專(zhuān)利名稱(chēng)：與glp-1類(lèi)似物和聚乙二醇結(jié)合的脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體，具體涉及與GLP-I類(lèi)似物和/或聚乙二醇結(jié)合的、具有優(yōu)良的血漿穩(wěn)定性和治療效果的脂質(zhì)體，及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
作為向特定部位輸送大量藥劑的手段，提出了將藥劑封入脂質(zhì)體，使抗體結(jié)合到脂質(zhì)體表面的方法。特別是在癌的治療領(lǐng)域，有許多關(guān)于其中封入了抗腫瘤藥、與抗體結(jié)合的脂質(zhì)體的有效性的報(bào)道(Konno等，Cancer Tes.，47，4471，1987，特開(kāi)昭58-134032號(hào)公報(bào)。進(jìn)而，作為對(duì)脂質(zhì)體存在的問(wèn)題，即封入物的漏出、脂質(zhì)體的凝集以及在網(wǎng)狀內(nèi)皮器官中的捕獲等的改善方法，提出了向脂質(zhì)體上結(jié)合聚乙二醇的方法(特開(kāi)平1-249717號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平 2-149512 號(hào)公報(bào)、Klibanovet, A. L,等，F(xiàn)EBS Lett.，268，235，1990) · 在特開(kāi)平4-346918號(hào)公報(bào)中，公開(kāi)了與蛋白質(zhì)結(jié)合的含有藥劑的脂質(zhì)體，其特征在于具有蛋白質(zhì)和包含聚乙二醇部分的化合物殘基，所述蛋白質(zhì)和化合物殘基分別通過(guò)各自的硫巰基與內(nèi)含藥劑的脂質(zhì)體表面的馬來(lái)酰亞胺基結(jié)合。這種脂質(zhì)體是使結(jié)合在抗體上的硫巰基和結(jié)合在含聚乙二醇部分的化合物上的硫巰基與脂質(zhì)體表面的馬來(lái)酰亞胺基反應(yīng)來(lái)制備的，它的特征在于如通過(guò)歷來(lái)的脂質(zhì)體所觀察到的那樣，在肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的非特異性攝入得到抑制，實(shí)現(xiàn)了靶向性的化學(xué)療法。多肽、蛋白類(lèi)藥物與傳統(tǒng)藥物相比，不僅具有用藥劑量小、療效好、毒副作用低等突出優(yōu)點(diǎn)，而且還具有不同于傳統(tǒng)藥物的一些特性1)多肽、蛋白質(zhì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其活性，影響活性的結(jié)構(gòu)因素主要為氨基酰及其排序、末端基團(tuán)、肽鏈和二硫鍵位置等。此夕卜，藥物的空間結(jié)構(gòu)即二維、三維結(jié)構(gòu)也同樣影響生物活性。2)多肽、蛋白質(zhì)藥物體內(nèi)外不穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)外環(huán)境可能經(jīng)受多種復(fù)雜的化學(xué)降解和物理變化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脫酰氨基等。3)蛋白質(zhì)藥物半衰期短、清除率高、分子量大、易受體內(nèi)酶和細(xì)菌以及體液的破壞、非注射給藥生物利用度低，一般都僅為百分之幾。因此，如何設(shè)計(jì)出安全、有效和穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、蛋白類(lèi)藥物的新型給藥系統(tǒng)是當(dāng)今制劑工作者和制藥業(yè)面臨的一個(gè)重大難題。GLP-I刺激胰島素分泌而不出現(xiàn)低血糖，這種葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌特性，避免了糖尿病治療中常存在的產(chǎn)生低血糖癥的危險(xiǎn)；對(duì)受損胰島β細(xì)胞的修復(fù)作用、刺激β細(xì)胞的增殖和分化、增加胰島素的敏感性，能從根本上改善2型糖尿病患者的癥狀，使開(kāi)發(fā)GLP-I作為一種2型糖尿病治療藥物具有廣闊的前景。然而，天然的GLP-I生物半衰期短，在體內(nèi)很快被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP_IV)降解，同時(shí),在腎臟被腎小球?yàn)V過(guò)，被腎小管上的酶代謝。