專利名稱：用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒及制備方法、應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒及制備方法、應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤(癌癥)一直是導(dǎo)致世界各國死亡率上升的主要疾病。因此，如何有效治療惡性腫瘤已成為全世界亟待解決的難題之一。目前，惡性腫瘤的治療方法主要有以下幾種手術(shù)切除、化療、放射治療、免疫及生物治療。其中，化療是最有效的治療手段之一。然而，大多數(shù)抗腫瘤藥物都存在如下缺點(diǎn)，例如溶解性差、對正常組織毒副作用大、血液停留時(shí)間短等。為解決上述問題，大量文獻(xiàn)報(bào)道了采用納米尺寸的物質(zhì)作為抗腫瘤藥物的輸送載體，將藥物送到癌細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的，具體包括水溶性聚合物(Prog. Polym. Sc1. 2008，33，1-39 J. Controlled Release2006, 114，175-183)、超支化聚合物(Biomacromolecules, 2011，12, 2016-2026 ；Biomacromolecules, 2011, 12, 2407-2415)、樹枝狀聚合物(J. Am. Chem. Soc.，2004，126，11936-11943.)、脂質(zhì)體(Angew.Chem.1nt. Ed.，2009，48，1807-1809.)、囊泡(Angew. Chem.1nt. Ed.，2009，48，1807-1809)、聚合物納米粒子(Adv. Funct. Mater. , 2007, 17, 355-362.)和無機(jī)材料(J. Am. Chem.Soc. , 2009, 131,4783-4787.)等。然而，這些納米尺寸的物質(zhì)將藥物送到癌細(xì)胞內(nèi)后，其自身需要通過腎臟等器官排出體外，有可能引起腎臟等器官發(fā)生炎癥或引起一些其它病癥。此外，藥物載體的尺寸也往往參差不齊，不易控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的抗腫瘤藥物采用納米尺寸的物質(zhì)作為載體，這些納米尺寸的物質(zhì)將藥物送到癌細(xì)胞內(nèi)后，其自身需要通過腎臟等 器官排出體外，有可能引起腎臟等器官發(fā)生炎癥或引起一些其它病癥的技術(shù)性問題。本發(fā)明的另一目的在于提供上述兩親性綴合物納米顆粒的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述兩親性綴合物納米顆粒的用途。本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，包括由含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物酯化而成的兩親性綴合物。優(yōu)選地,所述納米顆粒的粒徑小于300nm。上述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，包括以下步驟(I)將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到兩親性綴合物；(2)將所述兩親性綴合物溶解在有機(jī)溶劑中，在室溫下將其滴入水中，除去有機(jī)溶齊U，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。
優(yōu)選地，所述酯化反應(yīng)選自方法一、方法二的其中一種；方法一將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與二氯亞砜加入有機(jī)溶劑中，在室溫下攪拌反應(yīng)得到酰氯化的疏水性抗腫瘤藥物，再加入含羥基的親水性抗腫瘤藥物進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到兩親性綴合物；方法二 將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物溶解在有機(jī)溶劑中，再加入縮合劑和催化劑，于室溫下攪拌反應(yīng)，得到兩親性綴合物。優(yōu)選地，所述含羧基疏水性抗腫瘤藥物可選自甲氨蝶呤(Methotrexate)、高三尖杉酯喊(Homoharringtonine )、苯丁酸氮芥(Chlorambucil )、土樓皮乙酸(Pseudolaricacid B)、大戟科植物二萜、舒林砜(Sulindacsulfone)、E7974 ( (S, E)-4-(S)-2-(R)-1-Sopropylpiperidine-2-carboxamido)-N, 3, 3-trimethylbutanamido)-2, 5-dimethylhex_2-enoic acid)、美法侖(Melphalan)、阿曲生坦(Atrasentan)、2, 5_ 己麗可可喊(5，6-Dimethylxantheonone-4-acetic acid)、靈芝酸 A, B, Cl, C2, DM, F, G, R (Ganoderic acidA, B, Cl, C2, DM, F, G, R)、l_[3_ 氯-5-[[[4-(4 氯-2-噻吩基)-5_(4_ 環(huán)己基-1 哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸(AKR501) (l-[3-Chloro_5-[ [ [4-(4-chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-l-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-4-piperidinecarb