專利名稱：不對稱的樹枝狀金屬卟啉及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不對稱的樹枝狀金屬卟啉及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動力治療技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
光動力治療(Photodynamic Therapy, PDT),又稱光化學(xué)療法,是近年來建立和發(fā)展起來的一種治療癌癥的新方法。光敏劑是光動力治療的關(guān)鍵。為了得到高的量子產(chǎn)率和實現(xiàn)有效的能量吸收，光敏劑一般需要具有較大的31共軛體系，B卜啉就是一種很好的光敏劑。血卟啉衍生物(HpD)是第一代光動力治療藥物，1993年加拿大首先批準此藥物的臨床應(yīng)用(商品名稱為光敏素，Photofrin)。目前血卟啉衍生物在癌癥治療,尤其在腦瘤治療中得到了廣泛的應(yīng)用，但它在理想的光療窗口(600-800 nm)吸收較弱，成分復(fù)雜，目標組織富集性差。因此，第二代光動力治療藥物的問世成為必然。目前正在開發(fā)的第二代光動力治療藥物包括苯并卟啉類、酞菁類、萘菁類、內(nèi)源卟啉類、葉啉異構(gòu)體、初紅紫素錫絡(luò)合物、 綠素類、菌綠素類化合物等。其中Meso-四(間-二羥基苯基)二氫卟吩(m-THPC)2001年被歐洲藥物協(xié)會批準用于頭頸部鱗狀細胞癌的治療；A環(huán)上苯并卟啉衍生物單酸(Bro-MA)在歐洲、美國和加拿大被批準用于老年性眼黃斑變性和脈絡(luò)膜黑素瘤的治療；S-氨基乙酰丙酸(ALA)被批準用于治療皮膚光化學(xué)性角化病。但是研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)卟啉光敏劑由于其相互作用以及分子憎水特性，在水溶液中光敏劑分子易于形成龐大的聚集體，這種聚集體往往會弓I起自淬滅現(xiàn)象，影響光動力治療的效果。
樹枝狀金屬卟啉具有規(guī)整、精致的樹枝狀結(jié)構(gòu)，有效避免了光敏劑分子在水溶液中的聚集，減少了自淬滅。同時，由于大分子對癌細胞具有高滲透性，且癌組織對其代謝能力很差，易于在癌組織上選擇性富集，實現(xiàn)靶向給藥。因此，樹枝狀金屬卟啉是非常有前途的光動力治療藥物，已經(jīng)受到了越來越多的重視。但是對稱樹枝狀金屬卟啉的制備工藝比較復(fù)雜，反應(yīng)不容易控制，光動力治療效果還有待提高。發(fā)明內(nèi)容
為了解決對稱樹枝狀金屬卟啉存在的上述問題，本發(fā)明由5-對羥基苯基-10， 15，20-三氯苯基卟啉出發(fā)，經(jīng)過配位、取代反應(yīng)，首次制備出一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉。
一種不對稱的樹枝狀金屬卩卜啉,簡稱Gn-ZnPor,其結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉，其特征在于，簡稱Gn-ZnPOT，其結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的不對稱的樹枝狀金屬卟啉，其特征在于，所述R優(yōu)選為2-6代樹枝狀聚苯醚取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的不對稱的樹枝狀金屬卟啉，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的不對稱的樹枝狀金屬卟啉，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為
5.—種權(quán)利要求1-4所述的不對稱的樹枝狀金屬P卜啉的制備方法,其特征在于,包括下述步驟(a)5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基卟啉與醋酸鋅中的鋅離子配位，得5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基鋅卟啉；(b)用[G-/ ]-Br上的[G-/ ]取代5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基鋅卟啉中的羥基；得不對稱的樹枝狀金屬卟啉；所述[G-/ ] - Br為樹枝狀溴代聚苯醚；所述[G-/ ]樹狀聚苯醚基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)包括下述步驟(I)按照I :3-4的摩爾比，準備5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基卟啉和醋酸鋅； 將氯仿和甲醇按照I :1. 5-2的摩爾比混合，制備氯仿-甲醇液；(2)將5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基卟啉用氯仿或/和二氯甲烷溶解，醋酸鋅用氯仿-甲醇液溶解；(3)在15-35°C的溫度條件下，將醋酸鋅溶液滴加到5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基卟啉溶液中，滴加完畢后攪拌16 -24小時；每分鐘滴加的醋酸鋅溶液中醋酸鋅的含量為O. 0057-0. 0114mol ；(4)用蒸餾水洗滌反應(yīng)液，取有機相用干燥劑干燥，旋蒸干，得5-對羥基苯基-10，15， 20-三氯苯基鋅卟啉；步驟(b)包括下述步驟(5)按照1 :1.05 - 1.15:0.4-0.5: 1. O - 1. 1 的摩爾比取 5-對羥基苯基-10，15， 20-三氯苯基鋅卟啉、樹枝狀溴代聚苯醚、無水碳酸鉀和18-冠-6醚；樹枝狀溴代聚苯醚簡稱為 [g-n]-br ；(6)在52 -56 °C溫度條件下，5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基鋅卟啉和樹枝狀溴代聚苯醚[G-n] -Br，以丙酮為介質(zhì)、以氮氣作為保護氣體、在催化劑作用下，攪拌反應(yīng) 36 -60小時；所述催化劑為無水碳酸鉀和18-冠-6醚；(7)用蒸餾水洗滌反應(yīng)液，取有機相用氯仿進行萃取，然后將萃取液旋蒸干、以二氯甲烷作為洗脫液用硅膠柱進行提純，既得產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，將所得5-對羥基苯基-10，15，20-三氯苯基鋅卟啉加氯仿溶解，用甲醇進行重結(jié)晶；氯仿和甲醇的摩爾比為 1 :6-8。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(7)中將所得產(chǎn)品加氯仿溶解， 用甲醇進行重結(jié)晶；氯仿和甲醇的摩爾比為1 :6_8。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述干燥劑為無水硫酸鈉；步驟(7) 中，萃取次數(shù)為兩次以上。
10.一種權(quán)利要求1-4所述的不對稱的樹枝狀金屬P卜啉作為光動力治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及不對稱的樹枝狀金屬卟啉及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動力治療技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由5-對羥基苯基-10,15,20-三氯苯基卟啉出發(fā)，經(jīng)過配位、取代反應(yīng)，首次制備出一種不對稱的樹枝狀金屬卟啉。不對稱的樹枝狀金屬卟啉與對稱的樹枝狀金屬卟啉相比，具有更大的修飾空間；鹵素等官能團的引入可以使卟啉具有較高的三線態(tài)量子產(chǎn)率和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，進而大大提高光動力光動力治療效果；同時，不對稱的樹枝狀金屬卟啉分子具有很強的光細胞毒性，是非常有前途的光動力治療藥物。不對稱的樹枝狀金屬卟啉的結(jié)構(gòu)；式中，R為樹枝狀聚苯醚取代基。
文檔編號A61P35/00GK102977110SQ20121051769
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者朱沛華, 馬玉翔, 王紅研, 尹慧, 闞玲玲, 陳學(xué)偉, 任明亮 申請人:濟南大學(xué)