專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的吡唑激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及取代的吡唑激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防由b-RAF突變引起的癌癥相關(guān)疾病或非癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTKs)參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、增殖、分裂以及粘附等過(guò)程，同時(shí)還與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增生等過(guò)程相關(guān)，在細(xì)胞信號(hào)傳遞過(guò)程中具有廣泛的作用。針對(duì)這些激酶的調(diào)節(jié)，可以控制細(xì)胞增殖與分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，特別對(duì)一些發(fā)生變異的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)表達(dá)的激酶的活性，可以顯著的抑制癌癥細(xì)胞的增長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的效果。具有靶向性的激酶小分子抑制劑已經(jīng)成為癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，已經(jīng)上市的伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，給全世界的癌癥患者帶來(lái)了福音，臨床研究表明，這些小分子能夠顯著的延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌、腎癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命質(zhì)量，顯示出了小分子藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但這些藥物也存在不同程度的問(wèn)題，其中選擇性較差、易出現(xiàn)耐藥都是他們面臨的主要問(wèn)題，t匕如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF、和TOGF，埃羅替尼抑制EGFR和ERBB2，伊馬替尼除了抑制TOGFR，還抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高選擇性是小分子抑制研究的重要內(nèi)容。RAF 是 Ras/RAF/MEK/ERK 通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，也是 MAPK (mitogen-activatedprotein kinase)信號(hào)通路中重要的成員，RAF可通過(guò)依賴(lài)或不依賴(lài)Ras的方式發(fā)揮其信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)作用，在細(xì)胞增殖、分化及凋亡中有著重要的調(diào)控作用。RAF激酶的3種亞型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，與細(xì)`胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。a-RAF主要分布在腎、睪丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神經(jīng)組織表達(dá)，RAF-1廣泛分布于機(jī)體多種組織，且具有不通過(guò)Ras/RAF/MEK/ERK通路即可調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。RAF突變?cè)谂R床上可以引起多種癌癥，以黑色素瘤發(fā)病率最高，次之為甲狀腺癌和結(jié)腸癌，還包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突變中，尤以b-RAF V599E突變最多，因此，針對(duì)b-RAF突變抑制劑的研究，對(duì)于上述癌癥患者具有重要的意義。目前已經(jīng)上市的b-RAF抑制劑包括了索拉菲尼，它是一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑，其它具有一定選擇性的 b-RAF 抑制劑包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766等。這些化合物都存在選擇性較差或者活性不夠好等問(wèn)題，由此有必要開(kāi)展相應(yīng)的研究工作，尋找到針對(duì)b-RAF突變并且具有很好活性的小分子抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以開(kāi)發(fā)針對(duì)b-RAF突變具有優(yōu)異活性和選擇性的小分子抑制劑為目標(biāo)，發(fā)明了具有b-RAF抑制作用的取代的吡唑激酶抑制劑。具體的技術(shù)方案為如下:通式(I)、(II)、( III)或(IV )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
權(quán)利要求
1.通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中， L1代表一個(gè)鍵，6-10元芳基，5-10元雜環(huán)基，5-8元雜芳基，其中的芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以被1-3個(gè)選自氫、鹵素原子、氰基、氨基CV6烷基、氨基甲酰基、羥基或Cm烷氧基的基團(tuán)所取代； L2代表氧，C1^燒基，C1^燒氧基，C2_6稀基，C2_6塊基，C^6燒基擬基，齒素原子，氛基，氣基Cu烷基，氨基甲?；u基，3-8元環(huán)烷基，5-10元雜環(huán)基，5-8元雜芳基，6-14元芳基，上述Cu燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基、C2_6塊基可以被1-3個(gè)L3所取代，L3選自氧、1 素原子、氰 基、氣基Cu燒基、氣基甲酸基、輕基、CV6燒氧基、CV6燒基疏基、Cu燒基氣基、_.(C1^燒基)氨基、5-10元雜環(huán)基或CV6烷基取代的5-10元雜環(huán)基； R1選自苯基，含有1-3個(gè)選自0、S、N的5-10元雜環(huán)基、5-8元雜芳基、被氧代的6元雜環(huán)基、被氧代的6元雜芳基、8-14元稠雜環(huán)基，其中的苯基、雜環(huán)基、雜芳基和稠雜環(huán)基可以被1-3個(gè)Y所取代，Y選自齒素原子、羥基、C1^6烷基、齒代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6塊基、C1^燒氧基、C1^燒基疏基、C1^燒基脈基、氣基甲酸基、齒代Ck燒氧基、氣基、(V6烷基氨基、二(CV6烷基)氨基、二((V6烷基)氨基CV6烷氧基、氰基、硝基、Ch6烷基羰基、磺酰氨基或Cu烷基磺酰基氨基； R2選自，
