新型嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的新型嘧啶衍生物，制備該化合物的方法，含有該化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療包括癌癥的疾病中的用途；其中R1-R11、Z和Y如說明書中定義。
【專利說明】新型嘧啶衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新型嘧啶衍生物，涉及制備該化合物的方法，涉及包含該化合物的藥物組合物，以及涉及使用該化合物治療包括癌癥的疾病的方法。
技術(shù)背景
[0002]癌癥是一種主要的并且常常致命的疾病。因此，開發(fā)用于癌癥的新療法是一直以來最重要的過程。絕大多數(shù)癌癥以實(shí)體瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌，其他包括血液學(xué)和淋巴樣惡性腫瘤,例如白血病和淋巴瘤。
[0003]癌癥化療的的一個(gè)重要靶標(biāo)是微管蛋白。該療法中的靶向藥物阻斷微管紡錘體-介導(dǎo)染色體分離，使得分裂的腫瘤細(xì)胞停留在有絲分裂繼而誘導(dǎo)凋亡。現(xiàn)有的藥物通過兩種不同的機(jī)制靶向微管蛋白，例如紫杉烷類分子(穩(wěn)定微管蛋白)和一些長春花屬生物堿(去穩(wěn)定劑)。這些天然來源的試劑在許多癌癥，例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、白血病和淋巴瘤中的效能、功效和廣泛的臨床應(yīng)用遵循了微管蛋白的重要性及其在癌癥生長過程中的作用。常常分離或合成這些植物化合物的衍生物和類似物以發(fā)現(xiàn)更有效的抗癌試劑。新型微管蛋白聚合抑制劑的示例參見，例如W02009/070645、US2010/0279410, Mahindroo, N.等；Expert Opin.Ther.Patents2006, 16, 647-691,Carlson, R.;Expert Opin.Ther.Patents2007, 17, 707-722 和 Chen, S-M.等；ExpertOpin.1nvestig.Drugs2010, 19，329-343。
[0004]在臨床癌癥中，嘗試采用化療以治愈或減輕疾病。在大多數(shù)情況下，該療法以組合化療的形式遞送，即兩 種或更多種具有不同作用模式的藥物一起使用，以優(yōu)化對(duì)癌細(xì)胞的作用和使副作用最小化?；煫@得的結(jié)果根據(jù)腫瘤類型而不同。一些腫瘤非常敏感，治療具有非常高的可能性能夠獲得包括治愈疾病在內(nèi)的有益效果。這種類型的腫瘤的例子是急性白血病，惡性淋巴瘤，睪丸癌，絨毛膜癌癥和威爾曼瘤。其他類型的癌癥化療可導(dǎo)致有效緩解和延長的存活期。這類腫瘤的例子是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤以及淋巴和髓細(xì)胞樣的慢性白血病。對(duì)經(jīng)典化療響應(yīng)較差的主要的耐藥腫瘤包括:惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤以及除結(jié)腸直腸癌之外的胃腸道腫瘤(參見例如 DeVita, Hellman 和 Rosenberg:Cancer:Principles&Practice of 0ncology(癌癥原理和腫瘤學(xué)實(shí)踐)，第8版978-0-7817-7207-5)。
[0005]近年來，更多興趣致力于涉及特異性靶分子的藥物。調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和死亡的分子，例如生長因子的酪氨酸激酶受體(RTK)即這類治療策略的靶分子之一。目前用于臨床實(shí)踐的兩類靶向RTK的化合物是:單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。最早獲批的靶向療法是曲妥珠單抗(一種針對(duì)HER2的單克隆抗體，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌)和伊馬替尼(一種靶向慢性髓細(xì)胞樣白血病中的BCR-Abl的小酪氨酸激酶抑制劑)。雖然治療效果良好，但是常常因?yàn)镽TK旁路途徑的激活，許多受治忠者形成了耐藥性。目前，普遍的認(rèn)知是同時(shí)干擾多種RTS的分子可能比單一靶試劑更有效。目前有一些獲批的藥物，例如索拉非尼和舒尼替尼，它們顯然是靶向多種途徑，可作為這種新一代抗癌藥物的代表(例如Gossage，L.等;ClinCancerRes.2010，第 16 卷，第 1973-1978 頁)
[0006]某些嘧啶化合物及其在癌癥治療中的潛在應(yīng)用參見例如W02003/030909、W02003/059913, W02003/063794, W02004/056807, W02004/056786, W02006/133426,W02007/085833, W02008/128231, W02009/063240, W02009/071535, US2009/142532、EP1506960 和 W02007/071455。
[0007]本領(lǐng)域需要的是以特定方式起效的靶向藥物，選擇性消除參與腫瘤存活和進(jìn)展的細(xì)胞亞群。本發(fā)明提供了具有意外的抗增殖活性效果的新型嘧啶化合物。因此，這些新型化合物可用于治療增殖性疾病如癌癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在本發(fā)明的第一方面，提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽

2.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，R1代表氫。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2、R3和R8獨(dú)立地選自氫和甲基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2>R3和R8代表氫。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Z代表碳而Y代表氮。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)雜環(huán)基和ocf3。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R5代表O(C1-C4)烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于R5選自甲氧基、乙氧基或丙氧基。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于R5選自甲氧基和甲基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rki選自氫、(C1-C4)烷基和 NH2。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rltl選自氫和(C1-C4)烷基。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rki選自氫和甲基。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R11選自氫、(C1-C4)烷基、(CO) NH2 和(C2-C5)雜環(huán)基(C1-C4)烷基。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R11選自氫和甲基。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R9選自:
16.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R9選自:
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R11、R13和R14代表氫。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R15選自氫和甲基。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R16和R17獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH 和(CO) OHo
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，R16是(CO)OH的酯，選自(0))0013和(CO) OC2H5OH。
21.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R16和R17獨(dú)立地選自氫、甲基和(C1-C4)烷基-OH。
22.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R16選自氫、甲基和(C1-C4)烷基-OH。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R16選自氫、甲基和羥甲基。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R17選自氫和甲基。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y代表碳而Z代表氮。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， R4代表氫； R5選自鹵素、甲基、O(C1-C2)烷基和OCF3; R6和R7獨(dú)立地選自氫、甲基和甲氧基； 當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rltl選自氫和甲基； Rn選自氫、甲基和(CO)NH2; R9選自:
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，R16表示甲基。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳并且Y代表氮；
R1、R2、R3、R8、R12、R12 和 R14 代表氫; R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)雜環(huán)基和OCF3; 當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rki選自氫和(C1-C4)烷基; Rn選自氫、(C1-C4)烷基、(CO)NH2和(C2-C5)雜環(huán)基(C1-C4)烷基; R9選自:
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，R16代表甲基。
30.如權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R5選自甲氧基、甲基和氟。
31.如權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R11選自氫、甲基和(CO)NH2。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳并且Y代表氮；
R1、R1V2、R13、R14 和 R17 代表氫; R2> R3> R7> R8和R11獨(dú)立地選自氫和甲基； R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫和0 (C1-C4)烷基; R9選自:
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳并且Y代表氮；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R12、R13 和 R14 代表氫; RiqR11、R15和R17獨(dú)立地選自氫和甲基; R5選自甲氧基和乙氧基； R9選自:
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R12、R14 和 R17 代表氫; Rici選自氫和氨基； Rn選自氫、(CO)NH2和(C2-C5)雜環(huán)基(C1-C4)烷基; R5選自甲氧基、乙氧基和羥基； R15選自氫和甲基； R16選自氫、甲基和羥甲基；并且 R9選自:
