吡咯糖用于治療心動過速的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗毒蕈堿劑吡咯糖，例如格隆溴銨鹽的新用途。具體地，本發(fā)明涉及吡咯糖用作心率降低劑，更具體而非排他性地，用于患有呼吸病癥例如慢性阻塞性肺病的患者。
【專利說明】吡咯糖用于治療心動過速的用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及抗毒蕈堿劑批咯糖(glycopyrrolate),例如格隆溴銨(glycopyrronium bromide)鹽的新用途。具體地，本發(fā)明涉及吡咯糖，其用作心率降低劑，更具體而非排他性地，用于患有呼吸病癥例如慢性阻塞性肺疾病的患者。
【背景技術】
[0002]心動過速是一種心律失常，其表現為高心率，成年人通常高于100。該病癥導致正常心臟節(jié)律的加速，被稱為竇性心動過速，其可由許多因素例如運動、貧血、發(fā)熱、焦慮、妊娠或藥物引起?；蛘撸]性心動過速可以由心律失常導致的潛在的病理學病癥引起。
[0003]通常使用心電圖(ECG)來對心律失常的類型進行分類。心動過速可被分類為窄QRS波心動過速(室上性心動過速)或寬QRS波心動過速。窄和寬是指心電圖(ECG)上QRS波群的寬度。窄QRS波心動過速傾向起源于心房，而寬QRS波心動過速傾向起源于心室。心動過速還可被分類為規(guī)則的或不規(guī)則的。
[0004]室性心動過速(VT或V-tach)是起源于心室的可能威脅生命的心律失常。其通常為規(guī)則的寬QRS波心動過速，心率為每分鐘120-250次。室性心動過速具有降級到更嚴重的心室纖顫的可能。室性心動過速是心肌梗死(心臟病發(fā)作)的常見的且致命的并發(fā)癥。
[0005]室上性心動過速是一種起源于心室上方的心動過速。
[0006]窄QRS波快速性心律失常(narrow complex tachyarrhythmias)的實例包括:心房纖顫、心房撲動、房室結折 返性心動過速、旁路介導的心動過速、房性心動過速、多源性房性心動過速和交接區(qū)性心動過速。
[0007]心房纖顫是最常見的心律失常之一。其通常為不規(guī)則的窄QRS波節(jié)律。但是，如果存在束支傳導阻滯，其可能在ECG上顯示出寬QRS波群。當心率超過每分鐘150次時可能難以確定所述節(jié)律的規(guī)則性。取決于患者的健康和其他變量例如服用的控制心率的藥物，心房纖顫可導致心率范圍為每分鐘50-200次(或者如果存在旁路時甚至會更高)。但是，新發(fā)的心房纖顫傾向于表現為每分鐘100-150次的心率。
[0008]房室結折返性心動過速(AVNRT)是最常見的折返性心動過速。其為規(guī)則的窄QRS波心動過速，其通常對瓦耳薩耳瓦氏手法或藥物腺苷的反應良好。
[0009]房室折返性心動過速(AVRT)的維持需要旁路。AVRT可包括順向傳導(其中脈沖向下經房室結傳導到心室并通過旁路返回到心房)或逆向傳導(其中脈沖向下經旁路傳導并通過房室結返回到心房)。順向傳導通常導致窄QRS波心動過速，逆向傳導通常導致寬QRS波心動過速，其經常與室性心動過速相像。
[0010]交接區(qū)性心動過速是起源于房室交接區(qū)(AV junction)的自主性心動過速。其傾向為規(guī)則的窄QRS波心動過速并可能是洋地黃中毒的征兆。
[0011]由快速的心率產生的心動過速傾向于是竇性心動過速或異常的快速性心律失常，例如起源于室上或心室的那種。竇性心動過速的原發(fā)性癥狀可視為心悸。在敏感性個體中，這種感覺甚至可以誘發(fā)焦慮。通常，竇性心動過速的癥狀傾向為良性的，除非患者具有由于高心率而惡化的共存病狀，例如冠狀動脈缺血(心絞痛)、心力衰竭或心臟瓣膜疾病。這隨后可導致氣絕或胸痛或罕見情況下的心肌梗死或慢加急性心力衰竭。快速性心律失?？蓪е骂^暈、昏厥和黑視等。
[0012]因此需要有效的心率降低劑用于治療心動過速病癥。

【發(fā)明內容】

[0013]本發(fā)明的一方面提供了包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物用作心率降低劑。
[0014]本發(fā)明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可藥用鹽的可吸入的藥物組合物用作心率降低劑。
[0015]本發(fā)明的另一方面提供了包含本文定義的藥物組合物的可吸入單位劑量用于治療或預防心動過速。
[0016]本發(fā)明的另一方面提供了包含本文定義的一個或多個單位劑量的吸入劑遞送裝置用于治療或預防心動過速。
【具體實施方式】
[0017]本發(fā)明的一方面提供 了包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物用作心率降低劑。
[0018]吡咯糖是一種抗毒蕈堿劑，其可用于治療病癥例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病。已知提供以干粉制劑的形式的吡咯糖制劑，用于使用干粉吸入器的給藥。常常使用吡咯糖的鹽例如格隆溴銨。
[0019]術語“批咯糖”用于本發(fā)明時意欲包括吡咯糖的鹽形式或抗衡離子制劑，例如格隆溴銨以及分離的立體異構體和立體異構體的混合物。還包括吡咯糖的衍生物。
[0020]已知毒蕈堿拮抗劑例如格隆溴銨在正常范圍內增加心率并導致心動過速(例如，參見 Markos and Snow(2006)Acta Physiol (Oxf).186 (3),尤其是 179-84)。另外，英國國家處方集(British National Formulary,BNF)指出暫時的心動過緩(然后是心動過速、心悸和心律失常)是抗毒蕈堿劑的副作用之一 (BNF 62, Sep 2011, section 1.2)。毒蕈堿拮抗劑還可重新或者更常見地在具有快速心律失常傾向的患者中誘發(fā)病理性快速心律失常。
[0021]此外，毒蕈堿拮抗劑在心動過速病癥中的顯著作用，使得格隆溴銨的關鍵適應癥之一是用于術中心動過緩(即治療心率緩慢)(MBNF 62, Sep 2011, section 15.1.3)。因此，令人驚奇地，并且與現有技術和公認的醫(yī)學文獻的教導截然相反地，發(fā)明人已經確定格隆溴銨能夠降低心率，這可由本文提供的數據證明。
[0022]本發(fā)明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可藥用鹽的可吸入的藥物組合物用作心率降低劑。
[0023]本文提供的數據令人驚奇地證明，不同于已知增加心率并導致病癥例如心動過速的其他毒蕈堿拮抗劑，通過吸入給藥的格隆溴銨導致心率降低。此外，雖然格隆溴銨已被公開用于預防術中心動過緩(即增加緩慢的心率)，但是該藥劑通常通過靜脈途徑遞送(見BNF 62，2011年9月，section 15.1.3)。因此，不僅本發(fā)明的藥劑用于與文獻描述不同的用途，而且所述藥劑還通過替代的途徑遞送。不囿于理論，認為，由本文示出的數據觀察到，吸入格隆溴銨有可能引起心率降低的性質。
[0024]在一個實施方案中，所述組合物用于治療特征為心率增加的病癥或紊亂以及其中會優(yōu)選降低心率的病癥或紊亂，例如心動過速，并且優(yōu)選地通過吸入給藥。
