間的關(guān)系逐漸明朗。主要的發(fā)育信號傳導(dǎo)軸之一為刻缺蛋白途徑??倘钡鞍仔盘杺鲗?dǎo)在成人多能干細(xì)胞的發(fā)育和自我更新的過程中通過調(diào)節(jié)祖細(xì)胞的分化來調(diào)節(jié)細(xì)胞命運??倘钡鞍子糜趯⒆婕?xì)胞維持在多能快速增殖狀態(tài)。所述刻缺蛋白途徑在發(fā)育分化和血細(xì)胞生成過程和淋巴細(xì)胞生成過程中發(fā)揮重要作用。其在胚胎發(fā)育過程中參予在造血干細(xì)胞的生成、增殖和分化中。
[0003]刻缺蛋白基因擴增、染色體易位或突變導(dǎo)致刻缺蛋白信號傳導(dǎo)升高,從而通過使腫瘤細(xì)胞保持在干細(xì)胞樣增殖狀態(tài)而賦予腫瘤生長優(yōu)勢。因此,在刻缺蛋白信號傳導(dǎo)途徑中的突變與惡性腫瘤發(fā)病機理之間存在非常強的關(guān)聯(lián)。
[0004]在哺乳動物中由四種同系物(刻缺蛋白1、刻缺蛋白2、刻缺蛋白3和刻缺蛋白4)表示的所述刻缺蛋白與配體δ -樣1、δ -樣3、δ -樣4、Jaggedl和Jagged2相互作用。與配體結(jié)合后,刻缺蛋白受體被連續(xù)的蛋白水解裂解事件(包括由Y-分泌酶調(diào)節(jié)的膜內(nèi)裂解)激活。這種Y-分泌酶-加工的刻缺蛋白變?yōu)橛谢钚缘模錇楸环Q作‘細(xì)胞內(nèi)刻缺蛋Bl(ICN)的形式。所述ICN易位到`核`并形成大的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的一部分,所述大的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物包括CSL (CBF-1, Suppressor of hairless, Lag)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子,這直接改變重要增殖-和分化-特異性基因的表達(dá)。
[0005]所述Y分泌酶抑制劑2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7_ 二氫_5H_ 二苯并[b,d]
氮雜草.-7-基)-N,- (2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺(披露在W02005/023772中,其
用于治療阿爾茨海默氏病)為水溶性口服給藥的小分子Y-分泌酶拮抗劑,所述Y-分泌酶為數(shù)種信號傳導(dǎo)受體的膜內(nèi)蛋白水解加工中的關(guān)鍵酶,所述傳導(dǎo)受體包括刻缺蛋白、淀粉樣前體蛋白(APP)、⑶44和Her4。經(jīng)由Y _分泌酶抑制阻斷刻缺蛋白信號傳導(dǎo),這導(dǎo)致在體內(nèi)人類癌細(xì)胞中的較慢生長、較少轉(zhuǎn)化的表型。
[0006]化合物A在治療癌癥中的用途披露在W02009/087130中。本發(fā)明披露具體的用于得到改善的患者順應(yīng)性的劑量方案,特別是通過在具有可容許水平的毒性的情況下維持化合物A令人期望的抗腫瘤作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]因此,在一個實施方案中,本發(fā)明涉及治療患有癌癥(特別是實體瘤癌癥)的患者的方法,所述方法包括按照選自以下的給藥方案計劃(drug regimenschedule)向所述患者
給藥下式化合物或其藥用鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.用于治療癌癥的下式化合物或其藥用鹽,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約120mg至約270mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥3天、停藥4天,進(jìn)行2周,在3周的周期內(nèi)6個給藥日。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約SOmg至約130mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥7天、停藥14天,在3周的周期內(nèi)7個給藥曰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約IOmg至約270mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥I天、停藥I天,在3周的周期內(nèi)11個給藥曰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約30mg至約1300mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥I天、停藥6天;在3周的周期內(nèi)3個給藥日。
6.根據(jù) 權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約IOmg至約600mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥I天、停藥2天,然后給藥I天、停藥3天,在3周的周期內(nèi)6個給藥日。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所使用的化合物(A),特征在于所述化合物(A)被給藥約5mg至約400mg的式(A)化合物或其藥用鹽,每三周,給藥5天、停藥2天,在3周的周期內(nèi)15個給藥曰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所使用的化合物(A),其中所述癌癥為實體瘤。
9.下式化合物或其藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途:
10.權(quán)利要求9的用途,其中所述癌癥為實體瘤。
11.基本如本申請所披露的新的方法、組合物和用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103533942SQ201280021533
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】J.F.博伊蘭, S.M.米庫爾斯基 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司