洗脫醫(yī)療裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能將治療劑持續(xù)的“按需”遞送至血管的洗脫醫(yī)療裝置。本發(fā)明的醫(yī)療裝置包括可膨脹的元件、在所述可膨脹的元件或結構蓋附近包括至少一種治療劑的親水性涂層、以及具有可變滲透微結構的外鞘。本文公開的設計和方法確保治療劑的遞送主要只在所述可膨脹的元件膨脹時發(fā)生，最大程度減少了涂層和/或治療劑到血流中的損失，且給治療區(qū)域提供受控遞送。
【專利說明】洗脫醫(yī)療裝置
相關申請的交叉參考
[0001]本申請根據(jù)35 U.S.C.119(e)要求于2011年3月4日提交的美國臨時申請第61/449，427號和于2011年11月16日提交的美國臨時申請第61/560，659號的優(yōu)選權，以上兩篇的全部內(nèi)容通過引用納入本文。
【背景技術】
[0002]治療劑的全身給藥將身體作為整體治療，盡管被治療的疾病可能是局部性的。在某些局部性疾病的情況下，可能不需要全身給藥，因為該藥劑可能會對身體中不被治療的部分帶來有害影響，或者治療身體中患病部分所需藥劑的高濃度是通過全身給藥無法取得的。
[0003]因此常常需要把治療劑只遞送至身體中局部性的區(qū)域。需要這樣做的常見例子包括局部性疾病(例如，冠心病)的情況以及阻塞、病變，或身體內(nèi)的其他疾病。已知多種用于局部性給藥的裝置和方法。在一個例子中，這些裝置為給藥氣囊，以及它們的使用方法包括以下步驟:用藥物和載體基質涂覆連接至氣囊導管的氣囊，插入所述導管至血管，跟蹤所述氣囊至所需位置，以及膨脹所述氣囊，面向其周圍的組織，從而局部地把藥物轉移至目標治療區(qū)域。
[0004]局部性給藥的潛在缺點之一是藥物、載體基質、和/或藥物/載體基質組合可能過早或目標之外釋放。這可發(fā)生于跟蹤和放置給藥裝置至治療區(qū)域之中，以及當所述裝置從身體取出的遞送之后。這種意外釋放可導致藥物擴散、裝置與治療區(qū)域附近的區(qū)域接觸、或從遞送裝置表面把藥物淋洗至血流。當所述裝置包括不用于釋放至治療區(qū)域以外的組織或血液時的類型或劑量的一治療劑時，這顯得尤為引人關注。
[0005]以目標之外方式流出的藥物或涂層組分，可以是顆粒形式或在溶液中。顆粒的釋放被稱為“顆?；?。大顆粒的顆?；瘯е聠栴}例如組織的局部貧血，特別是有小徑血管供血的組織。此外，由這種顆粒的生物分別導致的影響尚不太了解，可能會導致不利影響。
[0006]當把藥物與可植入裝置結合時，該藥物可以是固體的形式(作為顆?；蚓w)，但優(yōu)選的作為溶液化分子從該裝置釋放。據(jù)信，局部性、溶液化給藥有以下優(yōu)點:治療區(qū)域內(nèi)均一的藥物分布、熟知的藥物生物分布、以及避免顆?；?。
[0007]考慮到目前局部性給藥的潛在缺點，人們需要能將藥劑尤其是可溶性劑受控的、局部性的遞送至哺乳動物體內(nèi)具體治療區(qū)域的裝置和方法，避免顆?；约皬哪繕酥委焻^(qū)域的過早或意外藥物緩釋，同時確保達到所需劑量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明涉及一可膨脹的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置將一治療劑遞送至血管或其他腔體的內(nèi)腔，實現(xiàn)該劑的持續(xù)“按需”遞送，但在跟蹤所述裝置至所需治療區(qū)域時不會實質性洗脫或釋放所述治療劑。本發(fā)明所述的醫(yī)療裝置包括一可膨脹的元件，至少一層親水性涂層，和一外鞘。所述可膨脹的元件有或沒有作為所述可膨脹的元件的基底的一結構層，所述親水性涂層包括在可膨脹的元件或結構層的至少一種治療劑，所述外鞘包括一可變滲透的微結構。使用中，下面的親水性涂層發(fā)生水合或部分水合，而且促進流體透過所述外鞘轉移。然而，所述外鞘在未膨脹的狀態(tài)下閉合的微結構阻止所述治療劑有害的、過早的釋放。膨脹時，布置在可膨脹的元件或結構層上的所述外鞘從一閉合的微結構轉變成一張開的微結構，該張開的微結構允許水解或部分水解的涂層以及所述治療劑向外轉移(例如，按壓)。一旦水合或部分水合的親水性涂層穿過該鞘，所述治療劑就被遞送至治療區(qū)域。在另一實施方式中，所述水解或部分水解的涂層包括一可溶的治療劑，而且一旦所述外鞘膨脹，所述治療劑透過該鞘轉移。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。
[0009] 在另一實施方式中，本發(fā)明包括一醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括一可膨脹的元件、包括一布置在所述可膨脹的元件周圍的治療劑的一涂層、布置在所述涂層周圍的一外鞘，其中，所述外鞘包括一可變滲透的微結構，初始時該微結構阻止或限制治療劑意外透過該鞘轉移，其中所述涂層和治療劑布置于所述可膨脹的元件的表面和所述外鞘之間，以及其中當所述可膨脹的元件和鞘膨脹時，所述鞘允許所述涂層和治療劑快速轉移至所述鞘外部的區(qū)域，當所述鞘處于未膨脹狀態(tài)時，卻能阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，所述醫(yī)療裝置包括一導管。在另一實施方式中，所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移，因為所述鞘在膨脹中會快速潤濕。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且被跟蹤至血管中所需位置時，所述鞘在血管中只進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹后，體液基本浸潤該鞘。在另一實施方式中，對所述鞘進行改性，以包括親水性組分，該親水性組分位于所述鞘的至少一部分內(nèi)和/或所述鞘部分或全部的外表面上。在另一實施方式中，所述鞘的所述親水性組分可在所述鞘膨脹前或膨脹時也潤濕該鞘。在另一實施方式中，在所述鞘完全膨脹時(即，膨脹至額定的或公稱的直徑)基本上所有的所述鞘都被潤濕。在另一實施方式中，所述鞘外部的流體可在所述鞘膨脹前或膨脹時流經(jīng)所述鞘并與所述治療劑接觸。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述外鞘在被插入病人之前通過一規(guī)定的準備步驟浸潤。在另一實施方式中，所述鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在另一實施方式中，所述原纖維之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。在另一實施方式中，所述結點之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。在另一實施方式中，所述結點和/或原纖維的取向隨所述外鞘的膨脹而改變。在另一實施方式中，所述鞘包括膨脹的聚合物，例如聚四氟乙烯(ePTFE)。在另一實施方式中，所述涂層包括一親水性組分。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述涂層包括選自下組的至少一種化合物:芐索氯銨、泊洛沙姆一 188、聚乙烯醇、水楊酸鈉、和羥基丙基-β-環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述治療劑是紫杉醇。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述外鞘的微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
[0010]本發(fā)明的另一實施方式中包括一氣囊導管，所述氣囊導管包括一氣囊、一外鞘，所述氣囊包括一涂層和一布置在所述氣囊外表面周圍的治療劑，所述外鞘布置在所述涂層周圍，其中，所述外鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點，其特征在于，該微結構阻止所述鞘處于未膨脹狀態(tài)時發(fā)生宏觀潤濕，其中所述涂層和治療劑布置于所述氣囊的表面和所述外鞘之間，以及其中當所述氣囊和鞘膨脹時，基本上所有的所述涂層和治療劑快速浸潤并且允許所述涂層透過所述外鞘的快速轉移。在一實施方式中，所述涂層透過所述外鞘轉移到目標組織之上或之內(nèi)。在一實施方式中，膨脹時所述涂層以水合或部分水合的狀態(tài)透過所述外鞘轉移。在另一實施方式中，在氣囊和治療區(qū)域的接觸被基本消除之后，所述涂層仍然基本上粘附至目標組織達I分鐘以上。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹后，體液基本浸潤該鞘。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹后，所述涂層也潤濕該鞘。在另一實施方式中，在所述鞘完全膨脹時基本上所有的所述鞘都被潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在一實施方式中，所述外鞘膨脹時所述結點會鋪展開，即，所述結點之間的距離會增大。在另一實施方式中，位于所述原纖維之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。在另一實施方式中，所述結點和/或原纖維的取向隨所述外鞘的膨脹而改變。在另一實施方式中，所述鞘包括ePTFE。在另一實施方式中，所述涂層包括一親水性組分。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述治療劑是紫杉醇。在另一實施方式中，所述氣囊還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述鞘的微結構隨所述氣囊的膨脹而改變。
[0011]本發(fā)明的其他實施方式包括將一治療劑遞送至血管內(nèi)所需位置的一種方法，所述方法包括，將一導管插入一血管，所述導管包括一可膨脹的元件、一外鞘，所述可膨脹的元件包括一治療劑涂層，所述外鞘布置在所述可膨脹的元件周圍，其中，所述外鞘包括一可變滲透的微結構，該微結構阻止處于未膨脹狀態(tài)時所述涂層穿過基本上所有的所述鞘而轉移，以及其中所述涂層和治療劑布置于所述可膨脹的元件的表面和所述鞘之間，將所述導管推進至所述血管內(nèi)所需的位置，以及在所述血管內(nèi)所需的位置膨脹可膨脹的元件和鞘，以及其中基本上所有的所述鞘允許所述涂層和治療劑從可膨脹的元件的表面和所述鞘之間轉移至所述鞘外部的區(qū)域，當所述鞘處于未膨脹狀態(tài)時，卻能阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移，因為所述鞘在膨脹中會快速潤濕。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述宏觀潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而膨脹(伸長)。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述鞘包括ePTFE。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述治療劑是紫杉醇。在另一實施方式中，所述涂層是親水性的。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述鞘的微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。在另一實施方式中，包含一治療劑的所述水合或部分水合親水性涂層是組織粘合劑，并因此，甚至在所述可膨脹的元件從區(qū)域去除以后，所述藥物繼續(xù)吸附在組織內(nèi)直到所述涂層和藥物從該區(qū)域消散。該方法有效的提高了對組織的總給藥時間。
[0012]在本發(fā)明的另一實施方式中，所述涂層包括一疏水性藥物，該藥物復合或螯合了一種或多種增溶劑。在另一實施方式中，所述增溶劑幫助所述疏水性藥物轉移至目標組織。在另一實施方式中，所述增溶劑，當被遞送至目標組織區(qū)域時，從所述藥物分離并且所述藥物與組織結合。
[0013]在本發(fā)明的另一實施方式中包括布置在一涂層周圍的一鞘，該涂層布置在一可膨脹的元件周圍，其中所述鞘故意的在直徑上尺寸過小或過大，以進一步調(diào)控經(jīng)過所述外鞘轉移的流體。
[0014]在本發(fā)明的另一實施方式中包括布置在一涂層周圍的一鞘，該涂層布置在一可膨脹的元件周圍，其中所述鞘故意用一潤濕劑改性，以促進處于未膨脹狀態(tài)時所述鞘的潤濕。但是，甚至浸潤時，所述改性的鞘仍阻止處于未膨脹狀態(tài)時藥物透過所述鞘轉移。
[0015]在另一實施方式中，一可膨脹的裝置例如支架或支架移植物可安裝至本發(fā)明的“按需”的試劑洗脫構造，遞送至體內(nèi)的一區(qū)域，在該區(qū)域中所述可膨脹的裝置可用本發(fā)明的構造膨脹和放置。本發(fā)明的益處是一治療劑可沿其他治療裝置遞送至治療區(qū)域。
[0016]在另一實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的“按需”劑洗脫構造的治療，可將一可膨脹的裝置例如支架、支架移植物或其他內(nèi)置假體放置于治療區(qū)域，而且本發(fā)明的構造用于“潤色(touch-up) ”或改性到這樣一程度至少一部分所述裝置是膨脹的。
[0017]在另一實施方式中，使用本發(fā)明的治療劑洗脫構造進行的放置和/或“潤色”包括從所述構造轉移一治療劑至所述內(nèi)置假體(例如，通過吸附轉移)，所述內(nèi)置假體借此隨后變成藥物洗脫內(nèi)置假體，可在短或長的時間段內(nèi)起治療作用。
附圖簡要說明
[0018]將結合附圖對本發(fā)明的示例性實施方式進行描述。附圖用來幫助進一步理解本發(fā)明，納入說明書中，構成說明書的一部分，附圖顯示了本發(fā)明的實施方式，與說明書一起用來解釋本發(fā)明的原理。附圖不按比例繪制。
[0019]圖1顯示了一普通氣囊導管，該氣囊導管在氣囊內(nèi)有一伸長的管狀主體。
[0020]圖2A和2B顯示了本發(fā)明所述給藥氣囊的橫截面在其未膨脹的第一狀態(tài)(2A)和完全膨脹的第二狀態(tài)(2B )。
[0021]圖3A至3D為包括ePTFE的兩不同外鞘`的掃描電鏡圖片(SEM)。圖3A和3B為外鞘I的SEM，而圖3C和3D為外鞘2的SEM。圖3A和3C分別顯示了外鞘I和外鞘2處于它們的第一狀態(tài)的閉合微結構，圖3B和3D分別顯示了外鞘I和外鞘2處于它們的第二狀態(tài)的張開微結構。
[0022]圖4顯示了本發(fā)明所述給藥氣囊的橫截面，與圖2A類似，添加了一結構層。
[0023]圖5A顯示了可用于遞送治療劑的導管構造。圖5B顯示了圖5A所示導管構造的橫截面。
[0024]圖6A至6D顯示了使用圖5所示導管構造的方法。
[0025]圖7A和7B顯示了具有親水性涂層的一裝置(裝置8a，圖7A)和沒有涂層的一裝置(裝置8b，圖7B)處于未膨脹狀態(tài)時浸沒在血液后的潤濕度。
[0026]圖8A和8D顯示了具有親水性涂層的一裝置(裝置8a，圖7A)和沒有涂層的一裝置(裝置Sb，圖7B)浸沒在血液且膨脹后的潤濕度。所述裝置在一剛性管(模擬血管)內(nèi)膨脹至6個大氣壓，保持I分鐘后放氣并沖洗。
[0027]圖9A和9B顯示了具有親水性涂層的一裝置(裝置8a，圖9A)和沒有涂層的一裝置(裝置8b，圖9B)浸沒在血液并在一剛性管內(nèi)膨脹至12個大氣壓后的潤濕度。
[0028]圖1OA和IOB顯示了 PVA涂層施加至裝置9 (圖10A)和膨脹后從裝置9釋放(圖10B)的傅立葉紅外光譜(FTIR)干涉圖譜。
[0029]圖1lA和IlC顯示了裝置9的潤濕:未膨脹時(圖11A)，膨脹至12個大氣壓(atm)在血液中沒有血管接觸(圖11B)，以及膨脹至12個大氣壓在用于模擬血管以提供血管接觸一剛性管內(nèi)(圖11C)。
[0030]圖12顯示了來自有和沒有外鞘涂層氣囊的顆?；?。
[0031]圖13A和13B顯示了裝置`12的未膨脹(圖13A)和在一動脈中膨脹(圖13B)的潤濕度。
[0032]圖14A至14D顯示了動脈的組織切片。圖14A顯示了實施例12對照動脈的組織學橫截面的光學照片。圖14B顯示如圖14A所示的對照動脈的組織學橫截面的熒光照片。圖14C顯示了實施例12中與包括德克薩斯紅標記的葡聚糖的本發(fā)明的構造接觸后測試動脈的組織學橫截面的光學照片。圖14D顯示如圖14C所示的測試動脈的組織學橫截面的熒光照片。
[0033]圖15A和15B顯示了裝置13以未膨脹的狀態(tài)(圖15A)和膨脹的狀態(tài)(圖15B)與犬動脈體內(nèi)培養(yǎng)后的潤濕程度。
[0034]圖16A至16D顯示了動脈的組織切片。圖16A顯示了實施例13對照髂動脈的組織學橫截面的光學照片。圖16B顯示如圖16A所示的對照髂動脈的組織學橫截面的熒光照片。圖16C顯示了實施例13中與包括德克薩斯紅標記的葡聚糖的本發(fā)明的構造接觸后測試髂動脈的組織學橫截面的光學照片。圖16D顯示如圖16C所示的測試髂動脈的組織學橫截面的熒光照片。