[0025]應理解本發(fā)明可具體用于治療其中會優(yōu)選降低心率的癥狀或病癥。另外，本發(fā)明還可具體用于預防心率增加。因此，在一個實施方案中，所述組合物用作預防心率增加的藥劑。因此，本發(fā)明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可藥用鹽的可吸入的藥物組合物，其與靜脈給予吡咯糖相比或與安慰劑相比，用作心率抑制劑(例如在靜息狀態(tài)下)。在一個實施方案中，所述用途用于患有呼吸病癥的患者，所述呼吸病癥例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥。在一個實施方案中，心率抑制保持至少0.75小時、至少1.5小時、至少5小時、至少10小時、至少20小時或至少30小時的時間。在一個實施方案中，心率抑制保持0.75小時至30小時、1.5小時至30小時、5小時至30小時、10小時至30小時、20小時至30小時的時間。
[0026]所述吡咯糖可以是吡咯糖的鹽、異構體或衍生物，或其混合物。在一個實施方案中，所述吡咯糖不是R，R-吡咯糖。
[0027]在一個實施方案中，所述吡咯糖或其可藥用鹽包含格隆溴銨。
[0028]格隆溴銨(稱為NVA-237)是定于在2012年上市的長效的毒蕈堿拮抗劑。
[0029]應該理解，本發(fā)明可具體用于治療患有呼吸病癥例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的患者，所述患者已被鑒定具有患上可能會由于特征為高心率的心律失常(即心動過速)而惡化的心臟疾病的風險，或被診斷患有所述心臟疾病。
[0030]心動過速是指比正常的靜息心率更快，其中靜息或睡眠個體的心率比其應該具有的心率更快。在人中，正常心率(脈搏)的閾值通常是基于人的年齡。取決于心臟必須工作的難度，心動過速可能是危險 的。通常，成人靜息心跳為每分鐘60-100次(一些醫(yī)生把健康界限定在90)。當個體具有快速性心律失常時，心臟的上室和下室跳動明顯更快——有時這在兩室中都會發(fā)生。當心臟跳動過快時，其泵血效率較低，流向身體其余部分(包括心臟本身)的血液減少。高于正常的心跳意味著心肌(心臟肌肉)對氧氣的需求增加——如果這種情況持續(xù)，則可能導致由缺氧的心肌細胞死亡造成的心肌梗死(心臟病發(fā)作)。一些具有心動過速的患者可能沒有癥狀或并發(fā)癥?？焖傩孕穆墒СＭǔＥc中風、心搏驟停或死亡的風險增加有關。
[0031]COPD的死亡更多地是由于心臟原因而不是呼吸原因(Chhabra and Gupta(2010)Indian J Chest Dis Allied Sci 52，225-238)。冠狀動脈疾病和 CCffD 經常共存(33.6%；Falk et al (2008) Proc Am Thorac Soc 5 (4), 543-548),但是仍然診斷不足。兩種病癥具有幾個相似之處，包括受影響群體的年齡、一個共同的風險因素為吸煙以及勞累性呼吸困難的癥狀。兩種病癥都時常會有癥狀的急性加重發(fā)作，其中這兩者之間的差異尤其具有挑戰(zhàn)性。雖然這兩種病癥的共存是常見的，但是更經常地，僅診斷出二者之一，導致治療不足和令人不滿意的應答。更具體地，心動過速是患有COPD的患者中的常見癥狀，心悸是COPD患者中心動過速的特征性癥狀。
[0032]認為患有COPD的患者由于缺氧、相關感染、肺動脈高壓和心臟的結構性改變、右室擴張和/或心房擴張而傾向于容易發(fā)生心律失常。
[0033]不同心律失常的發(fā)病率和關聯的死亡率在經報道的對COPD患者的研究中變化很大，如以下對具有穩(wěn)定疾病和急性加重的患者的研究中示出的。[0034]一項研究使用連續(xù)的心電圖記錄監(jiān)控患有嚴重COPD的24位患者(Kleiger，RE，Senior, RM.Chestl974 ；65:483)。在84%的穩(wěn)定的非臥床患者中發(fā)現心律失常:72%的患者具有心室起源的心律失常，而52%的患者具有室上起源的心律失常。一項獨立但相關的研究指出，減少的FEVl (氣道阻塞的標識)是在患有穩(wěn)定COPD的患者中新發(fā)的心房纖顫的獨立預測因子(Buch, P, Friberg, J, Scharling, H, et al.Eur Respir J 2003 ；21:1012)。[0035]在另一項有69位患有嚴重但穩(wěn)定的COPD的缺氧患者的報告中指出了相似的結果(Shih, HT, Webb, CR, Conway, WA, et al.Chest 1988 ;94:44)。室上性心動過速發(fā)生在 69%的患者中，而心房纖顫是在8%患者中的基本節(jié)律。室性期前收縮(原發(fā)為多種形式)和非持續(xù)性室性心動過速分別存在于83%和22%的患者中。常常表現有肺源性心臟病并發(fā)有嚴重COPD的下肢水腫和高碳酸血癥，與室性心律失常風險增加有關。但是，心律失常的存在與死亡率增加無關。
[0036]第三項研究評估了 590位患有急性COPD加重的患者(Fuso, L, Incalzi, RA,Pistelli, R，et al.Am J Med 1995 ；98:272)。心房纖顫和室性心律失常是獨立的死亡預測因子(除了年齡和寬的肺泡動脈血氧梯度外)。
[0037]另一項研究評估了 70位因為急性呼吸衰竭入院的患有嚴重COPD的患者(Hudson，LD, Kurt, TL, Petty, TL, Genton, E.Chest 1973 ；63:661)。47% 的患者具有主要室上性心律失常和室性心律失常。在患有急性呼吸衰竭的患者中，心律失常的存在可與死亡率增加有關，因為患有室性心律失常的患者中沒有人存活超過研究期。
[0038]在進行5226次Holter記錄的1429位患有COPD的患者的大群體中，最高達40%的患者具有房性心動過速而沒有使用長效β拮抗劑進行持續(xù)治療(Hanrahan，JP，Grogan，DR, Baumgartner, RA, et al.Medicine (Baltimore) 2008 ；87:319)。
[0039]更關鍵的是，研究已經表明靜息的心動過速是發(fā)現的降低存活率的關鍵因素(Burrows B, Earle RH.Prediction of survival in patients with chronic airwayobstruction.Am Rev Respir Dis.1969 ；99:865-71)。
[0040]因此，在一個實施方案中，吡咯糖在患有呼吸病癥的患者中用作心率降低劑。在另一個實施方案中，吡咯糖在患有選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥的患者中用作心率降低劑。在另一個實施方案中，吡咯糖在患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中用作心率降低劑。因此，本發(fā)明的另一方面提供了包含吡咯糖的可吸入藥物組合物在患有呼吸病癥的患者中用作心率降低劑，所述呼吸病癥例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥，尤其是慢性阻塞性肺病。
[0041]從本文提供的數據可以觀察到，在靜息心率平均約為70bpm的COPD患者中證明了所述心率降低效果。因此，本發(fā)明具體用于降低COPD患者發(fā)生任何可增加死亡率的以上提及的心臟疾病的可能性，所述心臟疾病例如冠狀動脈缺血(心絞痛)、心力衰竭或心臟瓣膜疾病。因此，在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療或預防心動過速。
[0042]還應理解，可將本發(fā)明的心率降低組合物給予已經經歷以上提及的心臟影響的COPD患者。因此，在一個替代實施方案中，所述患者具有高于90bpm的靜息心率，例如高于IOObpm,尤其是高于IIObpm,例如高于120bpm的靜息心率。
