Mst1激酶抑制劑及其用法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了用于抑制哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶1（MST1）的化合物以及包含它們的組合物，及其在炎性或自身免疫性疾病或障礙的治療、處置或預(yù)防中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】MST1激酶抑制劑及其用法
[0001]本申請(qǐng)要求2011年3月4日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/449，171的優(yōu)先權(quán)，在此以其全文引為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及可用作哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶I (MST1)的抑制劑的化合物、包含它們的組合物及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0003]哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶I (MST1)是“Hippo”信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組分，并且“已被暗示與細(xì)胞周期、凋亡和細(xì)胞對(duì)氧化脅迫的響應(yīng)的調(diào)控有關(guān)”。Choi, J.等，0ne4(ll): e8011, I (2009)。據(jù)報(bào)道，MSTl缺陷的小鼠表現(xiàn)出胸腺中成熟淋巴細(xì)胞的積累以及血液和外周淋巴組織中淋巴細(xì)胞的減少。Dong, Y.等，T.1mmunologyl83 (6):3865-3872,3865(2009)。也參見(jiàn) Katagiri, K.等，Nat Immunol.(9):919-28(2006) ；Ling, P.等,CellSignal.20 (7):1237-47 (2008) 0 MSTl也被稱(chēng)為絲氨酸/蘇氨酸激酶4 (STK4)和脅迫響應(yīng)性激酶2 (KRS2)。
[0004]發(fā)明概述
[0005]本發(fā)明涉及可用于抑制MSTl的化合物。本發(fā)明的一種實(shí)施方式涵蓋下式的化合物及其可藥用鹽:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2不是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
4.權(quán)利要求3的化合物，其由下式表示:
5.權(quán)利要求4的化合物，其由下式表示:

6.權(quán)利要求5的化合物,其由下式表不:
7.權(quán)利要求5的化合物，其由下式表示:

8.權(quán)利要求5的化合物，其由下式表示:

9.權(quán)利要求5的化合物，其由下式表示:

10.權(quán)利要求5的化合物，其由下式表示:
11.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
12.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中X是N。
14.權(quán)利要求1-10和12任一項(xiàng)的化合物，其中Y1是CH。
15.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中Y2是CH。
16.權(quán)利要求5-12任一項(xiàng)的化合物，其中Z是N。
17.權(quán)利要求5-12任一項(xiàng)的化合物，其中Z是CR115
18.權(quán)利要求1-12 任一項(xiàng)的化合物，其中 R1 是 _(R1B)nSOpRlc、_(R1B)nSOpN(Ric)2、-(Rib)nNRlcSOpRlc、- (Rib) nC (O) N (Ric) 2 或-(Rib) nNRlcC (O) Rico
19.權(quán)利要求18的化合物，其中n=0。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中p=2。
21.權(quán)利要求20的化合物，其由下式表示:
22.制劑，其包含權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物和可藥用賦形劑或稀釋劑。
23.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求22的制劑的用途，用于抑制MST1。
24.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求22的制劑的用途，用于治療、處置或預(yù)防炎性或自身免疫性疾病或障礙。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述自身免疫性疾病或障礙是自身免疫性胃酸缺乏、阿狄森病、強(qiáng)直性脊柱炎、抗磷脂綜合征、哮喘(例如支氣管哮喘)、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性萎縮性胃炎、白塞氏病、乳糜瀉、克隆病、庫(kù)欣綜合征、皮肌炎、古德帕斯丘綜合征、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎(例如炎癥和酒精誘導(dǎo)的)、特發(fā)性腎上腺萎縮、特發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎綜合征、蘭伯特-伊頓綜合征、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、類(lèi)天皰瘡、尋常型天皰瘡、惡性貧血、花粉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、雷諾病、賴(lài)特綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、施密特氏綜合征、硬皮病、舍格倫綜合征、交感性眼炎、高安動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、甲狀腺毒癥、移植排斥(例如器官、細(xì)胞或骨髓的)、I型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、色素層炎和韋格納肉芽腫病。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述自身免疫性疾病或障礙是克隆病、移植物抗宿主疾病、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎或潰瘍性結(jié)腸炎。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK103429582SQ201280011749
【公開(kāi)日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月4日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·約翰·奧格里, 杰弗里·托馬斯·巴格達(dá)諾夫, 西蒙·大衛(wèi)·彼得·鮑, 瑪麗安娜·卡爾森, 肯尼斯·戈登·卡森, 約翰·安東尼·吉勒瑞恩, 何偉, 塔馬斯·奧拉韋茨, 康斯坦丁·薩洛金, 萊奧納爾多·松 申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司