[0035]圖17顯示了沒有在血液中預水合、在血液中的剛性管中膨脹至6atm (圖17A)和12atm (圖17B)后的實施例14的裝置14。
[0036]圖18顯示了處于第一狀態(tài)時在血液中預水合并且隨后在血液中的剛性管中膨脹至6atm保持I分鐘(圖18A)，和最終在血液中的剛性管中膨脹至12atm保持I分鐘(圖18B)后的裝置8a的潤濕程度。
[0037]圖19顯示了實施例15的裝置15在犬股動脈體內(nèi)膨脹后的潤濕程度。
[0038]圖20A, 20B, and 20C顯示了裝置16在下述情況的潤濕程度:未膨脹(圖20A)，在血液中的剛性管中膨脹至6atm(±20B)，以及在血液中的剛性管中膨脹至12atm(圖20C)。
[0039]圖21顯示了如實施例18所述與用本發(fā)明的構造治療的組織最接近的、治療區(qū)域內(nèi)的、末梢的、或遠離的組織片段中的治療藥物濃度平均值(納克(ng)藥物/克(g)組織，每治療組有n=3動脈)。
[0040]圖22顯示了如實施例21所述與用本發(fā)明的構造治療的組織最接近的、治療區(qū)域內(nèi)的、末梢的、或遠離的組織片段中的24小時治療紫杉醇濃度平均值(ng藥物/g組織，每治療組有n=2動脈)。
[0041]圖23顯示了如實施例21所述與用本發(fā)明的構造治療的組織最接近的、治療區(qū)域內(nèi)的、末梢的、或遠離的組織片段中的I小時治療紫杉醇濃度平均值(ng藥物/g組織，每治療組有n=3動脈)。
【具體實施方式】詳述
[0042]本發(fā)明的某些實施方式涉及包括用于遞送至少一治療劑至哺乳動物體內(nèi)所需區(qū)域的劑洗脫構造的導管。本發(fā)明的治療劑洗脫構造包括其他結構，所述其他結構確保將藥物遞送至目標區(qū)域、且在裝置跟蹤至目標區(qū)域時不會有明顯的藥物損失以及沒有劑的顆?；?。在一實施方式中，所述劑洗脫構造包括一可膨脹的元件。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。(如本文所使用，除非另有說明，氣囊和醫(yī)療氣囊可互換使用)。
[0043]為了清楚，本文的圖、描述和實施例都描述和顯示了包括醫(yī)療氣囊的劑洗脫構造。但是，本發(fā)明并不限于這一實施方式。如下文所描述，其他可膨脹的元件也被設想作為本發(fā)明的一部分。
[0044]下面詳細參考本發(fā)明的各種實施方式，這些實施方式的例子在附圖中示出。
[0045]圖1是一氣囊導管100的示例，該氣囊導管100在氣囊104內(nèi)有一伸長的管狀主體102。在一實施方式中，所述氣囊104可以是長度可調(diào)的氣囊。
[0046]所述伸長的管狀主體102具有一控制近端106和一功能遠端108。所述氣囊導管還有一近導絲內(nèi)腔110，該導絲內(nèi)腔110延伸穿過伸長管狀主體102的長度，并在導絲口 112處離開所述遠端。所述氣囊導管是以“整體交換”(Over The Wire)的構型顯示的，如本領域技術人員所常見。此外，所述導管的導絲出口可位于近端和遠端的中間，并因此具有“快速交換”(Rapid Exchange)構型,如本領域技術人員所常見。所述氣囊導管100還包括一近膨脹口 114，該膨脹口 114實現(xiàn)了所述膨脹口 114和所述氣囊內(nèi)腔104之間的流體交換。根據(jù)醫(yī)療裝置的應用來選擇所述管狀主體的長度、內(nèi)徑和外徑。所述管狀主體一般具有圓形橫截面構型。但是，也可使用橢圓或其他橫截面構型。在一實施方式中，所述氣囊導管兼容0.038 英寸(0.038”)、0.035 英寸(0.035”)、0.018 英寸(0.018”)或 0.014 英寸 “0.014，，，，、0.010英寸“0.010””或類似的常規(guī)導絲。
[0047]所述管狀主體必須具有足夠的結構完整性，以允許所述醫(yī)療裝置推進至血管末梢位置，在插入時不彎曲或屈服。已知多種技術用于制備所述管狀主體。在一實施方式中，所述管狀主體通過擠出生物相容聚合物制備。
[0048]本發(fā)明還涉及一可膨脹的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置遞送一治療劑至血管區(qū)域，使用持續(xù)的“按需”遞送，但在跟蹤所述裝置至所需治療區(qū)域時不會實質性洗脫或釋放所述治療劑。本發(fā)明所述的醫(yī)療裝置包括一可膨脹的元件，至少一層親水性涂層，和一外鞘。所述可膨脹的元件上有(或沒有)一結構或基底層，所述親水性涂層包括至少一布置在可膨脹的元件或結構層的治療劑，所述外鞘包括一可變滲透的微結構。使用中，下面的親水性涂層發(fā)生水合或部分水合，而且促進流體透過所述外鞘轉移。然而，所述外鞘閉合的微結構阻止處于未膨脹的狀態(tài)時所述治療劑有害的、過早的釋放。膨脹時，包括所述外鞘(布置在可膨脹的元件上的)材料的微結構的取向或構型從一基本閉合的微結構轉變成一基本張開的微結構，該張開的微結構允許水合或部分水合的涂層以及所述治療劑向外轉移。所述材料的微結構的這個特征是一具有可變滲透微結構材料的一實施方式。一旦水合或部分水合的親水性涂層透過所述外鞘，所述治療劑就被遞送至治療區(qū)域。在一實施方式中，所述水解或部分水解的涂層包括一治療劑而且一旦所述外鞘膨脹，所述治療劑就透過該鞘轉移。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，當所述外鞘沒有拉緊時，所述外鞘具有相對閉合的微結構。在另一實施方式中，當所述外鞘被拉緊(即，徑向拉緊)時，所述外鞘具有更張開的微結構。所述外鞘的拉緊可在膨脹中通過所述可膨脹的元件來施加。
[0049]本發(fā)明的劑洗脫構造包括多個特征以幫助治療劑從可膨脹的元件受控遞送。圖2A是一劑洗脫構造的橫截面，所述劑洗脫構造包括處于未膨脹的第一狀態(tài)的氣囊。該構造包括一氣囊204、氣囊204上的一親水性涂層250、和一外鞘220。所述親水性涂層250還包括至少一治療劑230。還顯示了導絲內(nèi)腔210，該內(nèi)腔210延伸通過所述氣囊的長度。在一實施方式中，所述親水性涂層在插入裝置進入血管前被基本上脫水。在另一實施方式中，所述外鞘220由具有可變滲透的微結構的材料制成。在另一實施方式中，所述外鞘220以未膨脹的第一狀態(tài)的直徑包覆或折疊在親水性涂層250上。
[0050]具有可變滲透的微結構的材料是本領域技術人員所已知的。這些包括，但不限于，原纖化結構，例如膨脹的含氟聚合物(例如，膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE))或者膨脹的聚乙烯(如美國專利第6，743，388號所述，該文通過引用納入本文)；纖維結構(如織造或編織的織物、非織造的纖維墊、微纖維、或納米纖維)；從電紡或閃蒸紡絲等工藝制備的材料；由熔體或可溶液化加工材料組成的聚合物材料例如含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烴、聚酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和三亞甲基碳酸酯(TMC)等等；具有開口的膜，該開口可在加工(例如，激光一或機械一鉆孔)中創(chuàng)建；開孔泡沫；微孔膜，該膜包括含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烴、聚酯、PGA、PLA和TMC等等；多孔聚乙醇酸一共聚一三亞甲基碳酸酯(PGAiTMC)材料(如美國專利第8，048，503號所述，該文通過引用納入本文)；或上述的組合。加工上述材料可用于調(diào)控、增強或控制在閉合的第一狀態(tài)和膨脹的第二狀態(tài)之間的滲透性。這種加工可在第一狀態(tài)幫助閉合所述微結構(因此具有低滲透性)，在第二狀態(tài)幫助張開所述微結構，或兩者的組合?？蓭椭]合所述微結構的這些加工可包括，但不限于:壓延、涂覆(不連續(xù)的或連續(xù)的)、壓實、致密化、聚結、熱循環(huán)、或回縮等等。可幫助張開所述微結構的這些加工可包括，但不限于:膨脹、打孔、縱切、圖案化致密化和/或涂覆等等。在另一實施方式中，所述材料包括微孔，該微孔在由原纖維互連的結點之間，例如在ePTFE中。在另一實施方式中，所述材料包括微孔，該微孔在基本沒有結點的ePTFE中，如美國專利第5，476，589號所述，該文的全文通過引用納入本文。[0051]在另一實施方式中，所述鞘材料的外表面或向外構型可用下述改性:紋理、凸起、尖峰、蝕洞、沉陷、凹槽、涂層、顆粒等等。這些可用于不同的目的，例如改性治療劑將被(或已經(jīng)被)遞送的組織，控制本發(fā)明所述系統(tǒng)的放置、和引導流體轉移。這樣的紋理可幫助增高治療劑轉移至更深的組織上和/或進入更深的組織。此外，涂層可輔助所述鞘材料的微觀潤濕。在一實施方式中，所述鞘材料的所述涂層包括交聯(lián)的聚乙烯醇(參見，例如美國專利第7，871，659號)。在另一實施方式中，所述可變滲透的微結構材料的所述涂層包括一肝素涂層，如美國專利第4，810，784號、第6，559，131號所述，以上兩篇的全部內(nèi)容通過引用納入本文。
[0052]在另一實施方式中，所述可變滲透微結構材料的位置可以變化。例如，鞘可這樣建造，它的微結構只有一部分是可變滲透的。這樣一種構造在不希望轉移發(fā)生的地方是需要的，例如，在本發(fā)明可膨脹的醫(yī)療裝置的一或兩端部。在下述情況需要這樣:多個藥物洗脫裝置即將被用于一具體解剖學結構，而且不希望重疊治療區(qū)域，即遞送過多的藥物至一具體區(qū)域。
[0053]在另一實施方式中，所述鞘可包括或用射線不透標記物標記或者被構造成整體射線不透。臨床醫(yī)生通過這些射線不透指示物適當?shù)母櫤头胖帽景l(fā)明的可膨脹的醫(yī)療裝置。
[0054]如本文所使用，術語“可變滲透的微結構”指一結構或材料，該結構或材料對液體轉移的阻力在第一狀態(tài)下高于同一結構或材料在第二狀態(tài)下的阻力，該結構或材料的阻力在兩種狀態(tài)的阻力之間變化。本領域技術人員應理解通過測試第一狀態(tài)和比較在第二狀態(tài)下進行的測試來表征滲透性變化的多種方法。所述方法包括，但不限于:在給定壓差下穿過所述微結構的空氣或液體流量的表征、決定不同流體擊穿所述微結構壓差的表征如入水壓力或泡點、孔隙率的表征、可視化表征如結點之間或原纖之間的間隔如從圖片測量的(例如，從掃描電子顯微鏡或光學顯微鏡)?？勺儩B透的材料的一非限制實施方式包括材料，當所述材料沒有拉緊時，該材料具有基本閉合的微結構以及當所述材料被拉緊時具有更張開的微結構。
[0055]如本文所使用，術語“微孔”和“微孔的”指在材料中的開口，例如ePTFE結點和原纖之間的區(qū)域。通常，如在ePTFE中情況，當所述材料沒有被“潤濕”時這些微孔包含空氣。
[0056]如本文所使用，術語“潤濕(wet)”、“浸潤(wet-out)”和“潤濕(wetted)”指用流體置換微孔材料中的空氣。材料的潤濕降低了后續(xù)流體轉移的阻力以及促進了流體流經(jīng)該微孔材料。此外，這些微孔材料用于開孔結構，表明該微孔是相互連接的，而且不是閉合的孔結構。這使得流體可以流經(jīng)該材料。在潤濕發(fā)生，流體流經(jīng)該材料時，毛細管也起了重要作用，尤其是對于互連小孔的高度多孔材料。潤濕可通過添加至該流體的一種或更多種表面活性劑的幫助來實現(xiàn)。所述表面活性劑可吸附至流體一蒸汽、固體一流體、和固體一蒸汽界面上，這依次改性了疏水材料的潤濕行為。所述潤濕也取決于該流體的粘度。
[0057]如本文所使用，術語“涂層”布置在基底表面的一種或更多種材料。在本發(fā)明中，所述基底可包括所述結構層或基底或可膨脹的元件或外鞘。所述涂層可完全位于表面上或被包含，整體或部分的，在存在于基底的開口或孔中。后述涂層構造常被本領域技術人員稱為“浸吸的”或“填充的”材料。
[0058]如本文所使用，術語“干燥的涂層”或“脫水的涂層”指所述涂層無法獨自通過置換微孔材料中的空氣足夠的潤濕所述外鞘。某些干燥的涂層的實施方式可配置至少一種組分，該組分在液體狀態(tài)以其純凈形式時可以產(chǎn)生浸潤，但與其他組分結合后導致了干燥的涂層。[0059]如本文所使用，術語“血管”指這些構造可被用于的、體內(nèi)的任何內(nèi)腔或管狀結構。這包括，但不限于，脈管血管、脈管缺陷例如動靜脈畸形、動脈瘤或其他、淋巴系統(tǒng)的血管、食道、彎曲的內(nèi)腔、腸道解剖學結構、子宮或其他。本發(fā)明的實施方式也適于治療在血管內(nèi)或與血管相連的惡性疾病(如癌癥)。
[0060]圖2B顯示了與圖2A相同的構造，除了所述劑洗脫構造在其膨脹的第二狀態(tài)以外。該圖顯示了膨脹的氣囊204，在所述氣囊204上的親水性涂層250和外鞘220，顯示了一更張開的微結構(例如，如果所述鞘包括ePTFE，所述張開的微結構包括增高的結點之間的距離和/或增高的原纖維之間的距離和/或所述原纖維和/或結點取向的改變(原纖維和/或結點重新取向))。所述親水性涂層250還包括至少一類治療劑230。還顯示了導絲內(nèi)腔210，該內(nèi)腔210延伸通過所述氣囊的長度。如該圖所述，治療劑230正穿過氣囊204的表面，進入和穿過外鞘220，以及離開所述氣囊構造。應理解，所述親水性涂層250，在某些實施方式中，可穿過和進入外鞘220，以及離開所述氣囊構造。在另一實施方式中，膨脹時，所述親水性涂層250以水合或部分水合的狀態(tài)穿過和進入外鞘220。在另一實施方式中，所述外鞘220膨脹后潤濕。在另一實施方式中，所述外鞘220膨脹之前就完全潤濕。在另一實施方式中，所述外鞘220膨脹之前部分潤濕。在另一實施方式中，涂層250，一旦在所述鞘220的外面，是組織粘合劑且仍然粘附至目標組織甚至在所述裝置去除之后。本實施方式允許來自組織界面粘附涂層的持續(xù)藥物轉移，直到組織粘合劑涂層從目標區(qū)域消散，如共同待審和共同轉讓的美國專利公開第20100233266號所述。在另一實施方式中，所述涂層包括觸變性凝膠。
[0061]圖3A、3B、3C、和3D是兩種不同具有包括ePTFE的可變滲透材料的外鞘的掃描電子顯微鏡(SEM)。具體的，圖3A和3C分別顯示了當這些劑洗脫構造處于它們的未膨脹的第一狀態(tài)時的外鞘I和外鞘2。如圖3A和3C所示，這些外鞘的微結構相對結實，原纖維和結點位置相互緊鄰。這些結構中存在非常少和/或非常小的微孔。
[0062]圖3B和3D顯示了圖3A和3C的外`鞘I和外鞘2，分別的，處于它們的膨脹的第二狀態(tài)。如這些顯微圖片所示，所示微結構比圖3A和3C所示的明顯更加張開。換句話說，結點之間的距離和/或原纖維之間的距離已增高。如這些圖所示，結點之間的距離增高了而且原纖維的取向改變了。因此，微孔變得更大(與圖3A和3C相比)。因為圖3B和3D的微孔大于圖3A和3B，流體可滲透且(至少部分的)置換該微孔中的空氣。當這發(fā)生時，所述外鞘被潤濕。
[0063]許多微孔材料在植入后都最終會被體液浸潤。但是，該過程可需要相當長的時間(幾小時到幾天)。至于一些含氟聚合物，例如ePTFE，它的疏水性性質可大大減緩液體置換空氣的過程，可減緩或完全限制治療劑釋放自在外鞘下層的涂覆的可膨脹的元件，例如氣囊。但是，如果該ePTFE潤濕過快，當微孔過大時會發(fā)生，那么在氣囊導管被放置在所需位置之前會發(fā)生過早的藥物釋放。
[0064]在一實施方式中，本發(fā)明公開的實施方式通過使用控制因所述可膨脹元件的膨脹而產(chǎn)生藥物洗脫的“切換”機理解決了這個兩難困境。該控制切換機理起于所述外鞘內(nèi)可膨脹微孔材料與所述外鞘下水合親水性涂層的新穎組合。在一實施方式中，一旦所述親水性涂層開始變得或完全水合，在其第一狀態(tài)的所述外鞘的致密孔隙率，圖3A和3C所示，將起到水合或部分水合的涂層和/或其連接的治療劑的均相流體轉移屏障的作用。但是，膨脹時(即醫(yī)療氣囊的膨脹)，如圖3B和3D所示的微孔開口，與在壓力驅動下的膨脹組合以及所述水合或部分水合的涂層快速置換至少一部分外鞘(即，該涂層浸潤所示外鞘)中的空氣，所述涂層或涂層與治療劑發(fā)生轉移。這種轉移無顆粒化的發(fā)生。同時，當外鞘膨脹時，體液也將置換所述外鞘中的空氣，使得體液流進該外鞘，這將進一步水合所述涂層；而且這樣幫助所示涂層置換所述外鞘中的空氣。在本實施方式中，所述親水性涂層選自一組物質，該組物質在親水時也與該鞘材料相容，以影響鞘潤濕，以及后續(xù)的提供高效的進入和透過所述鞘的微結構的涂層轉移。涂層至鞘材料的這種相容性可定制以滿足所需的潤濕特征(參見美國專利第5，874，165號，該文的全部內(nèi)容通過引用納入本文)。
[0065]該“切換”現(xiàn)象是可行的，是因為包括治療劑的水合親水性涂層與可膨脹的外鞘的獨特組合。所述組合導致了劑洗脫構造，所述劑洗脫構造可阻止在第一狀態(tài)下治療劑的轉移，但允許在第二狀態(tài)(所述劑洗脫構造外鞘的孔尺寸增大)下治療劑的轉移。不受限于特定理論，治療劑的轉移可涉及兩主要驅動力:用作潤濕劑的所述親水性涂層；以及膨脹發(fā)生時所述外鞘和涂層界面之間的剪切力。
[0066]所述切換機理代表了動態(tài)連續(xù)動作，因為所述外鞘中的可變滲透微結構響應潤濕和/或膨脹力而改變。當所述微結構響應所述膨脹力張開時，也有足夠的力驅動流體轉移。當這發(fā)生時，本發(fā)明的劑洗脫構造被稱為從所示治療劑和/或涂層不能通過所示鞘的“關”狀態(tài)“切換”至它可以通過的“開”的狀態(tài)。應理解，本發(fā)明的劑洗脫構造在操作中不是兩元的。相反，流體轉移可在離散的時間點開始，轉移速率可根據(jù)所示外鞘結構中微結構改變，例如，張開和/或閉合，潤濕或仍然部分潤濕等等的程度(和時間段)改變。這樣的改變是受控的，例如，通過改變半柔順性可膨脹的元件的壓力。