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳或氮； Y代表碳或氮,其中Z和Y中的一個(gè)代表氮； R1、R3和R8獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基； R2選自氫和(C1-C4)烷基; R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基和OCF3,其中R4、R5、R6和R7中的一個(gè)不是氫； 當(dāng)Z或Y是碳時(shí)，Rltl選自氫和氨基； Rn選自氫、(C1-C4)烷基(C2-C5)雜環(huán)基和(CO)NH2; R9代表
36.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳或氮； Y代表碳或氮,其中Z和Y中的一個(gè)代表氮； R1、R2、R3和R8獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基; R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)雜環(huán)基和OCF3; R9代表
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， Z代表碳或氮； Y代表碳或氮,其中Z和Y中的一個(gè)代表氮； R1、R2、R3和R8獨(dú)立地選自氫和甲基; R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)雜環(huán)基和OCF3; R9代表
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自: N2-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(IH-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-{2-[5-(2-嗎啉乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4-二胺; N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2，4-二胺; 3-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-2-基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-醇； N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(l，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺; N4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺; (5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-基)甲醇； 5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯； 5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-羧酸2-羥乙基酯； N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4- 二胺; N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺; N4-(IH-吲哚-6-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4- 二胺； N4-(IH-吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4- 二胺; N4-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-N2-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-N2-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2_(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺; 2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺;和 N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶_2，4- 二胺； 及其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自: N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4- 二胺； N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4- 二胺； N2-[2-(5-異丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶_2，4- 二胺； N2-[2-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺; N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺; N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺; N4-(I，2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(l-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺; N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-叼丨哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺； [5-(2-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基][甲基]氨基}嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚_2_基]甲醇； (5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4-二胺;和 N4-(I，2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺； 及其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物,所述化合物選自: [5-({2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶_4-基}氨基)_1H_吲哚-2-基]甲醇； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2，4-二胺； N2-2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶_2，4-二胺；N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4- 二胺; 3-[2-({4-[{1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶_2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-5-醇；N2-2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)嘧啶_2，4-二胺;N4-(l，2-二甲基吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶_2，4- 二胺； N2-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶_2，4- 二胺； N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺; N4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N2-(1-甲基吲哚-4-基)嘧啶-2，4-二胺； 2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺； 6-[ {I，2-二甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-羧酰胺； 2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[{1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺； 2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-羧酰胺； N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(l-甲基吲哚-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺；和N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2，4，5-三胺； 及其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、溶劑合物或鹽。
41.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療。
42.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療癌癥。
43.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和膠質(zhì)瘤的癌癥。
44.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療疾病，其中對(duì)微管蛋白聚合的抑制是有益的。
45.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療疾病，其中對(duì)誘導(dǎo)凋亡是有益的。
46.一種治療疾病的方法，其中對(duì)微管蛋白聚合的抑制有益于治療疾病，所述方法包括向需要的對(duì)象給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的式I的化合物。
47.一種治療疾病的方法，其中對(duì)誘導(dǎo)凋亡有益于治療疾病，所述方法包括向需要的對(duì)象給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的式I的化合物。
48.一種治療癌癥 的方法，所述方法包括向需要的對(duì)象給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的式I的化合物。
49.一種治療癌癥的方法，所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和膠質(zhì)瘤，所述方法包括向需要的對(duì)象給予藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的式I的化合物。
50.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑和載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK103619835SQ201280014101
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月24日
【發(fā)明者】M·霍格伯, E·達(dá)爾斯泰德, O·斯密特, T·約翰松 申請(qǐng)人:切米利亞股份公司