oxylic acid)、2_[ (I, 2- 二氫 ~2~ 氧代-3H- 口引哚-3-亞基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-丙酸(TSU-68) (2_[(1，2-Dihydro-2-oxo-3H-1ndol-3-ylidene)methyl]-4-methyl-lH-pyrrole-3-propanoicacid)>4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲 (4-[ (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl]benzoic acid)、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、 烏苯美司(Ubenimex)、6, 8_雙(節(jié)硫基)辛酸(CP1-613)(6, 8-Bis (benzylthio) octanoic acid)的其中一種。優(yōu)選地，所述含輕基的親水性抗腫瘤藥物可選自伊立替康(Irinotecan)、拓?fù)涮婵?Topotecan)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、艾沙托立賓(Isatiribine)、曲沙他濱(Troxacitabine)、輕基服(Hydroxycarbamide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、阿美蒽醌(Ametantrone)、鏈脲菌素(Streptozocin)、平陽霉素(Bleocin)、博來霉素(Bleomycin)、PF-0491502 (2-Amino-8- ((Ir, 4r) ~4~ (2-hydroxyethoxy)cyclohexyl)-6- (6-methoxypyridin-3-yI)-4-methyIpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7 (8H)_one)、PF-04217903 (2- (4- (1- (Quinolin-6-ylmethyl) -1H-[I, 2, 3]triazolo [4, 5-b]pyrazin-6-yl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl) ethanol )、5_ (1-氮丙唳基)-3-(輕基甲基)-2-[(IE) -3-羥基-1-丙烯-1-基]-1-甲基-1H-吲哚-4，7- 二酮(Apaziquone)的其中一種。優(yōu)選地，所述縮合劑選自N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)U-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)的其中一種。優(yōu)選地，所述催化劑包括4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。優(yōu)選地，步驟(2)中的有機(jī)溶劑選自N，N' - 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈的其中一種。上述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明的兩親性綴合物在水中可以自組裝形成納米顆粒，無需任何藥物輸送載體，該綴合物自身就能實(shí)現(xiàn)藥物輸送，通過腫瘤組織的通透性增強(qiáng)與滯留效應(yīng)，該綴合物納米顆?？梢愿行У剡M(jìn)入腫瘤細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的毒副作用；在綴合物納米顆粒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，經(jīng)酯鍵降解即可釋放出兩種抗腫瘤藥物，達(dá)到兩種藥物協(xié)同治療癌癥的目的。


圖1為實(shí)施例1合成的兩親性綴合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖2為實(shí)施例1合成的兩親性綴合物的1H NMR譜圖；圖3為實(shí)施例1合成的兩親性綴合物的13C NMR譜圖；圖4為實(shí)施例1制備的基于兩親性綴合物抗腫瘤納米顆粒的透射電鏡照片；圖5為實(shí)施例2中合成的兩親性綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖6為實(shí)施例3中合成的兩親性綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖7為實(shí)施例4中合成的兩親性綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖8為實(shí)施例5中合成的兩親性綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖9為實(shí)施例6中合成的兩親性綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式示意圖；圖10為實(shí)施例1中制備的兩親性綴合物納米顆粒對腫瘤細(xì)胞生長抑制作用的示意圖。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明。具體實(shí)施例均以本發(fā)明的技術(shù)方案為前提進(jìn)行實(shí)施，包括詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1將苯丁酸氮芥(408毫克)、伊立替康(158毫克)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，330毫克)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP，74毫克)加入反應(yīng)瓶中，再加入20毫升氯仿，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)。