到目前為止，在糖尿病、肥胖領(lǐng)域，脂質(zhì)體制劑應(yīng)用于多肽藥物GLP-I類(lèi)似物，目的延長(zhǎng)GLP-I類(lèi)似物的血漿穩(wěn)定性的研究鮮有報(bào)道。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供一種含有GLP-I類(lèi)似物的聚乙二醇脂質(zhì)體，在保留GLP-I類(lèi)似物生物活性的同時(shí)，延長(zhǎng)GLP-I類(lèi)似物在血漿中的半衰期。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體是將含聚乙二醇部分的化合物，通過(guò)二硫鍵結(jié)合到脂質(zhì)末端的，相對(duì)于包含在脂質(zhì)體中的Imol巰基化脂質(zhì)，所述化合物的結(jié)合量為15_50mol% ;提供所述脂質(zhì)體為使疏基化脂質(zhì)的疏基與添加了硫疏基的含聚乙_■醇部分的化合物氧化反應(yīng)得到的脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體；提供所述化合物結(jié)合到脂質(zhì)體表面的上述脂質(zhì)體；提供所述聚乙二醇為聚乙二醇的上述脂質(zhì)體；提供所述化合物為具有2個(gè)聚乙二醇基團(tuán)的化合物的上述脂質(zhì)體；提供所述聚乙二醇的分子量為2，000-7, 000道爾頓的上述脂質(zhì)體；提供所述聚乙二醇的分子量為約5，000道爾頓的上述脂質(zhì)體；提供脂質(zhì)體的表面進(jìn)一步結(jié)合了 GLP-I類(lèi)似物的上述脂質(zhì)體。而且，提供將GLP-I類(lèi)似物通過(guò)二硫鍵結(jié)合到脂質(zhì)末端的一部分被巰基化的脂質(zhì)體上而得到的脂質(zhì)體，相對(duì)于包含在脂質(zhì)體中的Imol巰基化脂質(zhì)，所述GLP-I類(lèi)似物的結(jié)合量為 O. 5-10mol%o·
因此，本發(fā)明提供一種新型脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體是將含聚乙二醇部分的化合物，通過(guò)二硫鍵結(jié)合到脂質(zhì)末端的一部分被巰基化的脂質(zhì)體上而得到的脂質(zhì)體，相對(duì)于包含在脂質(zhì)體中的Imol巰基化脂質(zhì),所述化合物的結(jié)合量為15-50mol%。進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種新型脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體是將含聚乙二醇部分的化合物的結(jié)合量相對(duì)于I摩爾巰基化脂質(zhì)為15-30mol%。上述脂質(zhì)體為使疏基化脂質(zhì)的疏基與添加了硫疏基的含聚乙_■醇部分的化合物氧化反應(yīng)得到的脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體；所述化合物結(jié)合在所述脂質(zhì)體的表面。上述脂質(zhì)體為使疏基化脂質(zhì)的疏基與添加了硫疏基的含聚乙_■醇部分的化合物為具有2個(gè)聚乙二醇基的化合物，其中所述聚乙二醇的分子量為2，000-7，000道爾頓，所述聚乙二醇的分子量?jī)?yōu)選為約5，000道爾頓。上述脂質(zhì)體中所述脂質(zhì)體的表面進(jìn)一步結(jié)合了抗體，所述脂質(zhì)體是將抗體通過(guò)硫醚基結(jié)合到脂質(zhì)末端的一部分被馬來(lái)酰亞胺化的脂質(zhì)體上而形成的，該抗體的結(jié)合量相對(duì)于脂質(zhì)體中所含的I摩爾馬來(lái)酰亞胺化脂質(zhì)為O. l-2mol%，其中所述抗體的結(jié)合量相對(duì)于I摩爾馬來(lái)酰亞胺化脂質(zhì)優(yōu)選為O. 4-0. 7mol%。上述脂質(zhì)體，它是使具有馬來(lái)酰亞胺基的脂質(zhì)體與來(lái)自抗體的含硫基團(tuán)反應(yīng)，形成硫醚鍵而得到的脂質(zhì)體。上述脂質(zhì)體，其中所述抗體為GAH抗體，其中所述抗體為抗體片段F (ab’)2，其中所述脂質(zhì)體的表面進(jìn)一步結(jié)合了含聚亞烷基二醇部分的化合物。此外，本發(fā)明提供了一種作為糖尿病/肥胖治療藥的上述脂質(zhì)體；以及使用所述脂質(zhì)體的糖尿病/肥胖治療方法。本發(fā)明的脂質(zhì)體的特征在于具有優(yōu)良的血漿穩(wěn)定性，和較好的降糖活性。并且聚乙二醇的結(jié)合量少于歷來(lái)的脂質(zhì)體，因此，本發(fā)明的脂質(zhì)體可以避免由聚乙二醇引起的副作用。而且從工業(yè)生產(chǎn)性的觀點(diǎn)出發(fā)也是有利的。