新型糖肽類化合物或其藥用鹽及其制備方法、以及藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了如通式（I）或（II）所示的糖肽類化合物或其藥用鹽及其制備方法、以及藥物組合物和用途，其中，R1、R2、R3、R4、R5如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了其制備方法以及體外抗菌活性。本發(fā)明提供的化合物具有良好的抗菌活性，對于新的抗菌藥物的開發(fā)具有重要的意義。
【專利說明】新型糖肽類化合物或其藥用鹽及其制備方法、以及藥物組合物和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】,具體地說涉及一類新穎的帶有Mannich側(cè)鏈的新型糖肽類衍生物及其制備方法以及藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖肽類抗生素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus, MRSA)感染的首選藥物。然而，以糖肽類抗生素作為MRSA的經(jīng)驗治療導(dǎo)致了細菌耐藥性的發(fā)展，例如MRSA對萬古霉素的敏感性有所下降，這將對臨床抗感染治療產(chǎn)生嚴重威脅，因此，尋找能夠?qū)δ退幘暧行У男滦吞请念惪股仄仍诿冀蕖?br> [0003]中國專利200910053906.9報道了一個新型糖肽類化合物L(fēng)YV07ww01，具有抗菌活性，其新穎性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羥基為直立鍵。
[0004]中國專利201110070597.3報道了基于化合物L(fēng)YV07ww01的三個氨基酸殘基N1，N4，N6上三取代衍生物的合成及其抗菌活性。
[0005]中國專利201110070599.2報道了基于化合物L(fēng)YV07ww01氨基酸殘基上的單取代
衍生物的合成及抗菌活性。研究發(fā)現(xiàn)，N4-烷基化合物活性最好，N1，N4-二烷基化合物次之，N1, N4，N6-三烷基化合 物沒有明顯活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明基于N4-單烷基化合物的7-氨基酸殘基的間苯二酚位進一步發(fā)生Mannich反應(yīng)，合成一系列衍生物并測定其抗菌活性。
[0007]本發(fā)明的一個目的是為了提供通式(I)或(II)的各種系列的糖肽類衍生物或其藥用鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)或(II)所示的糖肽類化合物或其藥用鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的糖肽類化合物或其藥用鹽，其中，所述單取代芐基為2-溴芐基、3-溴苯基、4-溴芐基、4-異丙基芐基、或4-甲氧基芐基。
3.如權(quán)利要求1所述的糖肽類化合物或其藥用鹽，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羥基為直立鍵。
4.一種制備如權(quán)利要求1-3任一所述的通式(I)糖肽類化合物或其藥用鹽的方法，所述方法包括:
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，甲醛與化合物(III)的摩爾比為1:1-5:1，胺與化合物(III)的摩爾比為1: 1- 7:1，N，N- 二異丙基乙胺與化合物(III)的摩爾比為O: 1- 15:1。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，甲醛與化合物(III)的摩爾比為1:1- 1.2:1，胺與化合物(III)的摩爾比為1.1:1，N，N-二異丙基乙胺與化合物(III)的摩爾比為14:1。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述單取代芐基為2-溴芐基、3-溴苯基、4-溴芐基、4-異丙基芐基、4-甲氧基芐基。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機溶劑選自C1-C4的醇、乙腈、水中的一種或多種，所述溫度為15°C~25°C。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機溶劑為乙腈:水=1:1。
10.一種制備如權(quán)利要求f 3任一所述的通式(II)化合物或其藥用鹽的方法，所述方法包括:
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，甲醛與化合物(IV)的摩爾比為1:1~10:1，胺與化合物(IV)的摩爾比為1:1~6:1，，N, N-二異丙基乙胺與化合物(IV)的摩爾比為O: f 14:1。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，甲醛與化合物(IV)的摩爾比為3:1~6:1，，胺與化合物(IV)的摩爾比為1.2:1, N，N-二異丙基乙胺與化合物(IV)的摩爾比為14:1。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述單取代芐基為2-溴芐基、3-溴苯基、4-溴芐基、4-異丙基芐基、4-甲氧基芐基。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述有機溶劑選自C^C4的醇、乙腈、水中的一種或多種，所述溫度為15°C~25°C。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述有機溶劑為乙腈:水=1:1。
16.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1~3中任一所述的糖肽類化合物或其藥用鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含0.1~99.5重量％所述糖肽類化合物或其藥用鹽，優(yōu)選為0.5^90重量％所述糖肽類化合物或其藥用鹽。
18.—種在制備用于抗細菌感染如權(quán)利要求1~3任一所述的化合物或其藥用鹽或如權(quán)利要求16~17任一所述的藥物組合物的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K38/14GK103897040SQ201210581733
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】張定豐, 葛淵源, 戈梅, 周偉澄, 魏維, 張順利, 阮林高, 劉珍仁, 邵昌 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠, 上海來益生物藥物研究開發(fā)中心有限責任公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院