過濾除去析出的不溶物二環(huán)己基脲(D⑶)，濾液用二氯甲烷與甲醇體積比為(20:1)的混合物為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得到淡黃色粉末狀的苯丁酸氮芥-伊立替康的綴合物，產(chǎn)率67%。本實(shí)施例合成的綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。本實(shí)施例制得的綴合物的1H NMR和13C NMR譜圖如圖2和圖3所示，測試溶劑為CDCl3，分別對各個(gè)吸收峰進(jìn)行了歸屬，并在譜圖中標(biāo)明。譜圖2中各質(zhì)子峰的歸屬如下δ (ppmfrom TMS), 8. 17-8. 19 (1H, CHCHCCCHC)，7. 84 (1H, CHCHCCCHC)，7. 58-7. 60 (1H, CHCHCCCHC), 7. 17 (1H, NCCHCCC0)，7. 05-7. 07 (2H,NCCHCHCCHCH)，6. 57-6. 59 (2H, NCCHCHCCHCH)，5. 66-5. 70 (1H, CCCC00CH2)，5. 39-5. 43 (1H, NCH2CCC)，4. 39-4. 50 (2H, CH2CH2CH2NCH2CH2)，3. 65-3. 69 (4H, C1CH2CH2NCH2CH2C1)，3. 58-3. 61 (4H, C1CH2CH2NCH2CH2C1)，2. 55-2. 59 (2H, 0C0CH2CH2CH2)，2. 88-3. 06 (8H, NCH2CH2CH2CH2CH2) 2. 26-2. 31 (2H, CH3CH2CCCNCC)，2. 43-2. 52 (2H, 0C0CH2CH2CH2)，2. 10-2. 19 (2H, 0C0CH2CH2CH2)，1. 89-1. 96 (2H, CH3CH2(XOO)，1. 83 (9H, NCH2CH2CHCH2CH2)，1. 37-1. 41 (3H, CH3CH2CCCN)，0. 95-0. 99(3H, CH3CH2CCOO)。譜圖 3 中各碳的歸屬如下 δ (ppmfrom TMS), 172. 73 (C00CH2CCC), 167.84 (0C0CH2CH2CH2)，157. 59 (C0NCCHCC)，153. 22 (NCOO)，151. 80 (COOCCH)，150. 50 (NCCCCH2)，I47. 39(NCOCCCHC)，146. 97(CCCHCCHCH)，146. 17(CH3CH2CCCNCC)，145. 59(CCCHCCHCH)，144. 54 (N (CH2CH2Cl) 2C (CH) 2)，131. 82 (CH2CH2CH2C (CH) 2)，130. 58 (NCCCCH2)，129. 98 (CH3CH2CCCNCC)
，127. 77 (CH2CH2CH2C (CH) 2)，127. 35 (NCCCCH2)，126. 04 (CCCHCCHCH)，120. 36 (CCCHCCHCH)，114. 86 (NCOCCCHC)，112. 37 (N (CH2CH2Cl) 2C (CH) 2)，96. 06 (CCCHCCCHCH)，75. 95 (NCOCCCHC)，67.36 (NCH2CH2CHCH2CH2)，63. 08 (OCOCCCCH2), 53. 81 (N (CH2CH2Cl) 2C (CH) 2)，50. 42 (NCH2CH2CH2CH2CH2)，49. 49 (NCCCCH2)，44. 25 (NCH2CH2CHCH2CH2), 43. 81 (CH2CH2CH2C (CH) 2)，40. 76 (N (CH2CH2Cl)2C (CH) 2)，33. 87 (CH2CH2CH2C (CH) 2), 33. 21 (CH3￡H2(XOO)，32. 09 (NCH2CH2CHCH2CH2)，27. 84 (NCH2CH2CH2CH2CH2)，27. OO (CH2CH2CH2C (CH) 2)，25. 09 (CH3CH2CCCNCC)，23. 40 (NCH2CH2CH2CH2CH2)，I4. 24 (Ch3Ch2CCCNCC)，7. 81 (CH3CH2CCOO)。將上述制得的兩親性綴合物溶解在四氫呋喃中，在室溫下將其滴入水中，除去四氫呋喃，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于苯丁酸氮芥-伊立替康的綴合物的抗腫瘤納米顆粒的透射電鏡照片如圖4所示，納米顆粒粒徑的平均尺寸在100納米左右。實(shí)施例2將苯丁酸氮芥(304毫克)溶解在3毫升二氯亞砜中，并于0° C下反應(yīng)3小時(shí)。通過減壓蒸餾除去二氯亞砜，得到苯丁酸氮芥酰氯化產(chǎn)物(棕褐色油狀物)。然后將酰氯化產(chǎn)物溶于5毫升氯仿中，緩慢滴加到溶有拓?fù)涮婵?630毫克)和三乙胺(144微升)的20毫升氯仿溶液中，室溫下反應(yīng)24小時(shí)。過濾除去析出的白色三乙胺鹽酸鹽，濾液用二氯甲烷與甲醇體積比為(15:1)的混合物為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得到淡黃色粉末狀苯丁酸氮芥-拓?fù)涮婵稻Y合物，產(chǎn)率49%。本實(shí)施例合成的藥/藥綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖5所示。