[0067]在一實施方式中，所述可膨脹的元件為氣囊以及所述外鞘包括ePTFE，當該氣囊處于其第一狀態(tài)時，組成外鞘的ePTFE具有基本閉合的微結構，如圖3A和3C所示，因為所述鞘在所示氣囊周圍塌陷。因此，所述微孔非常小而且不容易:允許體液基本橫穿所述外鞘、允許所述下層涂層(即使水合或部分水合)的流體轉移、或允許治療劑和/或涂層在典型臨床使用治療干預的時間過程中顆?；?如下文所述，涂層可能存在部分和/或全部預水合，因為少量流體穿過所示鞘向內(nèi)轉移或因為添加了潤濕劑至所述外鞘)。一旦本發(fā)明的給藥氣囊在病人體內(nèi)所需的位置，膨脹所示氣囊，因此膨脹所述外鞘至張開微結構，如圖3B和3D所示。當所示微結構膨脹時，微孔變大，體液(例如，血液，血漿流體)置換所述微結構中的空氣，而且這些流體開始向內(nèi)流經(jīng)所述外鞘。下面的親水性涂層暴露于所示體液的內(nèi)流中。當體液水合所示親水性涂層時，所述涂層依次促進所述外鞘通過體液快速潤濕。不限于特定理論，該機理提供反饋回路，該回路賦予了所述外鞘的快速浸潤和所述親水性涂層的水合。當所述外鞘浸潤和所述親水性涂層水合時，所述治療劑在所述氣囊膨脹時通過水合或部分水合的涂層的大量流體流動透過所述外鞘傳輸。這樣依次將引起ePTFE的進一步潤濕和進一步降低所述治療劑轉移的屏障。本實施方式實現(xiàn)了持續(xù)的、受控的按需給藥至目標區(qū)域(例如，體內(nèi)血管)。在另一實施方式中，所述水合或部分水合的涂層通過膨脹氣囊施加的壓力被迫透過所述外鞘。
[0068]在另一實施方式中，一遮蓋物可能包圍本發(fā)明的所述藥物洗脫氣囊導管的全部或部分。這樣的遮蓋物可用于在運輸和儲存或使用中從外部環(huán)境隔離所述氣囊導管，例如，在跟蹤所述導管至治療區(qū)域中。在一實施方式中，所述遮蓋物包括通過縫合(如美國專利第6，352，553號所述的縫合)保持到位的膜遮蓋物。在另一實施方式中，所述遮蓋物包括膜，該膜可外翻遠離所示藥物洗脫氣囊。
[0069]在另一實施方式中，一可膨脹的裝置，例如支架或支架移植物，可安裝至本發(fā)明的劑洗脫構造，遞送至體內(nèi)的一區(qū)域，所述可膨脹的裝置在該區(qū)域中膨脹和放置。本申請的益處是一治療劑可在遞送所述可膨脹的裝置的同時遞送至治療區(qū)域。這阻止了臨床醫(yī)生必須在支架遞送氣囊和藥物遞送氣囊之前切換。在一實施方式中，所述支架由一氣囊可膨脹的材料，例如不銹鋼制成。在一實施方式中，所述支架制成于一自膨脹材料，例如鎳鈦合金(Nitinol)。在另一實施方式中,所述支架制成于生物降解材料,例如生物降解聚合物、金屬或金屬合金。在另一個實施方式中，所述支架包括移植物。在另一實施方式中，所述移植物包括ePTFE。
[0070]在另一實施方式中，親水性涂層或親水性涂層與治療劑的組合只應用至一可膨脹的元件的一部分，例如，所述氣囊的表面，以不連續(xù)的方式?！扒袚Q”時，所述涂層和/或治療劑被遞送至所述外鞘外部一離散的或更局部性的區(qū)域。相反，當所述涂層和/或治療劑以均勻分布應用至所述可膨脹的元件的整個表面時，膨脹(例如，“切換”)可實現(xiàn)所述涂層和/或治療劑從所述可膨脹的元件整個圓周的均一遞送。
[0071]如下實施例所述，通過使膨脹外鞘與血管壁接觸也可幫助透過所述外鞘的流體轉移。在這種情況下，外鞘與血管的接觸可致使周圍的體液壓力超出所述外鞘的流體進入壓力。換句話說，所述血管可將所述外鞘外部的流體壓入所述鞘的微孔中。因此，在一實施方式中，當所述外鞘與血管壁接觸時促進了所述外鞘的流體轉移。
[0072]還如下實施例所述，可制備具有第二直徑的所述外鞘，可阻止下面的可膨脹的元件(例如，氣囊)超出公稱直徑。這可依次促進所述外鞘快速潤濕，幫助透過所述外鞘的流體/涂層/治療劑轉移。因此，在一實施方式中，當氣囊膨脹至公稱直徑，所述水合或部分水合的涂層被截留在下面正在增大氣囊和阻止這種增大的外鞘之間。這為透過所述外鞘的所述水合或部分水合的涂層的大量流體轉移一些驅動力。
[0073]此外，因為所述外鞘中微結構的尺寸，當所述氣囊被跟蹤至治療區(qū)域和膨脹時，基本上不釋放大于約25微米的涂層顆粒。在一實施方式中，非常少量的大于約5微米、約10微米、約15微米或約25微米的涂層顆粒被透過所述外鞘釋放。因此，所述藥物和/或涂層基質的顆?；蛔钚』?。在另一實施方式中，所述外鞘膨脹，但不會撕裂或斷裂。
[0074]因此，本發(fā)明的一實施方式包括的所述給藥系統(tǒng)包括一可膨脹的元件，包括至少一治療劑的至少一水合或部分水合的涂層，和一外鞘。所述可膨脹的元件，例如氣囊，可包括一結構層和/或一基底，所述涂層位于可膨脹的元件或結構層和/或基底上，所述外鞘具有可通過可膨脹的元件膨脹的可變滲透微結構。在其未膨脹狀態(tài)時，所述鞘具有更低的滲透性。膨脹時，它變得更可滲透。在一實施方式中，所述親水性涂層在所述鞘膨脹前變得至少部分水合，但所述涂層和所述治療劑不穿過(或基本上穿過)所述未膨脹的外鞘。在一實施方式中，必須有一足以透過所述鞘轉移所述涂層的驅動力。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹和它的微結構張開時，所述水合或部分水合的涂層降低了所述鞘的流體進入壓力；并且這結合所述鞘的增大的孔尺寸和所述可膨脹的元件提供的更高的驅動力，致使所述涂層和/或所述治療劑透過所述鞘的流體轉移。一旦水合或部分水合的親水性涂層透過該鞘，所述涂層中的所述治療劑就被遞送至治療區(qū)域。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述鞘的流體進入壓力的降低受通過應用至所述外鞘的潤濕劑對所述外鞘的潤濕的影響。在另一實施方式中，在所述外鞘上的所述潤濕劑包括聚乙烯醇(PVA)或肝素涂層。
[0075]在本發(fā)明的另一實施方式中，用一種或更多種增溶劑螯合或復合一疏水性藥物，使得當被遞送至目標組織區(qū)域時，所述藥物與增溶劑解離并與組織結合。這樣的增溶劑是本領域技術人員已知的(參見，例如，美國專利公開第20080118544號)。
[0076]本發(fā)明的另一實施方式包括一醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括一可膨脹的元件、一涂層、一外鞘，所述涂層包括一布置在所述可膨脹的元件周圍的治療劑，所述外鞘布置在所述涂層周圍，其中，所述外鞘包括一可變滲透的微結構，初始時該微結構阻止或限制治療劑意外透過該鞘轉移，其中所述涂層和治療劑布置于所述可膨脹的元件的表面和所述外鞘之間，以及其中當所述可膨脹的元件和鞘膨脹時，所述鞘允許所述涂層和治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域，卻能阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，所述醫(yī)療裝置包括一導管。在另一實施方式中，膨脹時所述鞘快速浸潤，而且所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘正在膨脹時，體液基本浸潤該鞘。在另一實施方式中，當所述鞘正在膨脹時，所述親水性組分也潤濕該鞘。在另一實施方式中，在所述鞘完全膨脹時基本上所有的所述鞘都被潤濕。在另一實施方式中，所述鞘外部的流體被允許流經(jīng)所述鞘，并與所述治療劑接觸。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。在另一實施方式中，所述外鞘的潤濕通過一應用至所述外鞘的潤濕劑促進。在另一實施方式中，所述鞘的所述潤濕劑包括聚乙烯醇(PVA)或肝素涂層。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述涂層包括一親水性組分。在另一實施方式中，所述涂層包括選自下組的至少一種化合物:芐索氯銨、`泊洛沙姆一 188、聚乙烯醇、水楊酸鈉、和羥基丙基-β_環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述治療劑是紫杉醇或紫杉烷域一結合藥物。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述鞘的微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
[0077]在一些實施方式中，如果所述外鞘和/或所述結構層包括一薄膜，其中所述薄膜包括由原纖維互連的結點微結構，那么與擠出管不同，所述結點不會穿過所述結構層和/或鞘的整個厚度。所述結點只與所述膜一樣厚。因此，沿著有多處膜通道的膜管(即，通過包卷膜形成的管)的厚度，將有一些只和所述膜一樣厚的、且該結點沿著所述膜管的厚度隨機放置的結點。出于本發(fā)明之目的，術語“圓周向對齊的結點”指如果大多數(shù)結點的長度比所述結點的寬度更長，那么所述結點的長度將沿包卷的管狀結構(例如一結構層和/或鞘(參見，例如圖3C))的圓周向對齊。出于本發(fā)明之目的，術語“縱向對齊的結點”指如果大多數(shù)結點的長度比所述結點的寬度更長，那么所述結點的長度將沿包卷的管狀結構(例如一結構層和/或鞘)的縱向軸線對齊。在另一實施方式中，如果一管狀結構制成于膜，其中所述膜包括由原纖維互連的結點微結構，而且所述結點沿圓周向對齊，那么當所述管膨脹時，所述結點的長度會增大。從膜制備管的方法如下所述。
[0078]在本發(fā)明的另一實施方式中包括一鞘，所述鞘布置在一涂層周圍，該涂層布置在一可膨脹的元件上，其中所述鞘故意的在直徑上尺寸過小或過大，以進一步調(diào)控經(jīng)過所述外鞘轉移的流體。通過“尺寸過小”是指一鞘在沒有拉伸情況下不會膨脹至大于下面可膨脹的元件的公稱直徑。這非常有用因為它可以阻止氣囊破裂而且也可限制涂層和/或治療劑的體積，幫助驅動所述涂層和/或治療劑透過所述外鞘轉移。通過“尺寸過大”是指一鞘可膨脹至大于(或構造成)下面可膨脹的元件的公稱直徑。
[0079]在另一實施方式中，所述外鞘的所述可變滲透微結構可被選擇和控制，從而改變膨脹壓力怎樣影響所述治療劑的釋放。例如，可選擇一鞘，該鞘允許所述涂層和/或治療劑在一窄的膨脹壓力范圍內(nèi)轉移。相反地，所述鞘可被構造成在一更大的膨脹壓力范圍內(nèi)提供轉移。此外，所述鞘，與因膨脹壓力改變所述劑洗脫構造直徑的改變相結合，可被構造成定制傳輸。例如，所需可變性可通過給所述外鞘使用不同的材料和/或所述材料不同的厚度和/或所述材料的不同取向和/或所述材料的不同加工實現(xiàn)。
[0080]如本文所使用，術語“快速”和“快速的”指臨床相關的時間范圍，例如小于約5.0分鐘。在一實施方式中，本文所定義的術語“快速”和“快速的”指約90、約60、約50、約45、約30、約20、或約10秒鐘。
[0081]在一些實施方式中，所述外鞘不會被完全浸潤。如下文進一步描述，所述外鞘的很小、微觀的區(qū)域可被浸潤。如本文所使用，“微觀潤濕”指所述外鞘的小區(qū)域潤濕(即，液體置換了空氣)但這些潤濕區(qū)域太小了以至于這樣的潤濕，可通過所述被潤濕材料的半透明來指示，對裸眼是不可見的。在一 實施方式中，所述外鞘包括可進行微觀潤濕的ePTFE，并且因此，所述外鞘將不會變得半透明。微觀潤濕可發(fā)生于當所述外鞘在其第一直徑時并且可作用于所述涂層的預水合。如下文所進一步描述，這發(fā)生于所述外鞘中所述微孔足夠大以允許流體置換空氣的區(qū)域。
[0082]如本文所使用，術語“宏觀潤濕”是當所述外鞘被潤濕且潤濕可被裸眼檢測，例如，組成外鞘的至少一部分的ePTFE變得半透明。
[0083]在一些情況下，通過設計或因制造變化，所述外鞘可具備允許液體微觀潤濕的孔。這樣允許該流體通過外鞘進入達到所述涂層，因此預水合所述涂層。因此，當本發(fā)明的所述劑洗脫構造被跟蹤至所需位置時，體液可預水合所述水合或部分水合的涂層。下面的實施例表明預浸泡本發(fā)明的氣囊構造可有助于實現(xiàn)所述外鞘的快速和全部浸潤。因此，本發(fā)明的一實施方式提供了當本發(fā)明的劑洗脫構造被跟蹤至目標區(qū)域時，通過體液提供的所述親水性涂層的預水合。如本文所使用，術語“預水合”指當所述可膨脹的元件和所述外鞘處于它們的未膨脹的第一狀態(tài)時，所述親水性涂層被水合或部分水合。在本實施方式中，當處于它們未膨脹的第一狀態(tài)時，所述涂層和/或治療劑不會大量釋放至所述外鞘外部的區(qū)域。本領域技術人員應理解，在引入病人體內(nèi)之前的裝置制備中，可全部部分實現(xiàn)所述預水合。
[0084]如上所述，使一些流體轉移進入或通過所述外鞘從而使所述親水性涂層預水合可以是有益的，取決于所述涂層和/或治療劑制劑。但是，依靠微結構(如ePTFE)制造的變化產(chǎn)生的孔可能不足以在膨脹時誘導所述親水性涂層的預水合和所述外鞘的快速浸潤。因此，在一實施方式中，用潤濕劑處理所述外鞘(外部區(qū)域)的一部分。合適的潤濕劑包括親水性涂層或本領域技術人員所知的其他潤濕劑。所述外鞘中被所述潤濕劑“浸吸的”、“填充的”或處理的部分當與體液(點潤濕)接觸時，將瞬間(即，在小于約10秒鐘以內(nèi))浸潤。這進而允許所述體液透過所述外鞘和進入親水性涂層，因此致使所述涂層水合或部分水合。在另一實施方式中，即使使用了這樣的“點潤濕”，所述親水性涂層將全部水合。這是因為與所述涂層接觸的甚至少量的體液會被快速傳輸至整個所述涂層，水合所述涂層到一定程度。因為所述鞘的其余部分仍然未膨脹和/或未潤濕，現(xiàn)已水合或部分水合的涂層仍然基本在所述外鞘內(nèi)側，直到它被通過上述機理膨脹。在另一實施方式中，所述流體是可透過所述外鞘且在脫水涂層上冷凝的蒸汽。在本實施方式中，所述外鞘可不潤濕但允許涂層水合。在一實施方式中，用潤濕劑調(diào)節(jié)所述外鞘可沿所述外鞘的長度和表面區(qū)域進行變化和/或圖案化，從而所述外鞘的潤濕是不均勻的。這可幫助調(diào)節(jié)潤濕速率、遞送速率和/或被遞送的所述治療劑/涂層的數(shù)量。在一實施方式中，用潤濕劑沿鞘表面圖案部分加濕所述外鞘，以實現(xiàn)“接近立亥潤濕(即，在小于約20秒鐘內(nèi))。
[0085]在另一實施方式中，整個所述外鞘被用能交聯(lián)的潤濕劑處理、浸吸和/或填充以實現(xiàn)所述外鞘與水相介質接觸后的瞬間潤濕(即，在小于約10秒鐘以內(nèi))，如美國專利第7，871，659號和第5，897，955號所述，以上兩篇的全部內(nèi)容通過引用納入本文。在一實施方式中，所述潤濕劑包括，但不限于:聚乙烯醇、聚乙二醇、肝素、肝素涂層(如美國專利第6，461，665號所述)、聚丙二醇、葡聚糖、瓊脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚縮水甘油、乙烯醇一共聚一乙烯共聚物、乙二醇一共聚一丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯一共聚一乙烯醇共聚物、四氟乙烯一共聚一乙烯醇共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酰胺共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酸一共聚一丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜，以及它們單獨的或組合的共聚物。但是，當所述外鞘處于未膨脹的第一狀態(tài)時，所述水合或部分水合的涂層和/或治療劑不會通過所述外鞘大量轉移(或可只有少量的轉移)，因為所述外鞘有閉合的微結構和/或因為沒有壓迫所述水合或部分水合的涂層向外轉移(例如，壓)的背壓。
[0086]在另一實施方式中 ，所述外鞘具有小的穿孔、洞、裂縫、更大的孔或其他允許體液預水合所述親水性涂層的缺陷，但不會大量允許任何治療劑或涂層顆粒在所述氣囊處于第一狀態(tài)時釋放進入血流。在另 一實施方式中，來自下面的氣囊的膨脹介質的受控釋放也可用于預水合所述涂層。在另一實施方式中，所述預水合因可膨脹的元件和所述外鞘之間的密封發(fā)生泄漏而發(fā)生。在另一實施方式中，所述外鞘膨脹時不會撕裂或破碎。如上所述和如下面的實施例數(shù)據(jù)所揭示的，預水合可幫助所述外鞘在其膨脹時的快速和完全的潤濕。但是，這可取決于所述涂層的制劑。
[0087]在另一實施方式中，所述外鞘的微孔性質和/或“可潤濕性”可只分布在所述外鞘的一或多部分。例如，該微孔鞘材料表面的某些位置可用另一種材料(例如，聚硅氧烷和/或聚氨酯)填充，以及變得非微孔和/或不可潤濕，但未填充的區(qū)域仍是微孔的。類似的，鞘表面結構(例如，通過所述表面的“圖案化”)的變化也可選擇性的定位，以創(chuàng)建所述鞘中不可潤濕的區(qū)域。對所述鞘的這種改性在只從所述鞘的某些位置發(fā)生透過所述鞘的治療劑傳輸?shù)那闆r下是有用的。在一實施方式中，這個方法用于只從所述鞘的一部分遞送治療劑，例如用于只治療血管徑向直徑的一部分，當存在偏心病變(eccentric lesions)時這尤其有用。這樣的病變占所有流動一限制血管內(nèi)病變(intravascular lesions)的約70%。在另一實施方式中，所述分布的可潤濕性受控制所述外鞘變潤濕的速率。因此，可以改性所述外鞘使其整個外鞘具有可滲透性差(differential permeability),或者以這樣的方式圖案化所述外鞘以允許整個所述外鞘不同位置具有可滲透性差(differential permeability)。本實施方式允許均勻的和/或圖案化的遞送治療劑和/或涂層。