[0043]在一個實施方案中，吡咯糖在所述組合物中存在的量為多于lyg，例如10-500 μg。當通過吸入途徑遞送所述組合物時，應理解本文提到的量是指在所述組合物中的藥劑的量，而不是實際遞送到患者的肺的量。在另一個實施方案中，吡咯糖在所述組合物中存在的量為20-400 μ g。在另一個實施方案中，吡咯糖在所述組合物中存在的量為50-150 μ g，例如50 μ g或100 μ go本文提供的數據(具體在表3中)表明在400 μ g劑量時觀察到心率降低的最顯著的差異，在30小時時間點時這種影響降低。因此，在另一個實施方案中，吡咯糖在所述組合物中存在的量為400 μ g。相比之下，本文提供的數據(具體在表3中)表明20 μ g的劑量提供了在整個研究過程(即30小時)中更持久的心率降低。例如，在10小時時為-3.4bpm，在20小時時為-3.6bpm，在30小時時為-2.7bpm。因此，在另一個實施方案中，吡咯糖在所述組合物中存在的量為20 μ g。
[0044]在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥一次。從本文提供的數據(具體在表3中)可以看出，給藥前到20小時(對于所有劑量)以及給藥前到30小時(對于除125yg和250μ8外的所有劑量)的心率的均值變化顯著高于安慰劑。這些觀察證實吸入的吡咯糖提供了持續(xù)約1-1.5天的減慢心率效果。一些觀察結果已經公開，其將批咯糖與心率降低聯系起來(例如，參見http://www.1d99.com/reference/notes/text/Anticholinergic drugs, html),其指出，當靜脈給藥時，吡咯糖可導致異常的暫時性心率降低，然后通過抵消其他藥劑的減慢心率效果產生心動過速效果。但是，本文提供的數據證實了多于一個的僅“暫時性”減慢心率效果(因為對減慢心率效果的觀察持續(xù)多達30小時)，并且與靜脈給藥不同，隨后的心動過速效果在任何吸入劑量中都是不明顯的。
[0045]在一個實施方案中，所述藥物組合物包含一種或多種可藥用賦形劑。
[0046]應理解吡咯糖通常以干粉制劑的形式給藥用于治療慢性阻塞性肺病。
[0047]當本發(fā)明的組合物配制為干粉制劑時，在一個實施方案中所述組合物還包含力控制劑。
[0048]力控制劑是減少所述粉末制劑內的細顆粒之間的內聚力，從而當粉末從干粉吸入器中分配時促進松團作用的試劑。
[0049]適合的力控制劑公開于WO 96/23485和WO 2005/105043，它們通常由生理上可接受的材料組成，盡管所述材料可能并不總是能到達肺部。
[0050]所述力控制劑可以包含選自氨基酸和其衍生物以及肽和其衍生物的一種或多種化合物(或者由其組成)，所述肽適合地具有0.25至1000kDa的分子量。
[0051]氨基酸、肽和肽的衍生物是生理上可接受的并且在吸入時產生活性材料的顆粒的可接受的釋放或松團作用。如果所述力控制劑包含氨基酸，其可以是如下氨基酸的任意一種或多種:亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸。所述力控制劑可以是氨基酸的鹽或衍生物，例如阿司帕坦或乙酰舒泛鉀。還可以使用D-和DL-形式的氨基酸。
[0052]所述力控制劑可以包括一種或多種水可溶性物質。這在所述力控制劑到達肺的下部時可幫助其被身體吸收。
[0053]所述力控制劑可以包括偶極離子，其可以是兩性離子。其還有利地包括鋪展劑作為力控制劑以幫助所述組合物在肺中的分散。適合的鋪展劑包括表面活性劑例如已知的肺表面活性劑(例如ALEC，注冊商標)，其包含磷脂類，例如DPPC ( 二棕櫚酰磷脂酰膽堿)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其他適合的表面活性劑包括例如二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)。[0054]所述力控制劑可以包含硬脂酸金屬鹽或其衍生物，例如硬脂酰醇富馬酸鈉或硬脂酰乳酸鈉。有利地，其包含硬脂酸金屬鹽。例如硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。在可提及的一個具體實施方案中，所述添加劑物質包含硬脂酸鎂或由其組成。
[0055]所述力控制劑包括一種或多種表面活性材料(或由其組成)，尤其是在固態(tài)時具有表面活性的材料，其可以是水溶性的或水分散性的，例如磷脂酰膽堿(lecithin)，尤其是大豆卵磷脂，或者是基本不溶于水的，例如固態(tài)脂肪酸例如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、山崳酸(behenic acid)，或其衍生物(例如酯和鹽)例如山崳酸甘油酯。這些材料的具體實例通常為磷脂酰膽堿類、磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰甘油類以及天然和合成的肺表面活性劑的其他實例；月桂酸及其鹽例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR ;以及糖酯?；蛘?所述力控制劑可以是膽固醇。
[0056]其他可能的力控制劑包括苯甲酸鈉、室溫下為固態(tài)的氫化油、滑石、二氧化鈦、二氧化鋁、二氧化硅和淀粉。還可用作力控制劑的為薄膜形成劑、脂肪酸及其衍生物以及脂質和類脂質的材料。
[0057]尤其適合用于本發(fā)明的力控制劑包括硬脂酸鎂、氨基酸(包括亮氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸及其衍生物)、卵磷脂和磷脂類。期望包括這些力控制劑以提高吡咯糖治療呼吸病癥例如C0PD、哮喘或囊性纖維化病的效力。
[0058]當本發(fā)明的組合物配制為干粉制劑時，在一個實施方案中所述組合物還包含載體。在另一個實施方案中，所述載體包含乳糖，例如一水乳糖。
[0059]在本發(fā)明的某些實施方案中，在不存在作為力控制劑的硬脂酸鎂的情況下所述組合物會包含乳糖。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明的適合的組合物包含格隆溴銨和乳糖，例如1% (w/w)格隆溴銨和99% (w/w)乳糖。在本發(fā)明的某些替代實施方案中，所述組合物包含吡咯糖、乳糖和硬脂酸鎂。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明的適合的組合物包含格隆溴銨、乳糖和硬脂酸鎂，例如1.05(w/w)格隆溴銨、98.8% (w/w)乳糖和0.15% (w/w)硬脂酸鎂，或1% (w/w)格隆溴銨、98.8% (w/w)乳糖和0.2% (w/w)硬脂酸鎂。
[0060]當存在力控制劑時，認為重要的是:任何力控制劑主要存在于吡咯糖顆粒表面以及所述載體顆粒表面，或者主要存在于吡咯糖顆粒表面而非所述載體顆粒表面。已經發(fā)現高剪切混合方法對于達到這一目的是有利的。
[0061]除降低所述吡咯糖制劑的細顆粒之間的內聚力外，添加劑材料(包括以上提及的力控制劑)在用于本發(fā)明時可具有另外的益處。已經表明了，一些力控制劑例如硬脂酸鎂本身能夠減少水分進入到所述干粉制劑。
[0062]此外，許多力控制劑作為表面活性劑起作用。當這些試劑給予到肺時，它們傾向于迅速散布在肺的表面?？梢酝茢嗨霰砻婊钚詣┑倪@種快速分散可良好地幫助所述制劑中吡咯糖的分散，從而幫助并增強其治療效果。
[0063]從前述可以看出，為達到適合于吸入產品的時間(例如1、2、3年)，含有吡咯糖的干粉制劑的細顆粒級分的所需的改進可以通過適合的調整(conditioning),和/或通過保護所述制劑免于水分，和/或通過適當納入添加劑例如力控制劑來實現。