將上述制得的兩親性綴合物溶解在四氫呋喃中，在室溫下將其滴入水中，除去四氫呋喃，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于苯丁酸氮芥-拓?fù)涮婵档木Y合物的抗腫瘤納米顆粒的粒徑平均尺寸在100納米左右。實(shí)施例3將賓達(dá)氮芥(358毫克)、伊立替康(158毫克)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，309毫克)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP，74毫克)加入反應(yīng)瓶，再加入20毫升氯仿，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)。過濾除去析出的不溶物二環(huán)己基脲(D⑶)，濾液用二氯甲烷與甲醇體積比為(20:1)的混合物為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得到淡黃色粉末狀的賓達(dá)氮芥-伊立替康綴合物，產(chǎn)率64%。本實(shí)施例合成的綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖6所示。將上述制得的兩親性綴合物溶解在四氫呋喃中，在室溫下將其滴入水中，除去四氫呋喃，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于賓達(dá)氮芥-伊立替康的綴合物的抗腫瘤納米顆粒的粒徑平均尺寸在200納米左右。實(shí)施例4將甲氨蝶呤(454毫克)、阿糖胞苷(729毫克)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，248毫克)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP，122毫克)加入反應(yīng)瓶，再加入20毫升N，N' -二甲基甲酰胺(DMF)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)。過濾除去不溶物二環(huán)己基脲(D⑶)，再將濾液緩慢滴入大量水中，出現(xiàn)藍(lán)色乳光及少量不溶物。過濾除去不溶物后，濾液經(jīng)透析除去未反應(yīng)的阿糖胞苷和溶劑，同時(shí)又有少量溶于DMF中未反應(yīng)的甲氨蝶呤析出，再一次過濾除去甲氨蝶呤后，濾液經(jīng)冷凍干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物甲氨蝶呤-阿糖胞苷綴合物，產(chǎn)率49%。本實(shí)施例合成的藥/藥綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖7所示。將上述制得的兩親性綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，除去二甲基亞砜，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于甲氨蝶呤-阿糖胞苷的綴合物的抗腫瘤納米顆粒的粒徑平均尺寸在250納米左右。實(shí)施例5將甲氨蝶呤(454毫克)、拓?fù)涮婵?842毫克)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，226毫克)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，61毫克)加入反應(yīng)瓶，再加入20毫升N，N' -二甲基甲酰胺(DMF)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)。過濾除去不溶物二環(huán)己基脲(D⑶)，濾液用三氯甲烷與甲醇體積比為(10:1)的混合物為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得到淡黃色粉末狀甲氨蝶呤-拓?fù)涮婵稻Y合物，產(chǎn)率52%。本實(shí)施例合成的藥/藥綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖8所示。將上述制得的兩親性綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，除去二甲基亞砜，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于甲氨蝶呤-拓?fù)涮婵档木Y合物的抗腫瘤納米顆粒的粒徑平均尺寸在280納米左右。實(shí)施例6將土槿皮乙酸(100毫克)溶解在3毫升二氯亞砜中，并于40° C下反應(yīng)30分鐘。通過減壓蒸餾除去未反應(yīng)的二氯亞砜，`得到土槿皮乙酸酰氯化產(chǎn)物。然后將酰氯化產(chǎn)物溶于2毫升乙醚中，緩慢滴加到溶有阿糖胞苷(243毫克)和三乙胺(50微升)的20毫升N，N' -二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，室溫下反應(yīng)24小時(shí)。過濾除去析出的白色三乙胺鹽酸鹽，濾液用二氯甲烷與甲醇體積比為(10:1)的混合物為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得到淡黃色粉末狀土槿皮乙酸-阿糖胞苷綴合物，產(chǎn)率60%。本實(shí)施例合成的藥/藥綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖9所示。將上述制得的兩親性綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，除去二甲基亞砜，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的基于土槿皮乙酸-阿糖胞苷的綴合物的抗腫瘤納米顆粒的粒徑平均尺寸在250納米左右。