[0088]在另一實施方式中，所述外鞘在被插入病人之前通過一規(guī)定的準備步驟浸潤。在本實施方式中，所述劑洗脫構造可用所述構造提供的或病人自身血液中的無菌液體(例如，生理鹽水)預潤濕。
[0089]本發(fā)明的另一實施方式中，如圖4所示，包括一處于未膨脹的第一狀態(tài)的劑洗脫構造的橫截面。在本實施方式中，所述構造包括一氣囊404、一基底或結構層或遮蓋物440、在氣囊404上的一親水性涂層450和一外鞘420。所述親水性涂層450還包括至少一治療劑430。還顯示了導絲內(nèi)腔410，該內(nèi)腔210延伸通過所述氣囊的長度。結構層440可用于許多功能。它的功能之一是可用作均勻應用所述親水性涂層450至下面氣囊404的基底。因為一些氣囊材料可能不利于均勻的涂覆，所述結構層可用作支架以獲得均勻涂層。此外，如果所述結構層包括一彈性體，所述結構層可幫助下面氣囊的再壓實(參見，例如美國專利第6，120, 477號,康貝(Campbell)等,該文的全部內(nèi)容通過引用納入本文)。在另一實施方式中，所述結構層在放置在可膨脹的元件上之前，可用所述親水性涂層和所述治療劑涂覆。通過這樣一預制造的涂層構造，任何氣囊都可轉變本發(fā)明的劑洗脫構造。因此，本發(fā)明的一實施方式包括使用一涂覆的結構層以及將它放置在任何成品或OEM氣囊上，從而將該氣囊制成給藥氣囊。在另一實施方式中，所述親水性涂層被涂覆在結構層440上而且隨后被脫水或部分脫水。在另一實施方式中，所述脫水或部分脫水的親水性涂層包括至少一治療劑。在一實施方式中，所述結構層440和/或外鞘420以一未膨脹的第一直徑包卷或折疊。
[0090]一結構層，例如根據(jù)下面實施例制備的，也可提供一均勻的在第一狀態(tài)涂覆的管，該管將同心的/均勻的膨脹至第二狀態(tài)。相反，常規(guī)的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTA)氣囊必須在第二狀態(tài)(在它們模制的形狀)涂覆且隨后被壓實至第一狀態(tài)?？膳c所述導管或氣囊獨立的在心軸上涂覆一結構層，以及隨后`將其裝配到氣囊上，具有增高的制造產(chǎn)率、更低的成本和更高的均勻性。如上所述，在所述結構層上的所述涂層可用一外鞘覆蓋。當所述氣囊膨脹至其第二狀態(tài)時，所述涂層將變得水合或部分水合。所述水合或部分水合的涂層在所述氣囊膨脹時可在所述結構層周圍流動。
[0091 ] 所述結構層可由能與所述涂層相容且能膨脹以容納所述氣囊的任何材料制成。這些材料包括，但不限于:ePTFE、含氟聚合物，膨脹聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、彈性體和它們的混合物、共混物和共聚物，全都是合適的。在一實施方式中，所述結構層包括ePTFE。在另一實施方式中，用一彈性體浸吸所述ePTFE。在另一實施方式中，可用下述修飾所述結構層的表面或向外構型:紋理、折痕、折翼、內(nèi)陷、波紋、凸起、尖峰、蝕洞、沉陷、凹槽、涂層、顆粒等等或它們的組合。在另一實施方式中，所述沉陷、凹槽和/或孔可用于增高可放置涂層的有效表面區(qū)域。這有助于減小整個醫(yī)療裝置輪廓的長度。
[0092]在本發(fā)明的另一實施方式中，且作為涂覆一隨后與可膨脹的元件結合的結構層的替代，所述涂層材料自身可形成進入與可膨脹的元件結合的結構組件。這樣的構造消除了結構層本身的需要，卻完全保存了本發(fā)明的所述涂層提供的關鍵功能。這樣的構造還可提高可制造性以及可與大多數(shù)任何可膨脹的元件如氣囊結合。例如，當所述可膨脹的元件包括氣囊時，可從所述涂層的一種或更多種材料澆鑄或形成一管狀形狀，而且在放置所述外鞘之前將其布置在該氣囊上。在一實施方式中，這樣的管狀形狀可通過將所述涂層材料溶劑化成粘性狀態(tài)以及通過本領域技術人員已知的工藝(例如，凝膠擠出、澆鑄、模制或溶液澆鑄/成形)形成所需的管狀形狀來制備。基本上去除使用的溶劑，以干燥或部分所述管并使其更易于布置在所述氣囊上。與本發(fā)明所述和所使用的所述涂層非常類似，所述管在使用中被重新水合。[0093]所述外蓋和/或所述結構層可有上述任何合適的材料制成。這些結構可通過擠出或分層上述任何材料如ePTFE而制成。一層是指一厚度的材料包卷、折疊、放置或編織在另一厚度上面、周圍、旁邊或下面。一縱向通道包括一層或一系列層的不同材料，所述材料包卷形成與周圍或相鄰部分不同的范圍或區(qū)域。例如，一通道可包括相對于縱向軸線以90°角度包卷的多層材料。然后，可用相對于縱向軸線以不同角度包卷的多層氣囊材料放于所述示例性通道的側面，從而限定所述通道的邊界。這些層可螺旋地、徑向地和縱向地取向。用于制備所述結構層和外鞘的一方法將在下面的實施例描述。在一實施方式中，所述結構層和/或外鞘的厚度可沿它們的縱向軸線變化。這將實現(xiàn)在膨脹的第二直徑時具有不同的形狀，以及還可改變透過所述外鞘轉移的涂層和/或治療劑的數(shù)量和/或速率。在另一實施方式中，所述ePTFE層的軸向(machine direction)沿所述醫(yī)療裝置的縱向軸線取向。在另一實施方式中，所述結構層和/或外鞘的厚度包括不同的材料以定制治療劑洗脫和整體系統(tǒng)性能。在另一實施方式中，所述結構層和/或外鞘的構造沿著組件的縱向軸線是不連續(xù)的，例如所述外鞘的一部分更厚或包括不同的材料，或比其他部分更薄。在另一實施方式中，改性了所述結構層和/或外鞘的端部以降低所述劑洗脫構造在下面導管上的、所述結構層和/或外鞘連接點的輪廓。例如，如果所述結構層和/或外鞘被構造成管，切削它們端部圓周的一部分以切開所述管，即，使所述管的端部只為它們的原始的、全部圓周的一部分。然后，這些端部“凸出件”與所述導管相連(使用下述方法)。因為這些凸起件包括更少的材料，它們連接區(qū)域的輪廓也減少了。在另一實施方式中，在所述外鞘中創(chuàng)建了離散的穿孔，進一步調(diào)控其洗脫涂層和/或治療劑的容量。
[0094]為了制備本發(fā)明的劑洗脫構造，通過應用一包括治療劑的親水性物質在可膨脹的元件或結構層形成一親水性涂層。所述親水性涂層被應用至所述氣囊或結構層的表面。然后，所述親水性物質可選擇性的連接到位，例如通過交聯(lián)。對于多孔表面，所述親水性層可選擇性的吸附進入所述表面中空的孔空間。涂覆氣囊或結構蓋的某些方法將在下面的實施例中詳細描述。
[0095]用于親水性涂層的合適的組分包括，但不限于:離子型表面活性劑包括芐索氯銨(例如海麥(HYAMINE馨))、苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基二甲基芐基氯化銨、月桂基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基三甲基溴化胺、司拉氯銨(Stearalkonium Chloride)、N, N-二乙基煙酰胺、膽固醇、水楊酸鈣、水楊酸甲酯、水楊酸鈉、α -生育酚、硫胺、煙酰胺、二甲亞砜、泊洛沙姆(例如101，105, 108, 122，123，124，181，182，183，184，185，188，212，215，217，231，234，235，237，238，282，284，288，331，333，334，335，338，401，402，403和407)、脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇(PEG，分子量范圍為400-50，000，優(yōu)選的為700-15，000),PEG-胺、PEG —改性的生物藥物和/或分子、PEG胺類(包括疊氮PEG胺和PEG二胺)、商標為杰夫阿曼(JEFFAMINES ?)的聚氧化烯胺、季銨化合物、1，2- 二硬脂酰-sn_甘油-3-磷脂酰膽堿、I, 2- 二硬質酰一 sn —甘油一 3-磷脂酰一 rac — (1-丙三醇)、1，2- 二硬質酰-sn-甘油-3-磷酸酰膽堿、聚丙烯醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、肝素、或肝素衍生物、葡聚糖、瓊脂糖、包合絡合物如環(huán)狀低聚寡糖如環(huán)糊精及其衍生物包括羥基丙基- β -環(huán)糊精(HP β ⑶)、卡普特索爾(Captisol ? ,塞得制藥公司(CyDex Pharmaceuticals, Inc.)的商標)、二甲基-β -環(huán)糊精α -環(huán)糊精(α⑶)、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚縮水甘油、乙烯醇一共聚一乙烯共聚物、乙二醇一共聚一丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯一共聚一乙烯醇共聚物、四氟乙烯一共聚一乙烯醇共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酰胺共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酸一共聚一丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯、環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、磺基丁基醚-β -環(huán)糊精和聚砜、多糖、以及它們單獨的或組合的共聚物、紫膠酸、碘普羅胺(ipromide)、脲。其他涂層也是本領域技術人員已知的,參見，例如美國專利公開第20100233266號也可用作本發(fā)明的一部分，該文的全部內(nèi)容通過引用納入本文。在另一實施方式中，所述親水性涂層是肝素涂層，如美國專利第4，810，784號和第6, 559, 131號所述。
[0096]在另一實施方式中，可在所述涂層中包括吸濕物質以加速流體攝取。這些材料包括，但不限于:糖、二甲亞砜、聚乙烯醇、丙三醇、許多鹽包括，但不限于:氯化鈉、氯化鋅和氯化鈣。這樣的吸濕物質從周圍環(huán)境中通過浸吸或吸附吸引和保存水分子，且?guī)椭纤雒撍繉?。這樣的吸濕物質可任何本文所述和/或本領域技術人員常見的賦形劑結合。
[0097]差示掃描量熱法(DSC)可用于確定和表征復合物和所述涂層的其他物理狀態(tài)。傅立葉紅外光譜(FTIR)或核磁共振(NMR)也可用于進一步表征復合物形成、膠束形成、水性助溶(hydrotoophs)、和改變所述治療劑形態(tài)的其他形成，以及表征所述涂層。
[0098]如本文所使用，與術語“藥物”互換使用的術語“治療劑”是誘導生物活性反應的劑。這樣的劑包括，但不限于:西洛他唑、熱激蛋白、雙香豆素、佐他莫司、卡維地洛、抗血栓劑如肝素、肝素類衍生物、`尿激酶、右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮(dextrophenylalanine proline arginine chloromethylketone);消炎劑如地賽米松、潑尼松龍、皮質酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶和美沙拉秦、西羅莫司、和熱激蛋白(及相關的類似物)；抗腫瘤/抗增殖/抗有絲分裂劑如紫杉烷主域一結合藥物，例如紫杉醇及其類似物、大環(huán)內(nèi)酯、淅皮海綿內(nèi)酯、多西他賽、紫杉醇蛋白質結合的顆粒如阿貝拉散(ABRAXANE )(阿貝拉散(ABRAXANE)是阿貝拉克斯有限公司(ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC)的注冊商標)、紫杉醇與合適的環(huán)糊精(或像環(huán)糊精的分子)的復合物、雷帕霉素及其類似物、雷帕霉素及其類似物與合適的環(huán)糊精(或像環(huán)糊精的分子)的復合物、17 β-雌二醇、17 β-雌二醇與合適的環(huán)糊精的復合物、雙香豆素、雙香豆素與合適的環(huán)糊精的復合物、β -拉帕醌及其類似物、5-氟尿嘧啶、順鉬、長春花堿、長春新堿、大環(huán)內(nèi)酯、內(nèi)皮他丁、血管他丁、血管肽素、能夠阻斷平滑肌細胞增殖的單克隆抗體和胸腺嘧啶抑劑；麻醉劑如利多卡因、布比卡因和羅哌卡因；抗凝血劑如D-Phe-PiO-Arg氯基甲酮、含有RGD的肽化合物、模擬HSP20的細胞肽ΑΖΧ100 (美國卡普斯通治療公司(Capstone Therapeutics Corp.))、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血酶抗體、抗血小板受體抗體、阿司匹林、前列腺素抑劑、血小板抑劑、和蜱抗血小板肽；血管細胞生長促進因子如生長因子、轉錄激活子和翻譯啟動子；血管細胞生長抑劑如生長因子抑劑、生長因子抗體拮抗劑、轉錄阻抑物、輔助抑劑、抑制性抗體、針對生長因子的抗體、由生長因子和細胞毒素組成的雙功能性分子、由抗體和細胞毒素組成的雙功能性分子；蛋白質激酶和酪氨酸激酶抑劑(例如，酪氨酸磷酸化抑劑、染料木黃酮、喹嗯啉);前列環(huán)素類似物；降膽固醇劑；血管生成素；殺菌劑如三氯生、頭孢菌素、氨基葡糖苷和呋喃妥因；細胞毒劑、細胞生長抑劑和細胞增殖影響因子；血管舒張劑；干擾內(nèi)源血管作用機理的劑；白細胞募集抑劑入單克隆抗體；細胞因子；激素及其組合。在一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述治療劑是紫杉醇。
[0099]在本發(fā)明的另一實施方式中，所述涂層包括能提高疏水性治療劑溶解點的至少一親水性組分。如本文所使用，術語“提高疏水性治療劑溶解點”指在室溫和標準大氣壓下，疏水性治療劑在純凈去離子水中的濃度比所述治療劑的最大溶解度增大了至少10%。這通常是因為存在允許增強溶解度的額外劑(即，在所述涂層中的親水性組分)。這還允許所述治療劑的一部分不溶解進水中。例如，室溫下紫杉醇在純凈去離子水中的溶解極限為約0.4μΜ (在水中)。將羥基丙基-β-環(huán)糊精以60% (重量/體積(在水中))的濃度添加時，紫杉醇在溶液中溶解的濃度提高至約4mM,溶解度的增大遠遠超過10%(沙馬(Sharma)等，《制藥科學》(Journal of Pharmaceutical Sciences), 1995 年第 84 期第 1223 頁)。
[0100]如本文所使用，重量百分數(shù)(w%)指去除溶劑后涂層和/或治療劑的干重量。在一實施方式中，制劑包括芐索氯銨和疏水劑如紫杉醇，所述疏水劑的優(yōu)選范圍為從約lwt%至約70wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑如紫杉醇的范圍為從約40wt%至約70wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑如紫杉醇的范圍為從約20wt%至約40wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑如紫杉醇的范圍為從約1?丨％至約20wt%。在另一實施方式中，所述制劑包括芐索氯銨和疏水劑如紫杉醇，所述疏水劑如紫杉醇小于20wt%。在另一實施方式中,所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合 藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0101]在另一實施方式中，所述制劑包括泊洛沙姆和疏水劑如紫杉醇，所述疏水劑如紫杉醇的范圍為從約lwt%至約70wt%,約lwt%至約50wt%,約lwt%至約40wt%,約10wt%至約20wt%o