[0064]用于制備含有吡咯糖的穩(wěn)定制劑的方法的一個很重要的優(yōu)點是其允許給予比以前使用的更小的劑量。與常規(guī)制劑中觀察到的相比，通過更加連續(xù)且可預測地給予吡咯糖，例如通過連續(xù)改進的細顆粒級分和細顆粒劑量，使得劑量的減少成為可能。因此，雖然分配的劑量較小，但給予的活性劑的量是相同的，達到了相同的治療效果。
[0065]本發(fā)明的制劑可以包括吡咯糖作為唯一的藥物活性劑?；蛘?，除吡咯糖外，所述制劑可以包括一種或多種其他活性劑，所述其他活性劑可以包括，例如:
[0066]I)類固醇藥物,例如阿氯米松(alcometasone)、倍氯米松、丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、地夫可特、二氟可龍、去羥米松、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松(fluocinolone)、氟米龍(fluometholone)、氟替卡松、丙酸氟替卡松(fluticasoneproprionate)、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、氫化可的松、曲安西龍、癸酸諾龍、硫酸新霉素、利美索龍、甲潑尼龍和潑尼松龍；
[0067]2)抗生素和抗菌劑，例如甲硝唑、磺胺嘧啶、三氯生、新霉素、阿莫西林、兩性霉素、氯林肯霉素、阿柔比星、更生霉素、制霉菌素、莫匹羅星和氯己定；
[0068]3)全身活性藥物，例如硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、阿撲嗎啡和尼古丁 ；
[0069]4)抗組胺劑,例如氮卓斯汀、氯苯那敏、阿司咪唑、西替利嗪(cetitizine)、桂利嗪、地氯雷他定、氯雷他定、羥嗪、苯海拉明、非索非那定、酮替芬、異丙嗪、阿利馬嗪和特非那定；
[0070]5)抗炎劑，例如吡羅昔康、芐達明、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、布洛芬、類肝素、奈多羅米、色甘酸鈉、fasafungine和洛度沙胺(iodoxamide)；
[0071]6)抗毒蕈堿劑/抗膽堿能劑，例如阿托品、苯扎托品、比哌立登、環(huán)噴托酯、奧昔布寧(oxybutinin)、鹽酸奧芬那君(orphenadine hydrochloride)、丙環(huán)唳、丙胺太林、丙哌維林、噻托溴銨、托吡卡胺、曲司胺(trospium)、異丙托溴銨、GSK573719和氧托溴銨(oxitroprium bromide)；
[0072]7)止吐藥,例如倍他司汀(bestahistine)、多拉司瓊、大麻隆、丙氯拉嗪、昂丹司瓊、三氟拉嗪、托烷司瓊、多潘立酮、東莨菪堿、桂利嗪、甲氧氯普胺、賽克力嗪、茶苯海明和異丙嗪；
[0073]8)激素藥物，例如普羅瑞林、甲狀腺素、salcotonin、生長激素、替可克肽、加壓素或去氨加壓素；
[0074]9)支氣管擴張藥，例如沙丁胺醇、非諾特羅、福莫特羅、茚達特羅、維蘭特羅(viIanterol)和沙美特羅；
[0075]10)擬交感神經藥，例如腎上腺素、去甲腎上腺素、右苯丙胺、dipirefin、多巴酚丁胺、多培沙明、去氧腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、偽麻黃堿、曲馬唑啉和賽洛唑啉；
[0076]11)抗真菌藥物，例如兩性霉素、卡泊芬凈、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、酮康唑、制霉菌素、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑和咪康唑；
[0077]12)局部麻醉藥，例如丁卡因、布比卡因、氫化可的松、甲潑尼龍、丙胺卡因、丙美卡因、羅哌卡因、短桿菌素、苯佐卡因和利多卡因；
[0078]13)阿片類，例如用于疼痛治療，例如丁丙諾啡、右嗎拉胺、二醋嗎啡、磷酸可待因、右丙氧芬、雙氫可待因、阿片全堿、福爾可定(pholcodeine)、洛哌丁胺、芬太尼、美沙酮、嗎啡、羥考酮、非那佐辛、哌替啶和其與止吐藥的組合；
[0079]14)鎮(zhèn)痛藥和用于治療偏頭痛的藥物,例如可樂定、codine、coproxamol、右丙氧芬(dextropropoxypene)、麥角胺、舒馬普坦、曲馬多和非固醇類抗炎藥；
[0080]15)麻醉激動劑和阿片解毒藥，例如納洛酮和噴他佐辛；[0081]16)5型磷酸二酯酶抑制劑，例如西地那非；和
[0082]17)任意上述藥物的可藥用鹽。
[0083]在一個實施方案中，所述其他活性劑是已知可用于治療呼吸病癥的藥物活性劑，例如β2激動劑、類固醇、抗毒蕈堿劑/抗膽堿能劑、4型磷酸二酯酶抑制劑等。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑不包括福莫特羅。
[0084]在可提及的一個具體實施方案中，所述其他活性劑包括茚達特羅。茚達特羅是目前在歐洲批準的由Novartis以Onbrez?上市的超長效的β_腎上腺素受體激動劑。其被批準用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)并在Breezhaler?干粉吸入器中作為氣霧劑被遞送。茚達特羅和格隆溴銨的組合產品(稱為QVA-149)目前正處在COPD的III期臨床試驗并且預定在2013年上市。
[0085]在一個替代實施方案中，所述其他藥劑包括富馬酸福莫特羅。富馬酸福莫特羅和吡咯糖的二聯組合產品(稱為PT003)計劃在2012年進入COPD的III期臨床試驗，目前正由Pearl Therapeutics, Inc開發(fā)。富馬酸福莫特羅、吡咯糖和可吸入的皮質類固醇的三聯組合產品(稱為PT010)目前正由Pearl Therapeutics, Inc開發(fā)。
[0086]在一個替代實施方案中，所述其他藥劑包括β激動劑，例如β 2激動劑。已知這種β 激動劑導致心動過速(參見 The Merck Manuals Online Medical Dictionary-ChronicObstructive Pulmonary Disease)。因此,在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物用于患有呼吸病癥并正用β激動劑治療的患者的輔助治療。
[0087]在另一個實施方案中，將所述包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物給予患有由藥物誘發(fā)的心動過速的患者群體。
[0088]將所述包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物給予其中心動過速已被可吸入藥物誘發(fā)或加重的患者，所述可吸入 藥物更優(yōu)選為用于治療肺疾病的可吸入藥物，更優(yōu)選為沙丁胺醇。或者，所述藥物可以是麻黃堿、苯丙胺類或可卡因。優(yōu)選地，給予所述包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物與給予心動過速誘發(fā)藥物是分開的或連續(xù)的。在分開或連續(xù)給藥時，優(yōu)選地吡咯糖或其可藥用鹽的給藥發(fā)生在給予心動過速誘發(fā)藥物4小時內，優(yōu)選在心動過速誘發(fā)藥物2小時內，優(yōu)選在心動過速誘發(fā)藥物I小時內，優(yōu)選在心動過速誘發(fā)藥物10分鐘內。
[0089]在另一個實施方案中，將所述包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物給予患有不是由藥物誘發(fā)的心動過速(例如內分泌紊亂例如嗜鉻細胞瘤或甲狀腺功能亢進)的患者群體。