本發(fā)明的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒對癌細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例1中制備得到的兩親性綴合物納米顆粒分別用細(xì)胞培養(yǎng)液配制成濃度為O. 1,0. 5、1、2· 5、5、10、20、40、50ymol/L的溶液，然后分別跟HeLa細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞)和MCF-7細(xì)胞(乳腺癌細(xì)胞)培養(yǎng)72小時(shí)后，采用MTT方法進(jìn)行細(xì)胞活性測試，結(jié)果如圖10所示。當(dāng)兩親性綴合物納米顆粒的濃度到達(dá)10 μ mol/L后，兩親性綴合物納米顆粒顯示了很好的殺死癌細(xì)胞的能力。說明該兩親性綴合物納米顆粒在治療惡性腫瘤中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。以上公開的僅為本申請的幾個(gè)具體實(shí)施例，但本申請并非局限于此，任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員能思之的變化，都應(yīng)落在本申請的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，其特征在于，包括由含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物酯化而成的兩親性綴合物。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，其特征在于，所述納米顆粒的粒徑小于300nm。
3.如權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到兩親性綴合物； (2)將所述兩親性綴合物溶解在有機(jī)溶劑中，在室溫下將其滴入水中，除去有機(jī)溶劑，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。
4.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述酯化反應(yīng)選自方法一、方法二的其中一種； 方法一將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與二氯亞砜加入有機(jī)溶劑中，在室溫下攪拌反應(yīng)得到酰氯化的疏水性抗腫瘤藥物，再加入含羥基的親水性抗腫瘤藥物進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到兩親性綴合物； 方法二 將含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物溶解在有機(jī)溶劑中，再加入縮合劑和催化劑，于室溫下攪拌反應(yīng)，得到兩親性綴合物。
5.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述含羧基疏水性抗腫瘤藥物可選自甲氨蝶呤、高三尖杉酯堿、苯丁酸氮芥、土槿皮乙酸、大戟科植物二萜、舒林砜、E7974、美法侖、阿曲生坦、2，5-己酮可可堿、靈芝酸A、靈芝酸8、靈芝酸(1、靈芝酸02、靈芝酸011、靈芝酸？、靈芝酸6、靈芝酸1 、410 501、13化68、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸、苯達(dá)莫司汀、烏苯美司、CP1-613的其中一種。
6.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述含羥基的親水性抗腫瘤藥物可選自伊立替康、拓?fù)涮婵?、阿糖胞苷、吉西他濱、艾沙托立賓、曲沙他濱、羥基脲、米托蒽醌、阿美蒽醌、鏈脲菌素、平陽霉素、博來霉素、PF-0491502、PF-04217903、Apaziquone 的其中一種。
7.如權(quán)利要求4所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的其中一種。
8.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述催化劑包括4- 二甲氨基吡啶。
9.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的有機(jī)溶劑選自N，N' - 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈的其中一種。
10.如權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒及制備方法、應(yīng)用。本發(fā)明的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，包括由含羧基的疏水性抗腫瘤藥物與含羥基的親水性抗腫瘤藥物酯化而成的兩親性綴合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的兩親性綴合物在水中可以自組裝形成納米顆粒，無需任何藥物輸送載體，該綴合物自身就能實(shí)現(xiàn)藥物輸送，通過腫瘤組織的通透性增強(qiáng)與滯留效應(yīng)，該綴合物納米顆粒可以更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的毒副作用；在綴合物納米顆粒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，經(jīng)酯鍵降解即可釋放出兩種抗腫瘤藥物，達(dá)到兩種藥物協(xié)同治療癌癥的目的。
文檔編號A61P35/00GK103044437SQ20121056307
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者顏德岳, 黃平, 朱新遠(yuǎn), 黃衛(wèi) 申請人:上海交通大學(xué)