[0102]在另一實施方式中，制劑包括泊洛沙姆、PEG和疏水劑如紫杉醇，疏水劑如紫杉醇的范圍為從約lwt%至約70wt%,約lwt%至約50wt%,或者約8wt%至約40wt% ；PEG的范圍為從約lwt%至約55wt%,約lwt%至約40wt%,或者約5wt%至約30wt% ;泊洛沙姆如泊洛沙姆一188的范圍為從約lwt%至約70wt%,約20wt%至約70wt%,約20wt%至約60wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0103]在一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括芐索氯銨和疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的40wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%以及芐索氯銨為干燥的涂層的約80wt%至約90wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0104]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括泊洛沙姆一188和疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的60wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑為干燥的涂層的約1(^丨％至約30wt%以及泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約6(^丨％至約75wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0105]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括泊洛沙姆一188、PEG和疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的50wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑小于干燥的涂層的約50wt%以及PEG小于干燥的涂層的約30wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑為干燥的涂層的約1(^七％至約30wt%以及PEG為干燥的涂層的約1(^七％至約20wt%。在另一實施方式中，所述疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%，PEG為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%,以及泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約50wt%至約65wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0106]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括芐索氯銨、PEG和疏水劑，其中所述PEG小于干燥的涂層的30wt%以及所述疏水劑小于干燥的涂層的50wt%。在另一實施方式中，所述PEG為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%以及疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約25wt%。在另一實施方式中，所述PEG為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%，所述疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約25wt%，以及所述芐索氯銨為干燥的涂層的約50wt%至約65wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉燒域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0107]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括芐索氯銨和泊洛沙姆一 188、和疏水劑，其中所述泊洛沙姆一 188小于干燥的涂層的30wt%以及所述疏水劑小于干燥的涂層的50wt%。在另一實施方式中，所述泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約10wt%至約20wt%以及疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約35wt%。在另一實施方式中，所述泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約1(^丨％至約20wt%，所述疏水劑為干燥的涂層的約10wt%至約25wt%,以及節(jié)索氯銨為干燥的涂層的約50wt%至約65wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0108]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括羥基丙基-β -環(huán)糊精和疏水劑，其中所述羥基丙基-β -環(huán)糊精等于小于干燥的涂層的98wt%。在另一實施方式中，所述羥基丙基-β_環(huán)糊精小于干燥的涂層的80wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0109]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括一涂層，所述涂層包括水楊酸鈉和疏水劑，其中所述水楊酸鈉干燥的涂層的約75wt%至約95wt%。在另一實施方式中，所述水楊酸鈉小于干燥的涂層的80wt%。在另一實施方式中，所述疏水性治療劑選擇由紫杉烷(taxane)域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0110]所述治療劑與本發(fā)明的系統(tǒng)結合可以以下述多種結構形式遞送至組織，包括，但不限于:膠束、脂質體、微團聚體、納米球、微米球、納米顆粒、微米顆粒、晶體、包合絡合物、乳液、凝膠、泡沫、乳膏、懸浮液、和溶液或它們的任意組合。在一實施方式中，所述劑以溶解的形式遞送至組織。在一實施方式中，所述劑以凝膠的形式遞送至組織。在另一實施方式中，所述劑以溶解的形式遞送至組織，該溶解的形式可從溶液中沉淀成固定形式。在另一實施方式中，所述劑作為溶解的形式和固體形式的組合遞送至組織。[0111]根據(jù)本發(fā)明的“可膨脹的元件”可以是氣囊、可膨脹的導管、支架、支架移植物、自膨脹構造、氣囊膨脹構造、自膨脹和氣囊膨脹構造的組合、血管移植物或可通過例如施加扭力或縱向力而膨脹的徑向膨脹機械裝置。通過膨脹后面的裝置可將所述裝置暫時性的放置于任何內(nèi)腔(例如，血管)中，以及隨后通過扭力或縱向力塌陷所述裝置以去除之。在一實施方式中，結構層和外鞘被放置在所述裝置上，從而當它膨脹時可遞送治療劑。在一實施方式中，所述可膨脹的元件植入所述血管時允許在血管系統(tǒng)下游進行血液灌注。這個特征可實現(xiàn)更長的植入耐久性。在一實施方式中，所述可膨脹的元件可在體內(nèi)從放置裝置(如，導管)在體內(nèi)分離，和選擇性的回收。例子可參見美國專利3，996，938、4，650，466、5，222，971和.6，074，339。
[0112]在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。本發(fā)明使用的氣囊可以是吹塑成型的、可以是柔順的或半柔順的，以及可以是各種形狀，例如所謂的“可仿形的(conformable)” “仿形(conforming)”或“轉向(steerable)”氣囊。在其他實施方式中，可膨脹的元件可包括氣囊，所述氣囊由包卷的膜構成、用纖維纏繞、具有不同的長度、分段、和/或具有受控的膨脹輪廓。在后一種情況下，受控的膨脹輪廓可用于以優(yōu)選方式從所述氣囊(或放置于其上的結構層)的外部透過所述鞘轉移流體。例如，氣囊首先在其縱向中心區(qū)域膨脹，然后在所述中心區(qū)域的近端和遠端膨脹，可致使所述涂層或涂層和治療劑首先在所述鞘的中心區(qū)域透過所述鞘。所述可膨脹的元件的物理性質可進行改性，例如它們之間的模量值可以相互不同。
[0113]本發(fā)明的所述劑洗脫構造包括結構層和/或所述可膨脹的元件，在所述結構層和/或可膨脹的元件的表面包括一涂層(可包括或包括至少一種治療劑)。所述涂層可使所述劑洗脫構造變得非常剛性。由于它的剛性，所述劑洗脫構造很難跟蹤穿過曲折的解剖學結構。因此，在一實施方式中，應用涂層至所述結構層和/或可膨脹的元件后，將所述外鞘滑至所述結構層和/或可膨脹的元件上，而且隨后通過彎曲和/或扭曲所述結構層和/或可膨脹的元件一外鞘構造的方式粉碎所述涂層。這使得所述劑洗脫構造更加可仿形(conformable),卻不使任何顆粒在治療前逃出所述外鞘。在另一實施方式中，與全部涂覆所述結構層和/或可膨脹的元件相反，所述涂層以涂層“環(huán)”的方式應用，從而所述涂層“環(huán)”之間的所述結構層和/或可膨脹的元件是可仿形的(conformable)并且允許所述結構層和/或可膨脹的元件在未涂覆區(qū)域彎曲(允許撓曲)。所述環(huán)還可通過最大化所述涂層與水合流體接觸的表面區(qū)域減少水合時間。減少的水合時間可提高整體系統(tǒng)性能(例如，有效遞送的時間、藥物攝取程度等等)。在另一實施方式中，所述涂層和/或治療劑以擠出的、螺旋放置的、連續(xù)珠粒而不是“環(huán)”的形式應用至所述結構層和/或可膨脹的元件。在另一實施方式中，所述涂層和/或治療劑以離散點或其他形狀或離散的圖案而不是“環(huán)“的形式應用至所述結構層和/或可膨脹的元件。在另一實施方式中，所述涂層環(huán)可包括相同的治療劑和/或不同的治療劑和/或不同的涂層。
[0114]在另一實施方式中，所述涂層和/或治療劑以不連續(xù)的方式應用至所述結構層和/或可膨脹的元件。例如，在所述基底表面上所述涂層的數(shù)量或厚度是變化的。在只需在支架的近端和遠端給藥的情況下，例如，涂層只應用在所述結構層、可膨脹的元件和/或外鞘的近和遠的部分是需要的，尤其是用于治療和預防置支架端狹窄(stent end stenosis)。類似的，涂層和/或治療劑化合物也可在所述結構層和/或可膨脹的元件區(qū)域變化。在另一實施方式中，選擇所述涂層和/或治療劑的粘度以定制透過所述外鞘的給藥速率。
[0115]在另一實施方式中，所述劑洗脫構造包括一下面的醫(yī)療氣囊、結構層(可選的)、包括一治療劑的一涂層、以及外鞘，其中所述組件安裝在導管上。在一實施方式中，所述氣囊的膨脹直徑為約4毫米、約5毫米、約6毫米、約7毫米、約8毫米、約9毫米或約10毫米(直徑)，長度范圍為從約30至約150毫米。在另一實施方式中，所述氣囊導管的長度范圍為從約90至約150厘米。在另一實施方式中，本發(fā)明的所述洗脫氣囊在引入體內(nèi)血管、腔體或輸送管之前，其尺寸為5，6，7，8，9或10法國管道規(guī)格(Fr)。
[0116]在另一實施方式中，所述劑洗脫構造包括一下面的醫(yī)療氣囊、一結構層(可選的)、包括一治療劑的一涂層、以及外鞘，其中所述組件安裝在導管上但用于短期或長期植入時可從所述導管分離。
[0117]根據(jù)本發(fā)明，所述氣囊可用本領域技術人員已知的任何材料形成。通常使用的材料包括熱塑性、彈性體、和非彈性體聚合物以及熱固性材料。
[0118]合適材料的示例包括，但不限于:聚烯烴、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、聚硅氧烷、聚碳酸酯、苯乙烯類聚合物、它們的共聚物、以及它們的混合物。這些類型中的一些可同時以熱固性或熱塑性聚合物的形式獲得。例如，參見美國專利5，500，181。如本文所使用，術語“共聚物”用于指從一種或更多種單體例如2，3，4，5等等形成的任何聚合物。
[0119]可用的聚酰亞胺包括,但不限于:尼龍(nylon) 12、尼龍(nylon) 11、尼龍(nylon)
9、尼龍(nylon) 6/9、和尼龍(nylon) 6/6。例如,這些材料的使用入美國專利第4，906, 244號所述。
[0120]這些材料的共聚物的例子包括聚醚嵌段酰胺，可從北美費城艾弗阿托科密公司(Elf Atochem)購買，商標為普芭斯(PEBAX?)。另一合適的共聚物是聚醚酯酰胺(poIyetheresteramide)ο
[0121]合適的聚酯共聚物，包括例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚酯醚以及聚酯彈性體共聚物，例如可從美國威爾明頓(Wilmington)杜邦(DuPont)公司購買的那些，商標為海特爾(HYTREL ?)。
[0122]嵌段共聚物彈性體如那些包括從丁二烯、異丙烯、乙烯/ 丁烯、乙烯/丙烯形成的苯乙烯端部嵌段和中部嵌段的那些共聚物等可在本文中使用。其他苯乙烯嵌段共聚物包括丙烯腈一苯乙烯和丙烯腈一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物。此外具體的熱塑性彈性體嵌段共聚物也可在本文使用，其中所述嵌段共聚物由聚酯或聚酰胺硬段和聚醚軟段組成。
[0123]聚酯/聚醚嵌段共聚物的具體例子是聚對苯二甲酸丁二酯一嵌段一聚四氫呋喃聚合物，例如可從帝斯曼(DSM)工程塑料公司購買的阿倫特爾EM 740 (ARNITEL ?)以及上述的可從杜邦(DuPont)公司購買的海特爾(HYTREL ?O聚合物。
[0124]可用于氣囊形成的合適材料還可參見以下各篇例如:美國專利第6，406，457號、美國專利第6，284，333號、美國專利第6，171,278號、美國專利第6，146，356號、美國專利第5，951，941號、美國專利第5，830，182號、美國專利第5，556，383號、美國專利第5，447，497號、美國專利第5，403，340號、美國專利第5，348，538號、以及美國專利第5，330，428 號。
[0125]上述材料只用于示例性說明，并無意限制本發(fā)明的范圍?？墒褂玫暮线m的聚合物材料數(shù)量太多以致于不能在此一一列舉，且是本領域技術人員所已知的。
[0126]氣囊的形成可以使用已知的擠出、吹塑成型和其他模制技術以任何常規(guī)的方式實施。通常，在這個過程中有三個步驟包括擠出管狀預制件、模制所述氣囊和退火所述氣囊。取決于使用的氣囊材料，所述預制件在吹塑前可沿軸向拉伸。用于氣囊形成的技術如美國專利第4，490，421號RE32, 983、RE33, 561和美國專利第5，348，538號所述。
[0127]所述氣囊可通過本領域技術人員已知的多種粘合裝置連接至所述管狀主體。示例包括，但不限于:溶劑粘合、熱膠粘劑粘合和熱收縮或熱密封。粘合技術的選擇取決于制備所述可膨脹的元件和管狀主體的材料。參見王(Wang)的美國專利第7，048，713號以了解粘合氣囊至導管相關的一般技術。
[0128]在另一實施方式中，除了氣囊可用作本發(fā)明的實施方式的可膨脹的元件以外，也可使用其他可膨脹的裝置。例如，可將可溶脹的凝膠管置于導管的周圍。然后，可將一涂層和/或治療劑應用至所述凝膠管的所述外鞘。可選的，可在所述凝膠管和所述涂層和/或治療劑之間放置一結構蓋。然后，將一外鞘應用至所述構造上并密封的與所述導管連接。治療中，提供一系統(tǒng)在合適的時間水合所述凝膠管。水合時，所述凝膠管的直徑會膨脹并驅動水合的涂層和/或治療劑透過所述外鞘且與將被治療的組織接觸。在另一實施方式中，所述凝膠管的水合也水合(或幫助水合)所述涂層和/或治療劑，以使其能透過所述外鞘轉移。
[0129]本發(fā)明的劑洗脫構造適于許多的應用包括，例如多種體內(nèi)醫(yī)療應用。示例性應用包括:用作用于轉移藥物或放置或“潤色”植入血管移植物、支架、支架移植物、永久或臨時假體或其他類型醫(yī)學植入物的導管氣囊、治療體內(nèi)的目標組織、治療任意體腔、空間、或空心器官通道如血管、泌尿道、腸道、鼻腔、神經(jīng)鞘(neural sheath)、椎間區(qū)域、骨腔、食道、宮內(nèi)空間、胰腺和膽管、直腸、和那些之前已植入血管移植物、支架、支架移植物、假體或其他類型醫(yī)學植入物的被干預的體內(nèi)空間。其他例子包括將劑洗脫構造用于從血管內(nèi)去除障礙如血栓和栓塞，用作恢復 堵塞的體內(nèi)通道暢通的擴張裝置，用作選擇性的遞送一裝置(means)以堵塞或填充通道或空間的堵塞裝置，以及作為穿腔儀器如導管的居中機械。在一實施方式中，本發(fā)明提供的劑洗脫構造可用于治療支架再狹窄(stent restenosis)或治療之前放置的劑洗脫構造失效的組織區(qū)域。在另一實施方式中，本文所述的劑洗脫構造可用于創(chuàng)建或維持動靜脈進入?yún)^(qū)域，例如用于腎透析的那些。在一實施方式中，所述劑洗脫構造包括醫(yī)療氣囊而且用于在外周動脈障礙疾病的病人中進行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTA)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供的劑洗脫構造可用于治療冠狀動脈支架狹窄(coronarystenosis)或障礙。
[0130]本發(fā)明的另一實施方式中包括一氣囊導管，所述氣囊導管包括一氣囊、一外鞘，所述氣囊包括一涂層和一布置在所述氣囊外表面周圍的治療劑，所述外鞘布置在所述涂層周圍，其中，所述外鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點，該微結構阻止所述鞘處于未膨脹狀態(tài)時發(fā)生宏觀潤濕，其中所述涂層和治療劑布置于所述氣囊的表面和所述外鞘之間，以及其中當所述氣囊和鞘膨脹時，基本上所有的所述涂層和治療劑快速浸潤并且允許所述涂層透過所述外鞘的快速轉移。在一實施方式中，所述涂層透過所述外鞘轉移到目標組織之上。在另一實施方式中，在氣囊收縮后，所述涂層仍然基本粘附至所述目標組織長于I分鐘。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹后，體液基本浸潤該鞘。在另一實施方式中，當所述鞘膨脹后，所述涂層也潤濕所述鞘。在另一實施方式中，在所述鞘完全膨脹時基本上所有的所述鞘都被潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括潤濕劑以促進該鞘的潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括潤濕劑聚乙烯醇以促進該鞘的潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而膨脹(伸長)。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述鞘包括ePTFE。在另一實施方式中，所述涂層包括一親水性組分。在另一實施方式中，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種親水性組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基-β-環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述疏水劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一實施方式中，所述氣囊還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述鞘的微結構隨所述氣囊的膨脹而改變。