[0090]優(yōu)選地，將所述包含吡咯糖或其可藥用鹽的藥物組合物給予患有選自以下的形式的心動過速的患者群體:室性心動過速、室上性心動過速、心房纖顫、房室結折返性心動過速(AVNRT)、房室折返性心動過速(AVRT)和交接區(qū)性心動過速。
[0091]應理解本發(fā)明的組合物可以根據已知方法配制。具體地，技術人員可以參考WO2005/105043的內容，其提供了可制備含有吡咯糖的穩(wěn)定制劑的詳細描述。具體地，可以制備在至少I年時間，例如至少2年時間，尤其是至少3年時間保持穩(wěn)定的制劑。
[0092]組合物的穩(wěn)定性應該由在這些時間內粉末的一致分散性來標示，例如可以在隨著時間具有始終良好的細顆粒級分或細顆粒劑量方面測量。在所述穩(wěn)定組合物的一個實施方案中，當在對于藥品的正常溫度和濕度下儲存時，所述細顆粒級分(< 5μπι)在至少I年、至少2年或至少3年時間內始終高于約30%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述細顆粒級分(< 5 μ m)在至少I年、至少2年或至少3年時間內始終高于約40%。在一個實施方案中，當所述制劑儲存在標準測試條件(例如25°C /60% RH,30°C /60% RH,40°C /70% RH或40°C /75% RH)下時，所述細顆粒級分(< 5μπι)始終高于30%或高于40%。
[0093]在所述穩(wěn)定組合物的一個實施方案中，所述干粉制劑的細顆粒級分始終為至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
[0094]在所述穩(wěn)定組合物的一個實施方案中，所述干粉制劑的細顆粒劑量始終為至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
[0095]在所述穩(wěn)定組合物的另一個實施方案中，將所述干粉制劑包裝用于儲存和/或通過干粉吸入器遞送，并且所述經包裝的制劑在儲存在正常溫度和濕度下時可穩(wěn)定至少1、2或3年，即，經包裝的制劑或包含所述制劑的產品不必儲存在受控制的環(huán)境中以表現出所需的穩(wěn)定性。
[0096]因為常規(guī)吡咯糖制劑的不穩(wěn)定似乎是由于吸收水分，所以提出了許許多措施來增強穩(wěn)定性。
[0097]首先，通過改進對吡咯糖的處理而減少無定形含量的吡咯糖。在對吡咯糖進行微粉化時，可以改進微粉化方法，例如通過調節(jié)研磨發(fā)生的條件以防止形成無定形物質。另外/或者，微粉化產物可以被“調整”以除去無定形物質。
[0098]或者，可以設計吡咯糖的顆粒，使得它們包括很少或不含無定形物質。實現該目的的適合方法是本領域技術人員已知的。例如，可以使用以下方法制造具有低的非結晶含量的吡咯糖粉劑，例如使用二氧化碳的超臨界流體處理，或其他受控形式的結晶或沉淀例如緩慢沉淀，通過乳化方法、超聲-結晶等。
[0099]其次，當儲存粉劑時適當地`減少所述干粉制劑對水分的暴露。關于這點，在膠囊或泡罩(blisters)中儲存過程中尤其需要減少所述制劑對水分的暴露。
[0100]最后，在所述干粉制劑中包括添加劑材料可以增強粉劑分散性并保護所述制劑免于水分。
[0101]獲得了多個批次的微粉化吡咯糖，然后將其密封儲存幾周，觀察了物質從細小的內聚性粉劑到固體附聚物的物理變化。
[0102]以下部分概述了對所報告批次的接受如下微粉化的吡咯糖進行的測試:
[0103]批次A:
[0104]以0.5kg/hr 微粉化
[0105]注射壓力:IObar
[0106]微粉化壓力:7bar
[0107]Sympatec 粒度分選:dlO 0.7 μ m> d50 1.8 μ m> d90 3.6 μ m
[0108]干燥失重:0.7%
[0109]DVS表明了結晶物質。在儲存時，在整裝粉劑中發(fā)現了軟塊物質，并且重復的顆粒粒度分選得到了 2.6-3.5μπι范圍內的d50值。
[0110]批次B:
[0111]以0.5kg/hr 微粉化
[0112]注射壓力:IObar[0113]微粉化壓力:7bar
[0114]Sympatec 粒度分選:dlO 1.0 μ m> d50 2.4 μ m、d90 4.8 μ m
[0115]干燥失重:0.6%
[0116]水分活性:54% RH
[0117]存在由DVS表明的無定形物質。在儲存時，發(fā)現了大的硬塊物質，并且重復的顆粒粒度分選得到了 36-160 μ m范圍內的d50值。
[0118]批次C:
[0119]以0.4kg/hr 微粉化
[0120]注射壓力:IObar
[0121]微粉化壓力:9.8bar
[0122]Sympatec 粒度分選:dlO 0.8 μ m> d50 2.3 μ m、d90 4.8 μ m
[0123]干燥失重:0.4%
[0124]存在由DVS表明的無定形物質。在儲存時，在整裝粉劑中發(fā)現了大的硬塊物質，并且重復的顆粒粒度分選得到了 51 μ m的d50值。
[0125]再微粉化的批次C:
[0126]以0.5kg/hr 微粉化
[0127]注射壓力:IObar
[0128]微粉化壓力:9bar
[0129]Sympatec 粒度分選:dlO 1.0 μ m> d50 2.4 μ m、d90 4.5 μ m
[0130]干燥失重:0.5%
[0131]在儲存時，在整裝粉劑中僅發(fā)現軟塊物質。
[0132]該概述表明，所選批次的微粉化吡咯糖已經形成硬的附聚物，并且這似乎與無定形物質的存在有關，因為不含有可檢測到的無定形物質的第一批次在儲存后呈現出良好的粉劑性質。因此，認為硬的附聚物的形成發(fā)生在含有表面非結晶物質的微粉化粉劑中，不論是與賦形劑、任意水分防護劑、力控制劑一起配制，還是粉劑本身。
[0133]無定形物質會位于表面以具有最大的這種效果。無定形物質相對于整裝質量的量可以非常小，只要其足以產生這種效果。非結晶物質會從其周圍環(huán)境吸收水分。水分的來源可以包括周圍的空氣或氣體、周圍的賦形劑或添加劑(例如乳糖或力控制劑)、包裝或裝置，例如明膠或其他膠囊材料，或塑料。
[0134]測試已經表明所有使用常規(guī)方法制備的微粉化的格隆溴銨原型制劑，包括包含添加劑(包括硬脂酸鎂)的那些，已被發(fā)現在6個月時間中在霧化性能方面降級或退化。甚至已經發(fā)現當在干燥條件下儲存時也發(fā)生這種退化。已經看到，性能的退化為最初性能的約30-50%或更多。這種退化會使這些制劑對于商業(yè)用途沒有吸引力。
[0135]已經表明使用加濕的空氣或其他氣體進行微粉化可幫助減少無定形物質的生成。WO 99/54048和WO 00/32165都公開了在增加的濕度下研磨可以減少無定形物質的生成。WO 00/32313公開了使用氦或氦與另一種氣體的混合物在降低的溫度下研磨物質以減少無定形物質的形成。應該指出這些現有技術文件都沒有公開在這些特定條件下研磨吡咯糖是有益的。
[0136]但是，所述現有技術中公開的研磨條件在微粉化實踐中是不標準的，并且可以很好地證實這些方法難于控制。還可以證實難于以商業(yè)規(guī)模使用這些方法。
[0137]最后，這些方法對于吡咯糖的特有問題可幫助控制無定形物質生成的程度也是未知的。[0138]如上所述，吡咯糖由于其固有的不穩(wěn)定性而呈現出特殊的問題。
[0139]根據所述穩(wěn)定組合物的一個實施方案，使用一種方法、適當地為微粉化方法來制備所述包含吡咯糖的干粉制劑，所述方法在減少無定形物質形成的條件下進行。適當的微粉化條件的實例包括增加的相對濕度(例如30-70%)或使用氦在降低的溫度下進行微粉化。
[0140]在另一個實施方案中，將所述包含吡咯糖的干粉制劑微粉化，然后進行“調整”步驟以除去或減少無定形物質含量。這種調整步驟包括暴露于水分以促進無定形物質的重結晶而不形成硬的附聚物。這種調整的實施例在下文會詳細論述。