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中， L1代表一個(gè)鍵，6-10元芳基，5-10元雜環(huán)基，5-8元雜芳基； L2代表氧，C1^燒基，C1^燒氧基，C2_6稀基，C2_6塊基，C^6燒基擬基，齒素原子，氛基，氣基CV6烷基，氨基甲酰基，羥基，3-8元環(huán)烷基，5-8元雜芳基，6-10元芳基，上述CV6烷基、C^6烷氧基可以被1-3個(gè)L3所取代，L3選自氫、齒素原子、氰基、氨基Cu烷基、氨基甲酰基、羥基、CV6烷氧基、C^6烷基巰基、C^6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、5-10元雜環(huán)基或CV6烷基取代的5-10元雜環(huán)基； R1選自苯基，含有1-3個(gè)選自0、S、N的5-10元雜環(huán)基、5-8元雜芳基、被氧代的6元雜環(huán)基、被氧代的6元雜芳基、8-14元稠雜環(huán)基，其中的苯基、雜環(huán)基、雜芳基和稠雜環(huán)基可以被1-3個(gè)Y所取代，Y選自齒素原子、羥基、C1^6烷基、齒代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^8烷氧基、鹵代CV8烷氧基、氨基、C^6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、二((V6焼基)氣基Cu焼氧基、氛基、硝基、C1^焼基擬基、橫酸氣基或Cp6焼基橫酸基氣基； R2選自，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中， L1代表一個(gè)鍵，苯基，5-6元雜芳基； L2R表氫，CV6烷基，C^6烷氧基，C^6烷基羰基，氰基，氨基CV6烷基，氨基甲?；?，5-6元雜芳基，上述Cu烷氧基可以被1-3個(gè)L3所取代，L3選自氫、氰基、氨基Cu烷基、氨基甲?；?、羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基氨基、二(Cu烷基)氨基、5-6元雜環(huán)基； R1選自苯基，含有1-3個(gè)選自O(shè)、S、N的5-6元雜芳基、被氧代的6元雜芳基，其中的苯基、雜芳基可以被1-3個(gè)Y所取代，Y選自鹵素原子、羥基、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6燒氧基、C1^燒基氣基、_.(C^6燒基)氣基、_.(C^6燒基)氣基Cp6燒氧基、C1^燒基擬基、磺酰氨基或Cu烷基磺酰基氨基； R2選自:咳
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中， 十Li,2選自
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，所述化合物選自:
8.如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以制成藥學(xué)上可接受的任一劑型。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，還可含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，選自抗代謝類(lèi)，生長(zhǎng)因子抑制劑類(lèi)，靶向類(lèi)，有絲分裂抑制劑類(lèi)，抗腫瘤激素類(lèi)，烷化劑類(lèi)，金屬鉬類(lèi)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，免疫抑制類(lèi)。
10.如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防由激酶異常激活或紊亂引起的癌癥相關(guān)疾病或非癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥相關(guān)的疾病選自腦瘤，肺癌，非小細(xì)胞性肺癌，鱗狀上皮細(xì)胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，直腸癌，肝癌，腎癌，食管腺癌，食管鱗狀細(xì)胞癌，實(shí)體瘤，非霍奇金淋巴瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)肉瘤，前列腺癌，甲狀腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，組織細(xì)胞淋巴瘤，神經(jīng)纖維瘤病，骨癌，皮膚癌，腦癌，結(jié)腸癌，睪丸癌，小細(xì)胞肺癌，胃腸道間質(zhì)瘤，前列腺腫瘤，肥大細(xì)胞腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肉瘤；非癌癥相關(guān)疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)、(II)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的取代的吡唑激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、L1和L2如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防由b-RAF突變引起的癌癥相關(guān)或非癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103159736SQ20121052881
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月10日
發(fā)明者周巖 申請(qǐng)人:通化四環(huán)醫(yī)藥有限公司