[0131]本發(fā)明的其他實施方式包括遞送一治療劑至血管內(nèi)所需位置的一種方法，所述方法包括，插入一導管進入一血管，所述導管包括一可膨脹的元件、一外鞘，所述可膨脹的元件包括一有治療劑的親水性涂層，所述外鞘布置在所述可膨脹的元件周圍，其中，所述外鞘包括一可變滲透的微結構，該微結構基本阻止處于未膨脹狀態(tài)時所述涂層透過所述鞘而轉移，以及其中所述涂層和治療劑布置于所述可膨脹的元件的表面和所述鞘之間，將所述導管推進至所述血管內(nèi)所需的位置，以及在所述血管內(nèi)所需的位置膨脹可膨脹的元件和鞘，以及其中基本上所有的所述鞘允許所述涂層和治療劑從可膨脹的元件的表面和所述鞘之間轉移至所述鞘外部的區(qū)域，卻能阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。在一實施方式中，所述可膨脹的元件是一醫(yī)療氣囊。在另一實施方式中，膨脹時所述鞘快速浸潤，而且所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括潤濕劑以促進該鞘的潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括潤濕劑聚乙烯醇以促進該鞘的潤濕。在另一實施方式中，所述鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。在另一實施方式中，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而膨脹(伸長)。在另一實施方式中，所述結點隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而鋪展開。在另一實施方式中，所述鞘包括ePTFE。在另一實施方式中，所述治療劑為親水劑。在另一實施方式中，所述治療劑為疏水劑。在另一實施方式中，所述疏水劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一實施方式中，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種親水性組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基-β-環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述可膨脹的元件還包一結構層。在另一實施方式中，所述結構層包括所述涂層和治療劑。在另一實施方式中，所述鞘的微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
[0132]在本發(fā)明的另一實施方式中，本發(fā)明的劑洗脫構造可應用于除了那些徑向為圓形以外的構型。例如，本發(fā)明可與平面裝置例如傷口敷料、可植入貼片(包括血管和疝貼片)、透皮貼片、過濾器、各種裝置遞送組件、封堵劑、和矯形植入物組合使用。在一實施方式中，如果導線可與可膨脹的元件相容例如具有可放置進入可膨脹的元件的內(nèi)腔或口袋，本發(fā)明的所述系統(tǒng)可包含進入可植入導線(例如，心臟或神經(jīng)刺激導線)。
[0133]本發(fā)明的其他實施方式包括一親水性涂層，所述親水性涂層包括至少一治療劑且被應用至可膨脹的導管、支架、支架移植物或血管移植物的外部表面，在所述親水性涂層上面還放置了具有可變滲透微結構的外鞘。當所述導管、支架、支架移植物或移植物膨脹時，布置在所述可膨脹的裝置上的所述外鞘從閉合的微結構轉變至張開的微結構，而且水合或部分水合的涂層向外傳輸。
[0134]在另一實施方式中，本發(fā)明的所述可膨脹的醫(yī)療裝置與封堵裝置如位于所述裝置附近的氣囊結合。所述封堵裝置可減少藥物遠離所述治療區(qū)域的運動。在一實施方式中，在去除所述系統(tǒng)之前，可通過吸氣把所述系統(tǒng)隔離的體液從身體內(nèi)取出。
[0135]本發(fā)明的另一實施方式包括一試劑盒，所述試劑盒包括一包含脫水或部分脫水涂層(還可包括治療劑)的結構層、以及在所述結構層上的外鞘。這樣的試劑盒可把成品氣囊導管轉換成本發(fā)明的劑洗脫構造。在另一實施方式中，所述試劑盒包括用于粘合所述結構層和外鞘至氣囊導管的膠粘劑(包括膠帶和液體膠粘劑)。在另一實施方式中，所述結構層、外鞘和膠粘劑是無菌的，放置于一容器中。該容器具有解釋怎樣將所述結構層和外鞘應用至所述氣囊導管的說明手冊。在另一實施方式中，所述氣囊導管也是無菌的。
[0136]本發(fā)明的另一實施方式包括一醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括質量傳輸屏障(masstransport barrier)和治療劑,其中所述質量`傳輸屏障具有對體液基本可滲透且對溶解的治療劑不可滲透的第一構型，和對溶解的治療劑基本可滲透但對大于約25微米的顆粒不可滲透的第二構型。在一實施方式中，用如上所述的潤濕劑處理所述質量傳輸屏障。
[0137]本發(fā)明的另一實施方式包括將生物活性劑穿過質量傳輸屏障遞送至生物目標的方法，所述方法包括質量傳輸屏障和治療劑，其中所述質量傳輸屏障具有對體液基本可滲透且對溶解的治療劑不可滲透的第一構型，和對溶解的治療劑基本可滲透但對大于約25微米的顆粒不可滲透的第二構型，其中當給該質量傳輸屏障施加一機械力時可誘導其在第一和第二構型之間變化，借此實現(xiàn)溶解的治療劑穿過質量傳輸屏障的受控滲透。在一實施方式中，用如上所述的潤濕劑處理所述質量傳輸屏障。
[0138]因為一些遞送藥物的毒性，將治療劑遞送至具體的目標是非常重要的。此外，如果治療劑的遞送目標是多個區(qū)域，重疊治療(即，區(qū)域可得到多個劑量的治療劑)的問題以及替換多個藥物洗脫氣囊導管的需求是主要關注的問題?？朔@個缺陷的方法之一如圖5A和B所示。圖5A列舉了可跟蹤至目標區(qū)域而且還可用可膨脹的裝置如醫(yī)療氣囊膨脹的導管。導管2000包括與導絲2011接合的尖端2003。導絲2011還可包括導絲停止塞2007。導絲停止塞2007可與尖端2003嚙合，并使得可以拉伸所述導管以得到更好的氣囊跟蹤。導管2000還包括未涂覆的部分2100、涂覆的部分2200、和剛性管部分2300。圖5A還顯示了在所述氣囊導管的遠端具有一氣囊2004的氣囊導管。所述具有氣囊2004的氣囊導管可放置進入所述導管2000。剛性管部分2300使得所述氣囊導管更易于插入導管2000。
[0139]圖5B顯示了涂覆部分2200在線A-A處的橫截面。圖5B顯示了一可擴張層2040(與上述結構層類似)、涂層(包括一治療劑)2050、外鞘2020和導絲2011。
[0140]圖6A至6D顯示了使用本實施方式的一方法的程序步驟。將導管2000跟蹤和放置進入需治療的目標血管。然后，將氣囊2004跟蹤進入導管2000至所述導管2000內(nèi)所需的位置，如圖6A所示。在一實施方式中，將氣囊2004跟蹤進入未涂覆部分2100并膨脹以遞送標準的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTA)治療，如圖6B所示然后，氣囊2004在PTA后收縮，向遠推進導管2000將涂覆部分2200放置于PTA區(qū)域，以及將氣囊2004重新放置在涂覆部分2200下面，如圖6C所示。然后，將氣囊在涂覆部分2200膨脹，如圖6D所示。這將促進治療劑和/或涂層至血管的遞送。在另一實施方式中，將所述氣囊收縮、重新放置于涂覆部分的其他區(qū)域，以遞送其他劑量的治療劑。在另一實施方式中，為了幫助臨床醫(yī)生的觀察，將射線不透的或其他成像標記物包括進入導管2000和/或氣囊導管2004。在另一實施方式中，通過重新放置氣囊2004和/或導管2000可把多個劑量遞送在血管內(nèi)不同的區(qū)域。制備所述導管、負載和遞送所述涂層和治療劑的機理如上所述。在另一實施方式中，所述導管包括一彈性體元件(如上所述)，因此當氣囊膨脹以后導管2000可再壓實至或接近其遞送直徑。
[0141]因此，本發(fā)明的一實施方式包括遞送治療劑的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括:一導管，所述導管包括一可擴張層，包括治療劑且布置在所述可擴張層周圍的一涂層，以及在所述可擴張層和所述涂層上的外鞘；其中所述外鞘具有可以阻止治療劑通過所述外鞘進行目標之外轉移的可變滲透的微結構，一醫(yī)療氣囊導管，其中所述醫(yī)療氣囊在導管的遠端上；其中所述醫(yī)療氣囊可放入所述導管；以及其中當所述醫(yī)療氣囊膨脹至所述導管時，它會擴張所述可擴張層和外鞘，允許所述涂層和治療劑快速轉移至所述外鞘外部的區(qū)域。在一實施方式中，所述外鞘阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移至所述鞘的外面。在另一實施方式中，膨脹時所述外鞘快速浸潤，而且所述外鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移。在另一實施方式中，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。在另一實施方式中，所述鞘`包括潤濕劑且以第一直徑與流體接觸時將全部浸潤。在另一實施方式中，當所述鞘處于第一直徑時，所述涂層會水合。在另一實施方式中，所述外鞘包括一含氟聚合物。在另一實施方式中，所述外鞘包括ePTFE。在另一實施方式中，所述疏水劑選擇由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一實施方式中，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種親水性組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基-β -環(huán)糊精。
[0142]雖然本文闡述和說明了本發(fā)明的【具體實施方式】，但本發(fā)明并不限于這些闡述和說明。顯而易見的是，在所附權利要求書的范圍內(nèi)，改變和改進可包括在本發(fā)明中，作為本發(fā)明的一部分實施。給出以下實施例以進一步闡述本發(fā)明。
實施例
實施例1:結構蓋的制備
[0143]使用美國專利第6，120,477號(康貝(Campbell)等)主要揭示的方法制備結構蓋。通過在不銹鋼心軸上，以與管軸線成83.4°的角度螺旋包卷20層高度原纖化的、5微米厚的ePTFE膜(百系諾(Bacino)的美國專利第5，476，589號)制備膜管。10層ePTFE以一方向包卷，然后另外10層以相反的方向包卷。將心軸在溫度設定為380°C的烘箱中烘烤6分鐘以使所述各層熔化在一起。將由此得到的管從心軸去除并且“頸縮”(拉伸)至直徑小于2.2毫米。將頸縮后的管放置于2.2毫米不銹鋼心軸上，且用約5層犧牲性ePTFE膜包裝所述管以防止該管在后續(xù)步驟中起皺。下一步，所述管構造被均勻的壓縮至其原始長度的約65%。將該構造在溫度設定為380°C的烘箱中放置I分鐘，且隨后去除所述犧牲性ePTFE層。將該構造從所述心軸去除，并將其切割成65.0毫米長。在其他實施方式中，這個結構層可包括幫助下面的氣囊再壓實的彈性體(例如參見美國專利第6，120,477號(康貝(Campbell)等))。
實施例2:結構蓋至氣囊導管上的組裝
[0144]半柔順性氣囊導管購自德國奧貝普法拉霍芬(Oberpfaffenhofen)的巴伐利亞梅金技術(Bavaria Medizin Technologie)公司，(型號為 BMT-035、零件號為 08PL-604A、氣囊尺寸為6.0毫米X40毫米)。該氣囊具有以下特性:公稱膨脹壓力為6個大氣壓(atm)、額定爆破壓力為14atm、公稱直徑為6毫米的、氣囊工作長度為40毫米的、安裝在0.9毫米導絲兼容導管上的尼龍(nylon)氣囊
[0145]將如實施例1所述的結構管放置在所述半柔順性氣囊的中心以及用樂泰(Loctite) 7701引物(德國杜塞爾多夫的漢高(Henkel AG&C0.)公司)潤濕其端部。然后，用5層6.4毫米寬的ePTFE膜將其端部固定連接至導管，所述ePTFE膜沿圓周向包卷在所述氣囊端部且在膜之間應用樂泰4981引物(德國杜塞爾多夫的漢高公司)。
[0146]用夏皮爾(Sharpi e ?)永久標記物(美國伊利諾伊州奧克布魯克的斯坦福公司(Sanford Corporation))把所述結構蓋層染成黑色。對結構蓋的染色用于顯示外鞘的潤濕程度，如下文所進一步詳細描述。所述結構管在本文中也稱為“結構蓋”，尤其是當它放置和固定在氣囊上時。
實施例3:將親水性涂層應用至結構蓋
[0147]制備5% (以重量計)的聚乙烯醇(PVA，USP級，美國加利福尼亞州加迪納的光譜化學品&實驗室產(chǎn)品(Spectrum Chemicals &Laboratory Products)公司)水溶液。本文中將該溶液稱為溶液3。如實施例2所述，將結構管組裝至氣囊導管上，而且在旋轉時用溶液3浸涂所述結構蓋30秒鐘。30秒鐘后，將所述裝置從溶液3中去除。在旋轉該裝置時，用一加熱槍向裝置上吹約3分鐘的暖空氣(約為40°C)。將該過程再重復兩次。下一步，將所述裝置在溫度設定為60°C的烘箱中放置約10分鐘。
[0148]由此得到的涂覆結構外徑(OD)小于3.2毫米。
實施例4:外鞘的制備
[0149]用下述方法制備外鞘層。通過在6毫米的不銹鋼心軸上，以與管軸線成75°的角度螺旋包卷4層ePTFE薄膜(如布蘭卡(Branca)的美國專利第5，814，405號所述)創(chuàng)建膜管。2層ePTFE以一方向包卷，然后另外2層以相反的方向包卷。將包括ePTFE層的心軸在溫度設定為380°C的烘箱中烘烤6分鐘以使所述各層熔化在一起。將由此得到的管從心軸去除并且頸縮至直徑小于3.2毫米。通過將所述管滑至3.2毫米的不銹鋼心軸，拉伸所述頸縮的管。然后，用約5層犧牲性ePTFE膜包裝所述管以防止該管在后續(xù)步驟中起皺。下一步，所述管構造被均勻的壓縮至其原始長度的約90%。然后，將該構造在溫度設定為380°C的烘箱中放置I分鐘。烘烤該構造后，就去除了所述犧牲性ePTFE。然后，將該構造從所述心軸去除，并將其切割成65毫米長以形成外鞘層。
實施例5:將ePTFE外鞘組裝到涂覆的氣囊導管上[0150]然后，將如實施例4所制備的外鞘層放置在如實施例3所述的氣囊涂覆部分的中心，并且用樂泰7701引物(德國杜塞爾多夫的漢高公司)潤濕其端部。然后，用5層6.4毫米寬的ePTFE膜將所述外鞘層的端部固定連接至氣囊。更具體的，所述ePTFE膜沿圓周向包卷在所述氣囊端部周圍且在膜上應用樂泰4981引物(德國杜塞爾多夫的漢高公司)。
實施例6:將外鞘組裝到未涂覆的氣囊導管上
[0151]將如實施例4所制備的外鞘層放置在如實施例2所述的氣囊未涂覆部分的中心，并且用樂泰7701引物(德國杜塞爾多夫的漢高公司)潤濕其端部。然后，用5層6.4毫米寬的ePTFE膜將所述外鞘層的端部固定連接至氣囊。更具體的，所述ePTFE膜沿圓周向包卷在所述氣囊端部周圍且在膜之間應用樂泰4981引物(德國杜塞爾多夫的漢高公司)。
實施例7:表征氣囊導管在血.液中體外潤濕的方法
[0152]如上所述，潤濕是用流體置換ePTFE微結構中的空氣。本領域技術人員已知，當沒有被流體潤濕時，ePTFE的外觀是白色的或不透明的。本領域技術人員還已知，當被流體宏觀潤濕時，ePTFE的外觀是半透明的。因此，如果如實施例4所制備的氣囊導管的外鞘被血液或其他流體潤濕，所述外鞘將變成半透明的而且下面的結構蓋(之前已染黑，參見實施例2)變得可見。
[0153]下述的測試方法用于測試所述氣囊蓋的潤濕。具體的，下述的測試方法用于測定劑洗脫構造中的所述外鞘在該構造處于第一狀態(tài)(未膨脹的狀態(tài))時放置于血液中后的潤濕程度，以及所述外鞘在加壓(膨脹的狀態(tài))且與模擬血管壁接觸后的潤濕程度。
[0154]從犬中收集血液,包含枸櫞酸(citrated)以防止凝固，并放入50毫升的瓶子。當氣囊導管構造處于緊縮狀態(tài)(未膨脹的狀態(tài))時，將其在包含枸櫞酸的犬血液中完全浸沒20分鐘。20分鐘后，去除氣囊并用生理鹽水充分沖洗。
[0155]肉眼檢查所述氣囊構造，觀察所述外鞘的潤濕跡象。拍攝照片，且結果標注為“第一狀態(tài)的潤濕程度”。鞘潤濕的可視跡象包括沿著氣囊的黑色區(qū)域的外觀。當所述外鞘潤濕且變得半透明時，這些黑色區(qū)域變得明顯，使得可以看見下面的黑色的結構蓋。用一主觀的評級標準標記潤濕程度，其中完全潤濕的鞘為‘10’以及完全未潤濕的鞘為‘O’。部分潤濕的分數(shù)對應于潤濕程度。