[0141]可根據本發(fā)明使用的適合干粉制劑的實施例包括在WO 2008/000482中描述的那些，例如以下的實施例1和2:
[0142]實施例1
[0143]將37g硬脂酸鎂與Ikg晶體格隆溴銨在Turbula(R)攪拌器中混合5小時。將得到的混合物使用Hosokawa Alpine (R) 100 AFG流化床對流磨按如下參數進行微粉化:分級機速度，13000rpm ;研磨氣壓,3.5bar。所述磨配備有3個1.9mm直徑的噴嘴。
[0144]所得到的混合物具有約3微米的中值粒徑(x90 = 7微米，x50 = 3微米,xlO = I微米)。硬脂酸鎂均勻地分布在藥品表面。
[0145]混合乳糖載體顆粒(最終組合物的99.7% w/w)以得到可吸入的干粉劑。
[0146]實施例2
[0147]藥品1:將50g硬脂酸鎂與Ikg晶體格隆溴銨在Turbula(R)攪拌器中混合5小時。將得到的混合物使用Hosokawa Alpine (R) 100 AFG流化床對流磨(配備有3個1.9mm直徑的噴嘴)按如下參數進行微粉化:分級機速度，13000rpm ;研磨氣壓，3.5bar，得到平均粒徑小于5微米的顆粒。
[0148]藥品2:將Ikg晶體格隆溴銨使用Hosokawa Alpine (R) 100 AFG流化床對流磨(配備有3個1.9mm直徑的噴嘴)按如下參數進行微粉化:分級機速度，13000rpm ;研磨氣壓，
3.5bar,得到平均粒徑小于5微米的顆粒。
[0149]使用這些藥物制備如下制劑:
[0150]制劑1:將乳糖載體顆粒(最終組合物的99% w/w)與藥品2混合以得到可吸入的干粉劑。
[0151]制劑2:將乳糖載體顆粒(最終組合物的98.8% w/w)和硬脂酸鎂(0.15% )與藥品2混合以得到可吸入的干粉劑。
[0152]制劑3:將乳糖載體顆粒(最終組合物的98.8% w/w)和硬脂酸鎂(0.15% )與藥品I混合以得到可吸入的干粉劑。
[0153]將得到的粉劑以25mg的小份裝入3號大小的羥丙甲基纖維素(HPMC)膠囊。在制造后立即測試或在不同條件下儲存后測試所得膠囊的空氣動力學粒徑分布(細顆粒級分)。
[0154]使用Next Generation Impactor (NGI)顆粒分級級聯沖擊器以85L/min的流速測量每個膠囊中粉劑的細顆粒級分(FPF)和噴射劑量(ED)。
[0155]本發(fā)明的另一方面提供了包含上文定義的藥物組合物的可吸入單位劑量用于治療或預防心動過速。在一個實施方案中，所述單位劑量包含膠囊。在另一個實施方案中，所述膠囊是不透明或透明的。在另一個實施方案中，所述膠囊是透明的。該實施方案具有可通知使用者已實現成功吸入所述劑量的優(yōu)點。
[0156]在一個實施方案中，所述膠囊包含明膠膠囊。已知明膠膠囊含有大約10-15% w/w的水，并且由于這一點，其提供足夠來源的水產生了水分不穩(wěn)定問題。
[0157]已經表明，明膠膠囊的水分含量會下降，因為水被膠囊內容物吸取。明膠膠囊中的水含量作為增塑劑起作用，使得在水被吸取并且水含量下降時，所述膠囊變得更脆，這會影響打孔等。
[0158]關于改進輕丙甲基纖維素膠囊的文章(B.E.Jones, Drug Delivery Technology,Vol 3 N0.6, page 2，2003)，描述了與用于干粉吸入器的明膠膠囊有關的問題。這些問題包括脆性改變以及由此帶來的打孔連貫性(consistency)改變，以及根據明膠水分含量改變的相關分散性能改變。還論述了明膠作為可釋放到膠囊的粉末內容物中的水分來源的可能性，以及靜電荷性質的變化。
[0159]在一個實施方案中，所述膠囊用不依靠水分作為增塑劑的羥丙甲基纖維素(HPMC)或其他纖維素或纖維素衍生物來制備。這種膠囊的水分含量可以低于10% w/w，或甚至低于5%或3% w/w，這使得這種膠囊更適于用于吡咯糖。
[0160]膠囊還可以由含有一種或多種除水外的增塑劑(例如PEG、甘油、山梨糖醇、丙二醇或其他類似聚合物和共聚物) 的明膠來制備，從而使得水分含量降低至低于10% w/w，或甚至低于5%或3% w/w。
[0161]或者，膠囊可以由合成塑料或熱塑性塑料(聚乙烯或聚碳酸酯或相關塑料)來制備，其含有降低的水分含量，低于10% w/w，或甚至低于5%或3% w/w。另外的具有降低的水分含量的替代膠囊由淀粉或淀粉衍生物或殼聚糖制備。
[0162]在前述膠囊中，減少了脆性問題。此外，已發(fā)現膠囊例如由纖維素制備的那些膠囊可更連貫且可靠地打孔，并且制得的穿孔似乎更潔凈地形成且呈球形，有較少顆粒脫落。還發(fā)現粉劑內容物的霧化改善，并且更連貫。
[0163]本發(fā)明的另一方面提供了包含上文定義的藥物組合物的一個或多個劑量的吸入劑遞送裝置用于治療或預防心動過速。在一個實施方案中，所述遞送裝置為吸入器。在另一個實施方案中，所述遞送裝置為加壓計量劑量吸入器。應理解所述計量劑量吸入器可適合地包含含有儲存器的裝置或含有多單位劑量的裝置或含有單位劑量的裝置。還應理解所述加壓計量劑量吸入器可適合用于當本發(fā)明的組合物還包含推進劑例如氫氟烷(hydrofluoroalkanes,HFAs)等或任何適合用于本發(fā)明組合物的那些推進劑時。適合通過加壓計量劑量吸入器(pMDIs)給藥的本發(fā)明制劑的實例包括由Pearl Therapeutics, Inc.開發(fā)的那些，例如PTOOl (用于COPD的吡咯糖HFA-MDI單一療法)、PT003 (用于COPD的吡咯糖和富馬酸福莫特羅HFA-MDI制劑組合)和PT010 (吡咯糖、富馬酸福莫特羅和可吸入的皮質類固醇的三聯組合作為用于COPD的HFA-MDI制劑)。另一個實例包括已經用于臨床試驗的 ChiesiFarmaceutici s.p.A.的含有 100 μ g 批咯糖的 pMDI 制劑。
[0164]在一個實施方案中，所述遞送裝置為噴霧器。[0165]在另一個實施方案中，所述遞送裝置為干粉吸入器。適合的裝置的實例包括但不限于 TURBUHALER(Astra Zeneca)， CLICKHALER， DUOHALER(InnovataBiomed), EASYHALER(Orion), ACCUHALER, DISKUS, DISKHALER, ROTAHALER,GEMINI(GlaxoSmithKline)，HANDIHALER, INHALATOR,AEROHALER(Boehringer Ingelheim)，TWISTHALER(Schering Plough), AEROLIZER, BREEZHALER, SOLIS (Novartis),MONOHALER(Miat)，AIRMAX, CYCLOHALER(Teva)，GENUAIR(Almirall)，NEXTDPI (Ch iesi)和N0V0LIZER(ASTA Medica).[0166]在一個實施方案中，所述吸入器裝置包括保護所述制劑免于水分的裝置，例如在密封泡罩中，例如箔片泡罩中，有適當的密封以防止水分進入。該實施方案試圖解決干粉劑吡咯糖制劑的水分吸收問題。這種裝置是已知的，例如GYROHALER(Vectura)或DISKUS (GlaxoSmithKline)裝置。
[0167]認為，使用簡單機制例如用GYR0HALER對所述泡罩進行打孔是特別有利的。該裝置和該技術已經由Vectura開發(fā)并涉及用于經口或鼻遞送粉末化形式的藥劑的的吸入裝置。所述粉末化藥劑儲存在一條條的泡罩中，每個泡罩具有可刺穿的蓋子。當要使用吸入器時，刺穿對準的泡罩的蓋子，從而使得產生通過所述泡罩的氣流以夾帶泡罩中含有的劑量并將該劑量送出泡罩，然后通過吸入器口進入使用者的氣道。這種具有可刺穿蓋子的泡罩的排列使得所述泡罩具有可能的最好的密封。相比之下，在泡罩體系例如Diskus中，其中泡罩的蓋子是剝開的，由于關于允許發(fā)生剝開所需的粘合的性能的限制，更難于維持最佳密封。