[0156]評分后，將相同的氣囊導管放置進入浸沒在枸櫞酸化的犬血液中的、寬5.9毫米、長70毫米的剛性管中。然后，將所述氣囊導管(其公稱膨脹直徑為6毫米)膨脹至6atm保持I分鐘。在這個壓力下，所述氣囊導管實現(xiàn)了面向所述剛性管管壁的完全同位(apposition)。在I分鐘的膨脹期后，收縮所述氣囊導管，并將其從所述管去除，以及用生理鹽水沖洗該氣囊導管。沖洗后，給所述氣囊導管拍照，并再次膨脹至6atm并進行肉眼檢查。
[0157]拍攝照片，且將結果標注為6atm膨脹的潤濕度，如上所述。
[0158]將所述氣囊導管再次插入浸沒在包含枸櫞酸的犬血液中的、寬5.9毫米、長70毫米的剛性管中。然后，將所述氣囊導管(其公稱膨脹直徑為12毫米)膨脹至6atm保持I分鐘。在這個壓力下，所述氣囊導管實現(xiàn)了面向所述剛性管管壁的完全同位(apposition)。在I分鐘的膨脹期后，收縮所述氣囊導管，并將其從所述管去除，以及用生理鹽水沖洗該氣囊導管。沖洗后，給所述氣囊導管拍照，并再次膨脹至12atm并進行肉眼檢查。
[0159]拍攝照片，且結果標注為12atm膨脹的潤濕程度。
實施例8:親水性涂層對血液中有血管接觸時外鞘潤濕的影響
[0160]將PVA涂層應用至氣囊導管上的結構蓋(如實施例3所述)。這個氣囊導管在本文中稱為裝置8a。第二氣囊導管(本文稱為裝置8b)的結構蓋不進行涂覆。
[0161]按照如實施例4所述制備外鞘。然后，按照如實施例5所述，將外鞘組裝至裝置8a。然后，按照如實施例6所述，將外鞘組裝至裝置Sb。
[0162]按照如實施例7所述的方法，對裝置8a和Sb進行體外血液潤濕測試。該實驗的結果詳見表1和圖7至9。
表1:有或沒有親水性涂層的氣囊導管的潤濕程度
【權利要求】
1.一種醫(yī)療裝置，其包括: a.可膨脹的元件； b.布置在所述可膨脹的元件周圍的包括治療劑的涂層； c.布置在所述涂層周圍的鞘，其中所述鞘包括可變滲透的微結構，初始時該微結構限制治療劑意外透過所述鞘轉移，此時所述鞘具有基本閉合的微結構； d.其中所述涂層和治療劑基本上布置于所述可膨脹的元件的表面和所述鞘之間；以及 e.其中當所述可膨脹的元件和鞘膨脹時，所述鞘具有張開的微結構并且允許所述治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
2.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層和治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
3.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘允許涂層和治療劑快速轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
4.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，用潤濕劑處理所述外鞘。
5.如權利要求4所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述潤濕劑單獨的或組合的選自下組:肝素涂層、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、瓊脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚縮水甘油、乙烯醇一共聚一乙烯共聚物、乙二醇一共聚一丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯一共聚一乙烯醇共聚物、四氟乙烯一共聚一乙烯醇共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酰胺共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酸一共聚一丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜，以及它們的共聚物。
6.如權利要求5所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述潤濕劑是聚乙烯醇。
7.如權利要求4所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘在膨脹前浸潤但所述鞘在處于未膨脹狀態(tài)時基本上限制所述治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
8.如權利要求7所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，通過預插入準備步驟，所述鞘進行潤濕。
9.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括所述可變滲透的微結構，當所述鞘沒有拉緊時，所述鞘具有基本閉合的微結構，以及當所述材料被拉緊時所述鞘具有張開的微結構。
10.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述醫(yī)療裝置包括導管。
11.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘限制尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。
12.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述可膨脹的元件是醫(yī)療氣囊。
13.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，膨脹時所述鞘快速浸潤，而且所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移。
14.如權利要求13所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，當所述可膨脹的元件和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。
15.如權利要求13所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，當所述鞘膨脹時，體液基本上浸潤該鞘。
16.如權利要求15所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘外部的流體允許流經(jīng)所述鞘并與所述治療劑接觸。
17.如權利要求16所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，當所述鞘膨脹時，所述涂層也潤濕該鞘。
18.如權利要求13所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，在所述鞘完全膨脹時基本上所有的所述鞘都被完全潤濕。
19.如權利要求13所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，當所述鞘與血管壁接觸時可促進該鞘的所述潤濕。
20.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括選自下組的至少一種材料:含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烴、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸和三亞甲基碳酸酯。
21.如權利要求20所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括含氟聚合物。
22.如權利要求21所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括含ePTFE。
23.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括一微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。
24.如權利要求23所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。
25.如權利要求24所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述結點之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
26.如權利要求23所述的醫(yī)療`裝置，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。
27.如權利要求26所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述結點的長度隨所述外鞘的膨脹而增大。
28.如權利要求26所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述原纖維之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
29.如權利要求26所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而重新取向。
30.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括親水性組分。
31.如權利要求30所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，在所述涂層中的所述親水性組分提高疏水性治療劑的溶解點。
32.如權利要求30所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括選自下組的至少一種化合物:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基-β -環(huán)糊精。
33.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑是親水劑。
34.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑是疏水劑。
35.如權利要求34所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑選自由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
36.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括芐索氯銨且所述治療劑是疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的40重量％。
37.如權利要求36所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％以及芐索氯銨為干燥的涂層的約80重量％至約90重量％。
38.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括泊洛沙姆一188且所述治療劑是疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的60重量％。
39.如權利要求38所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約40重量％以及泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約60重量％至約75重量％。
40.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括泊洛沙姆一188和PEG且所述治療劑是疏水劑，其中所述疏水劑小于干燥的涂層的50重量％。
41.如權利要求40所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑小于干燥的涂層的50重量％以及PEG小于干燥的涂層的30重量％。
42.如權利要求41所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％以及PEG為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％。
43.如權利要求42所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％，PEG為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％，以及泊洛沙姆一 188為干燥的涂層的約50重量％至約65重量％。
44.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括泊洛沙姆一188和PEG且所述治療劑是疏水劑，其中所述PEG小于干燥的涂層的30重量％以及其中所述疏水劑小于干燥的涂層的50重量％。
45.如權利要求44所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述PEG為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％以及所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％。
46.如權利要求44所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述PEG為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％，所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％，以及所述芐索氯銨為干燥的涂層的約50重量％至約65重量％。
47.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括芐索氯銨、泊洛沙姆一188且所述治療劑是疏水劑，其中泊洛沙姆一 188小于干燥的涂層的30重量％以及其中所述疏水劑小于干燥的涂層的50重量％。
48.如權利要求47所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述泊洛沙姆一188為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％以及所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％。
49.如權利要求47所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述泊洛沙姆一188為干燥的涂層的約10重量％至約20重量％，所述疏水劑為干燥的涂層的約25重量％至約35重量％，以及芐索氯銨為干燥的涂層的約50重量％至約65重量％。
50.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括羥基丙基-β-環(huán)糊精且所述治療劑是疏水劑，其中所述羥基丙基_β -環(huán)糊精等于或小于干燥的涂層的98重量％。
51.如權利要求50所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述羥基丙基-β -環(huán)糊精小于干燥的涂層的80重量％。
52.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層包括水楊酸鈉且所述治療劑是疏水劑，其中所述水楊酸鈉等于或小于干燥的涂層的80重量％。
53.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述可膨脹的元件還包括結構層。
54.如權利要求53所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述結構層包括所述涂層和治療劑。
55.如權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘的所述微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
56.一種將治療劑遞送至血管內(nèi)所需位置或植入的內(nèi)置假體的方法，所述方法包括:a.將導管插入血管，所述導管包括 ii.包括具有治療劑的涂層的可膨脹的元件； ii.布置在所述可膨脹的元件周圍的鞘，其中所述鞘包括可變滲透的微結構，該微結構基本上限制治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域，此時所述鞘處于未膨脹的狀態(tài)且包括基本閉合的微結構；以及 iii.其中所述涂層和治療劑基本上布置于所述可膨脹的元件的表面和所述外鞘之間； b.將所述導管推進至所述血管內(nèi)所需的位置；以及 c.在所述血管內(nèi)的所需位置膨脹該可膨脹的元件和鞘，其中所述鞘的膨脹張開所述鞘的微結構，并且允許所述治療劑從可膨脹的元件的表面和所述鞘之間轉移至所述鞘外部的區(qū)域，同時阻止尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。
57.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述涂層和治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
58.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述外鞘包括潤濕劑。
59.如權利要求58所述的方法，其特征在于，所述潤濕劑是聚乙烯醇。
60.如權利要求58所述的方法，其特征在于，所述潤濕劑是肝素。
61.如權利要求58所述的方法，其特征在于，所述鞘在膨脹前浸潤但在處于未膨脹狀態(tài)時基本上限制所述治療劑意外轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
62.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述鞘包括所述可變滲透的微結構，當所述鞘沒有拉緊時，所述鞘具有基本閉合的微結構，以及當所述材料被拉緊時所述鞘具有張開的微結構。
63.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述可膨脹的元件的表面還包括選自下述的特征:紋理、折痕、折翼、內(nèi)陷、波紋、凸起、尖峰、蝕洞、沉陷、凹槽、孔隙、涂層、顆粒及其組合。
64.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述可膨脹的元件是醫(yī)療氣囊。
65.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移因為所述鞘在膨脹中會快速浸潤。
66.如權利要求65所述的方法，其特征在于，當所述鞘與血管壁接觸時促進該鞘的所述潤濕。
67.如權利要求56所述的方法，其特征在于，當所述可膨脹的元件和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。
68.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述鞘包括含氟聚合物。
69.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述鞘包括含ePTFE。
70.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述鞘包括微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。
71.如權利要求70所述的方法，其特征在于，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而重新取向。
72.如權利要求70所述的方法，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。
73.如權利要求72所述的方法，其特征在于，所述結點之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
74.如權利要求70所述的方法，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。
75.如權利要求74所述的方法，其特征在于，所述原纖維之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
76.如權利要求74所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述結點的長度隨所述外鞘的徑向膨脹而增大。
77.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述涂層包括親水性組分。
78.如權利要求77所述的方法，其特征在于，所述親水性組分提高疏水性治療劑的溶解點。
79.如權利要求77所述的方法，其特征在于，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基- β -環(huán)糊精。
80.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述治療劑是親水劑。
81.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述治療劑是疏水劑。
82.如權利要求81所述的方法，其特征在于，所述疏水劑選自由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
83.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述可膨脹的元件還包括結構層。
84.如權利要求83所述的方法，其特征在于，所述結構層包括所述涂層和治療劑。
85.如權利要求56所述的方法，其特征在于，所述鞘的所述微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
86.一氣囊導管，其包括: a.包括涂層和在所述氣囊外表面的治療劑的氣囊； b.布置在所述氣囊周圍的鞘，其中所述鞘具有由原纖維互連的結點組成的微結構以及其中所述鞘具有基本上限制處于未膨脹的狀態(tài)時所述治療劑的轉移的、可變滲透的微結構； c.其中所述涂層和治療劑布置于所述氣囊的表面和所述外鞘之間；以及 d.其中當所述氣囊和鞘膨脹時，所述鞘允許所述涂層透過所述外鞘轉移。
87.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述涂層和治療劑轉移至所述鞘外部的區(qū)域。
88.如權利要求87所述的氣囊導管，其特征在于，所述涂層和治療劑透過所述外鞘轉移至目標組織上。
89.如權利要求88所述的氣囊導管，其特征在于，在氣囊收縮以后，所述涂層仍然基本上粘附至所述目標組織。
90.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，用潤濕劑處理所述外鞘。
91.如權利要求90所述的氣囊導管，其特征在于，所述潤濕劑是聚乙烯醇。
92.如權利要求90所述的氣囊導管，其特征在于，所述潤濕劑是肝素。
93.如權利要求90所述的氣囊導管，其特征在于，所述鞘在膨脹前浸潤但在處于未膨脹狀態(tài)時基本上限制所述治療劑轉移至所述鞘外部。
94.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，當所述氣囊和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。
95.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，當所述鞘膨脹時，體液基本上浸潤該鞘。
96.如權利要求95所述的氣囊導管，其特征在于，當所述鞘膨脹時，所述涂層也潤濕該鞘。
97.如權利要求95所述的氣囊導管，其特征在于，在所述鞘完全膨脹時基本上所有的所述鞘都被潤濕。
98.如權利要求95所述的氣囊導管，其特征在于，當所述鞘與血管壁接觸時促進該鞘的所述潤濕。
99.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述鞘包括含氟聚合物。
100.如權利要求99所述的氣囊導管，其特征在于，所述鞘包括含ePTFE。
101.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。
102.如權利要求101所述的氣囊導管，其特征在于，所述結點之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
103.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。
104.如權利要求103所述的氣囊導管，其特征在于，所述原纖維之間的距離隨所述外鞘的膨脹而增大。
105.如權利要求103所述的氣囊導管，其特征在于，所述原纖維隨所述外鞘的膨脹而重新取向。
106.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述涂層包括親水性組分。
107.如權利要求106所述的氣囊導管，其特征在于，所述親水性組分提高疏水性治療劑的溶解點。
108.如權利要求106所述的氣囊導管，其特征在于，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基-β-環(huán)糊精。
109.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述治療劑是親水劑。
110.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述治療劑是疏水劑。
111.如權利要求110所述的氣囊導管，其特征在于，所述疏水劑選自由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
112.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述氣囊還包括結構層。
113.如權利要求112所述的氣囊導管，其特征在于，所述結構層包括所述涂層和治療劑。
114.如權利要求86所述的氣囊導管，其特征在于，所述鞘的所述微結構隨所述氣囊的膨脹而改變。
115.—種遞送治療劑的系統(tǒng)，其包括: 包括可擴張層的導管； 包括治療劑且布置在所述可擴張層周圍的涂層；在所述可擴張層和所述涂層上的外鞘，其中所述外鞘具有可變滲透的微結構；以及 可膨脹的元件，其中所述可膨脹的元件在導管的遠端上，其中所述可膨脹的元件可放置于導管內(nèi)； 其中當所述可膨脹的元件膨脹時，所述可膨脹的元件擴張所述可擴張層和外鞘，允許所述涂層和治療劑轉移至所述外鞘外部的區(qū)域。
116.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述外鞘限制尺寸大于約25微米的顆粒轉移出所述鞘。
117.如權利要求115所述的外鞘，其特征在于，所述外鞘允許所述涂層和治療劑的快速轉移因為所述鞘在膨脹中快速浸潤。
118.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，當所述可膨脹的元件和鞘處于未膨脹狀態(tài)且正被遞送至血管中所需位置時，所述鞘在血管中進行微觀潤濕。
119.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述鞘包括潤濕劑且以第一直徑與流體接觸時將全部浸潤。
120.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，當所述外鞘處于第一直徑時，所述涂層水合或部分水合。
121.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述外鞘包括含氟聚合物。
122.如權利要求121所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述鞘包括含ePTFE。
123.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述外鞘包括微結構，該微結構包括由原纖維互連的結點。
124.如權利要求123所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線縱向對齊以及所述原纖維與所述軸線圓周向對齊。
125.如權利要求123所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述結點與所述氣囊導管的縱向軸線圓周向對齊以及所述原纖維與所述軸線縱向對齊。
126.如權利要求125所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述結點的長度隨所述外鞘的徑向膨脹而增大。
127.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述涂層包括親水性組分。
128.如權利要求127所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述親水性涂層包括選自下組的至少一種組分:芐索氯銨、PEG、泊洛沙姆、水楊酸鈉、和羥基丙基- β -環(huán)糊精。
129.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述治療劑是親水劑。
130.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述治療劑是疏水劑。
131.如權利要求130所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述疏水劑選自由紫杉烷域一結合藥物組成的組，例如紫杉醇和雷帕霉素。
132.如權利要求115所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述鞘的所述微結構隨所述可膨脹的元件的膨脹而改變。
133.—種醫(yī)療裝置，其包括: 質量傳輸屏障；以及 溶解的治療劑； 其中所述質量傳輸屏障具有對體液基本上可滲透且對溶解的治療劑不可滲透的第一構型，和對溶解的治療劑基本上可滲透但對大于約25微米的顆粒不可滲透的第二構型。
134.如權利要求133所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，用潤濕劑處理所述質量傳輸屏障。
135.如權利要求134所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述潤濕劑單獨的或組合的選自下組:肝素涂層、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、瓊脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚縮水甘油、乙烯醇一共聚一乙烯共聚物、乙二醇一共聚一丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯一共聚一乙烯醇共聚物、四氟乙烯一共聚一乙烯醇共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酰胺共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酸一共聚一丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜，以及它們的共聚物。
136.如權利要求135所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，所述潤濕劑是聚乙烯醇。
137.—種將生物活性劑穿過質量傳輸屏障遞送至生物目標的方法，所述方法包括: 質量傳輸屏障；以及 溶解的治療劑； 其中所述質量傳輸屏障具有對體液基本上可滲透且對溶解的治療劑不可滲透的第一構型，和對溶解的治療劑基本上可滲透但對大于約25微米的顆粒不可滲透的第二構型；以及 其中當給該質量傳輸屏障施加機械力時誘導其在第一和第二構型之間變化，借此實現(xiàn)溶解的治療劑穿過該質量傳輸屏障的受控滲透。
138.如權利要求137所述的方法，其特征在于，用潤濕劑處理所述質量傳輸屏障。
139.如權利要求138所述的方法，其特征在于，所述潤濕劑單獨的或組合的選自下組:肝素涂層、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、瓊脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚縮水甘油、乙烯醇一共聚一乙烯共聚物 、乙二醇一共聚一丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯一共聚一乙烯醇共聚物、四氟乙烯一共聚一乙烯醇共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酰胺共聚物、丙烯腈一共聚一丙烯酸一共聚一丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜，以及它們的共聚物。
140.如權利要求139所述的方法，其特征在于，所述潤濕劑是聚乙烯醇。
【文檔編號】A61F2/958GK103501830SQ201280021505
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月2日 優(yōu)先權日:2011年3月4日
【發(fā)明者】C·V·坎貝爾, R·L·克里克, T·A·霍蘭德, T·L·克蘭茨勒, M·李, B·M·特拉普 申請人:W.L.戈爾及同仁股份有限公司