[0168]在另一個實施方案中，包含吡咯糖的干粉制劑儲存在由自身水分含量低于10%(例如低于5 %，具體地低于3% )的材料制造的包裝中。
[0169]所述包裝還應適當地防止水分進入，使得保護所述粉末免于外部來源水分進入。箔片密封的泡罩是防止水分進入的包裝實例。
[0170]關于后者，防止水分從外部來源`進入可由另外的包裝來協(xié)助。例如，HPMC膠囊可儲存在密封環(huán)境中，例如另外的箔片包裝層中。
[0171 ] 在一個替代實施方案中，所述干粉制劑自多劑量干粉吸入器裝置分配，其中，與單獨包裝的劑量相對的是，所述粉劑儲存在儲存器中。在該實施方案中，與常規(guī)儲存器裝置相t匕，所述裝置應提供優(yōu)良的水分防護。例如，所述裝置應包括一個或多個以下特征:密封的儲存器室(例如包括密封墊片以密封所述儲存器室)、展現出非常低的水分滲透的塑料材料(用于形成所述儲存器室的壁)以及干燥劑。
[0172]本發(fā)明的另一方面提供了本文定義的藥物組合物，其包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。優(yōu)選地，所述說明書包含用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者的指導。
[0173]本發(fā)明的另一方面提供了本文定義的可吸入單位劑量，其包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。優(yōu)選地，所述說明書包含用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者的指導。
[0174]本發(fā)明的另一方面提供了本文定義的吸入劑遞送裝置，其包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。優(yōu)選地，所述說明書包含用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者的指導。
[0175]本發(fā)明的另一方面提供了治療或預防特征為心率增加的病癥或紊亂(例如心動過速)的方法，所述方法包括將有效量的包含吡咯糖或其可藥用鹽的可吸入藥物組合物給予需要其的患者。所述方法優(yōu)選包括將所述組合物給予還患有呼吸病癥的患者，所述呼吸病癥為例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥。
[0176]以下研究舉例說明了本發(fā)明:
[0177]研究方法
[0178](a)研究設計和計劃
[0179]該研究為在患有COPD的受試者中進行的IIa期、多中心、隨機、雙盲、有安慰劑對照、交叉(crossover)的使用四個劑量水平的格隆溴銨的劑量范圍研究。需要總計40位受試者來完成該研究。
[0180]在5次研究拜訪中受試者隨機接受升序排列的20、125、250和400 μ g格隆溴銨的單一吸入劑量，安慰劑劑量隨機地插入到該序列中。受試者在研究第I天隨機接受治療，然后服藥。包括安慰劑的所有劑量使用Miat Monohaler進行給藥。
[0181]該研究由篩選期、五次研究拜訪的治療期(由5-14天的間歇期分開)和隨訪(最后治療后7-14天并且在退出該研究之前)組成。
[0182](b)研究計時
[0183]對受試者進行初期的預篩選拜訪以簽署知情同意書(ICF)，然后是篩選拜訪以確認合格中選條件。如果受試者簽署了 ICF并且在肺功能測試(PFT)前的禁止期內沒有服用任何支氣管擴張藥，則所述預篩選拜訪和篩選拜訪可以合并在一起。然后在篩選拜訪之后，在研究第I天隨機分配受試者，然后服藥。
[0184]然后治療期由五次研究拜訪(由5-14天的間歇期分開)組成，其中受試者使用Miat Monohaler以升序排列(20、125、250或400 μ g)服用單一吸入劑量的格隆溴銨。在其中一次研究拜訪中隨機給予(使用Miat Monohaler)安慰劑；隨后的拜訪繼續(xù)給予在安慰劑之前給予的劑量的下一個更高劑量的格隆溴銨。
[0185]在研究結束時，在最后治療后7-14天，受試者需要到診所做隨訪。然后所述受試者退出該研究。
[0186]預期每位受試者參加該研究持續(xù)8-10周。
[0187](C)研究群體
[0188]研究的群體為男性或女性，年齡為40歲以上，被診斷患有對抗膽堿能治療有反應的輕度-中度C0PD。對抗膽堿能治 療有反應性定義為在給予80 μ g異丙托溴銨后FEV1的增加≤12%并且增加至少150ml。
[0189](i)受試者數量
[0190]篩選了最高達140位受試者，需要40位受試者來完成該研究。
[0191]對待篩選的受試者的數量估計是基于之前研究的篩選數據，其中受試者必須證明可回溯性(reversibility)以有資格參與該研究。該信息指出需要篩選2_4位受試者以獲得一位合格受試者。參加研究的合格受試者的最大數量沒有規(guī)定，因為可能過早中止研究的受試者的數量是未知的。
[0192](ii)選擇標準
[0193]入選標準
[0194]受試者包括在該研究中，條件是其滿足如下標準:
[0195]1.男性或女性，年齡40歲以上。
[0196]2.已被診斷患有COPD (咳嗽、有痰、呼吸困難和/或有暴露于該疾病危險因素的歷史)。
[0197]3.目前吸煙或有至少10包年的吸煙歷史的戒煙者。
[0198]4.在服用支氣管擴張藥前FEV1為預測的正常值的40% -80%。
[0199]5.在服用支氣管擴張藥前FEV1ZiFVC比例< 70%。
[0200]6.在通過間隔區(qū)遞送給予80 μ g Atrovent (異丙托溴銨)后其FEV1提高12%以上并且提高至少150ml。
[0201]7.在研究中愿意并能夠忍受長效的抗膽堿能治療。
[0202]8.能夠理解該研究的本質并給出書面的知情同意書。
[0203]淘汰標準
[0204]基于如下的任何理由將受試者從該研究中排除:
[0205]1.懷孕或正在哺乳。在研究過程中育齡婦女必須使用適當的避孕方法并且在接受研究藥物之前必須有陰性的妊娠試驗結果。
[0206]2.有狹角性青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻的歷史。
[0207]3.有明顯的并發(fā)的心臟、腎、肝或代謝疾病。
[0208]4.有特應性、變應性鼻炎的證據，或在研究者看來有突出的非COPD的哮喘。
[0209]5.血液嗜酸粒細胞計數> 600mm3。
[0210]6.在篩選前已經用口服類固醇治療8周，或在篩選拜訪前的12個月中已經用口服類固醇治療4周以上。
[0211]7.接受可吸入的皮質類固醇或口服茶堿，但在篩選拜訪前4周沒有維持穩(wěn)定的劑量，并且在治療期中不能維持穩(wěn)定的劑量。
[0212]8.對抗毒蕈堿劑敏感。
[0213]9.需要氧氣療法。
[0214]10.在篩選拜訪前6周經歷過上呼吸道感染或其COPD加重需要用抗生素治療。
[0215]11.在開始服藥前3個月內參加過任何其他的涉及給予試驗藥物的臨床試驗。
[0216](d)研究治療
[0217]⑴給予的治療
[0218]所有受試者預定在上午08:00到10:00服藥。對于每個受試者，在一天中的同一時間(±30分鐘)服藥。在每次服藥拜訪時，受試者接受通過Miat Monohaler給予的單一劑量的格隆溴銨或安慰劑。每個不同劑量(20、125、250或^Oyg)包含在一個膠囊中。還為試驗地點提供了適當數量的進行該研究的Miat Monohaler。在每次拜訪時使用新的MiatMonohaler給予每個劑量。
[0219]在住院部,研究護士將每個膠囊放入Miat Monohaler中以供受試者吸入。放入之后立即吸入。對于每個膠囊，要求受試者通過Miat Monohaler吸入兩次。
[0220](ii)研究產品的描述
[0221]格隆溴銨以包裝在鋁袋中的3號大小、白色不透明、硬的明膠膠囊提供。該膠囊以含有20、125、250或400μ g格隆溴銨的四種劑量濃度提供。除格隆溴銨外，存在于所述膠囊制劑中的賦形劑由乳糖和硬脂酸鎂的PowderHale?制劑組成。
[0222]表1研究產品的配方
[0223]
【權利要求】
1.可吸入的藥物組合物，包含吡咯糖或其可藥用鹽，用作心率降低劑。
2.權利要求1限定的藥物組合物，其為用作預防心率增加的藥劑。
3.權利要求1或2限定的藥物組合物，其中所述用途用于患有呼吸病癥例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥的患者。
4.權利要求1-3任一項限定的藥物組合物，其中所述吡咯糖用于患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。
5.權利要求1-4任一項限定的藥物組合物，其中所述組合物用于治療或預防特征為心率增加的病癥或紊亂，例如心動過速。
6.權利要求1-5任一項限定的藥物組合物，用于給予患有由藥物誘發(fā)的心動過速的患者群體。
7.權利要求6限定的藥物組合物，其中所述心動過速是由給予沙丁胺醇而誘發(fā)。
8.權利要求1-5任一項限定的藥物組合物，用于給予患有不是由藥物誘發(fā)的心動過速的患者群體。
9.權利要求8限定的藥物組合物，其中所述心動過速是由內分泌紊亂誘發(fā)。
10.權利要求1-9任一項限定的藥物組合物，用于給予患有選自以下的形式的心動過速的患者群體:室性心動過速、室上性心動過速、心房纖顫、房室結折返性心動過速(AVNRT)、房室折返性心動過速(AVRT)和交接區(qū)性心動過速。`
11.權利要求1-10任一項限定的藥物組合物，其中所述患者具有高于90bpm的靜息心率，例如高于IOObpm,尤其是高于IIObpm,例如高于120bpm的靜息心率。
12.權利要求1-11任一項限定的藥物組合物，其中所述吡咯糖或其可藥用鹽包含格隆溴銨。
13.權利要求1-12任一項限定的藥物組合物，其中吡咯糖在所述組合物中存在的量為10-500 μ g,例如 20-400 μ g。
14.權利要求13限定的藥物組合物，其中吡咯糖在所述組合物中存在的量為20μ g。
15.權利要求13限定的藥物組合物，其中吡咯糖在所述組合物中存在的量為400μ g。
16.權利要求1-15任一項限定的藥物組合物，其被每天給予一次。
17.權利要求1-11任一項限定的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含一種或多種可藥用賦形劑。
18.權利要求1-16任一項限定的藥物組合物，其中所述藥物組合物配制為干粉制劑。
19.權利要求18限定的藥物組合物，其中所述組合物還包含力控制劑。
20.權利要求19限定的藥物組合物，其中所述力控制劑包含硬脂酸金屬鹽或其衍生物，例如硬脂酰醇富馬酸鈉或硬脂酰乳酸鈉。
21.權利要求15限定的藥物組合物，其中所述力控制劑包含硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。
22.權利要求16限定的藥物組合物，其中所述力控制劑包含硬脂酸鎂。
23.權利要求18-22任一項限定的藥物組合物，其中所述組合物還包含載體。
24.權利要求23限定的藥物組合物，其中所述載體包含乳糖，例如一水乳糖。
25.權利要求24限定的藥物組合物，其中所述組合物包含格隆溴銨和乳糖，例如1%(w/w)格隆溴銨和99% (w/w)乳糖。
26.權利要求25限定的藥物組合物，其中所述組合物包含格隆溴銨、乳糖和硬脂酸鎂，例如1.05% (w/w)格隆溴銨、98.8% (w/w)乳糖和0.15% (w/w)硬脂酸鎂，或1% (w/w)格隆溴銨、98.8% (w/w)乳糖和0.2% (w/w)硬脂酸鎂。
27.權利要求1-26任一項限定的藥物組合物，其中所述組合物還包含一種或多種其它活性劑。
28.權利要求27限定的藥物組合物，其中所述其它活性劑包括茚達特羅。
29.權利要求27限定的藥物組合物，其中所述其它試劑包括β激動劑，例如β2激動劑，例如富馬酸福莫特羅。
30.權利要求1-26任一項限定的藥物組合物，與β激動劑例如β2激動劑一起聯合治療患有呼吸病癥的患者。
31.可吸入的單位劑量，其包含權利要求1-30任一項限定的藥物組合物，用于治療或預防心動過速。
32.權利要求31限定的單位劑量，其包含膠囊，例如透明膠囊。
33.權利要求31或32限定的單位劑量，其中所述單位劑量包含由羥丙甲基纖維素(HPMC)或其他纖維素或纖維素衍生物制造的膠囊。
34.吸入劑遞送裝置，其包含一個或多個權利要求31-33任一項限定的單位劑量，用于治療或預防心動過速。
35.權利要求34限定的遞送裝置，其中所述遞送裝置為吸入器。
36.權利要求35限定的遞送裝置，其中所述遞送裝置為干粉吸入器。
37.權利要求35限定的遞送裝置，其中所述遞送裝置為加壓計量劑量吸入器。
38.權利要求35限定的遞送裝置，其中所述遞送裝置為噴霧器。
39.權利要求35-36任一項限定的遞送裝置，其中所述裝置包含用于保護所述組合物免于水分的裝置，例如箔片泡罩。
40.可吸入的藥物組合物，其包含吡咯糖或其可藥用鹽，用作靜息條件下的心率抑制劑。
41.權利要求40限定的藥物組合物，其中所述用途為用于患有呼吸病癥例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥的患者。
42.權利要求40或41限定的藥物組合物，其中心率抑制保持至少0.75小時、至少1.5小時、至少5小時、至少10小時、至少20小時或至少30小時的時間。
43.權利要求1-26任一項限定的藥物組合物，包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。
44.權利要求43的藥物組合物，其中所述說明書是用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者。
45.權利要求31-33任一項的可吸入的單位劑量，包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。
46.權利要求45的可吸入的單位劑量，其中所述說明書是用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者。
47.權利要求34-39任一項的吸入劑遞送裝置，包含在包裝中，所述包裝還包含用于將所述組合物給予需要心率降低劑或預期需要心率降低劑的患者的說明書。
48.權利要求47的吸入劑遞送裝置，其中所述說明書是用于將所述組合物給予患有心動過速或需要預防心動過速的患者。
49.治療或預防特征為心率增加的病癥或紊亂例如心動過速的方法，所述方法包括將有效量的包含吡咯糖或其可藥用鹽的可吸入的藥物組合物給予需要其的患者。
50.權利要求49的方法，其中將所述組合物給予患有呼吸病癥例如選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化病(CF)和相關呼吸道疾病的病癥的患者。
【文檔編號】A61M15/00GK103501781SQ201280021503
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月5日 優(yōu)先權日:2011年3月4日
【發(fā)明者】S·斯內普, R·坦斯利 申請人:索塞R&D有限公司