實(shí)施本發(fā)明優(yōu)選方案構(gòu)成本發(fā)明脂質(zhì)體的脂質(zhì)的例子包括但不限于下述物質(zhì)天然卵磷脂(例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿((DMPC)，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，二油酰磷脂酰膽堿((DOPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蘧酰磷脂酸(DMPA)等磷脂，鞘糖脂、甘油糖脂等糖脂、脂肪酸、兩親性二烷基二甲銨、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚等?？梢詥为?dú)使用這些脂質(zhì)，或是將兩種或兩種以上結(jié)合使用，也可以與膽固醇等非極性物質(zhì)、膽留醇衍生物結(jié)合使用。在本發(fā)明的脂質(zhì)體中，為了結(jié)合含聚亞烷基二醇的化合物以及根據(jù)需要的多肽衍生物，使用例如巰基化磷脂酰乙醇胺等被巰基化的脂質(zhì)(在本說(shuō)明書(shū)中稱(chēng)為“巰基化脂質(zhì)”)作為脂質(zhì)體重要組成部分。巰基化脂質(zhì)相對(duì)于全脂質(zhì)的比例通常約為O. 5-10%。
用巰基化磷脂酰乙醇胺的例子來(lái)進(jìn)行說(shuō)明，這種化合物是由具有與氨基的反應(yīng)性的含巰基乙酸酯的化合物與磷脂酰乙醇胺(PE)的氨基反應(yīng)得到的。所述含巰基乙酸酯的化合物可以含己酰基、苯甲酰基、苯基丁?；葰埢??？梢允褂玫腜E有二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酸磷脂酰乙醇胺(DOPE)等磷脂酰乙醇胺類(lèi)，但優(yōu)選DPPE。作為典型的脂質(zhì)體，例如可以使用含有相對(duì)于I摩爾磷脂酰膽堿為O. 3-1摩爾，優(yōu)選為O. 4-0. 6摩爾的膽固醇和O. 01-0. 2摩爾、優(yōu)選為O. 02-0. I摩爾、更優(yōu)選為O. 02-0. 05摩爾的巰基化磷脂酰乙醇胺的脂質(zhì)組合物，在加入磷脂酰的情況下，也可以使用其含量等于或小于O. 4摩爾，優(yōu)選等于或小于O. 15摩爾的脂質(zhì)組合物。本發(fā)明的脂質(zhì)體的特征在于脂質(zhì)體被含聚亞烷基二醇部分的化合物改性?？梢允褂玫木蹃喭榛嫉睦佑芯垡叶?PEG)，聚丙二醇等，但優(yōu)選使用聚乙二醇。在使用聚乙二醇的情況下，可以使用分子量為2，000-7, 000道爾頓的聚乙二醇，優(yōu)選使用約5，000道爾頓的聚乙二醇。本發(fā)明的脂質(zhì)體具有含上述聚亞烷基二醇部分的化合物通過(guò)硫醚鍵結(jié)合到脂質(zhì)體表面的巰基化脂質(zhì)上的結(jié)構(gòu)，通常可以在向含聚亞烷基二醇的化合物中引入硫羥基后，使該化合物與脂質(zhì)體的馬來(lái)酰亞胺基反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)結(jié)合了聚亞烷基二醇的脂質(zhì)體。含聚亞烷基二醇的化合物通常為具有聚乙二醇基，并且末端能巰基化的化合物或末端有硫醇基的化合物。具體例子有在三嗪上結(jié)合了聚亞烷基二醇基的化合物、所述三嗪進(jìn)一步被氨基酸等所取代的化合物。在這種情況下，所述化合物也可以是具有2個(gè)聚亞烷基二醇基的化合物(雙鏈)。對(duì)向本發(fā)明的脂質(zhì)體中引入的含聚亞烷基二醇部分的化合物的量沒(méi)有特別限制，可以使過(guò)量的該化合物與殘余的巰基化脂質(zhì)反應(yīng)，優(yōu)選聚亞烷基二醇的引入量相對(duì)于全脂質(zhì)為約O. 28-0. 90mol %，更優(yōu)選為約O. 28-0. 56mol %，相對(duì)于巰基化脂質(zhì)為約15-50mol %,更優(yōu)選為約15-30mol %，相對(duì)于DPPC為約O. 44-1. 45mvl %,更優(yōu)選為約
O.44-0. 89mol%0
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步具體的說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍不限于以下的實(shí)施例。實(shí)施例I(I)脂質(zhì)體的制備
向由二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)/膽甾醇/巰基己?；貦磅Ａ字Ｒ掖及?HS-DPPE)摩爾比為18/10/0. 5)組成的脂質(zhì)體混合物(4. 8g)中加入48mL0. 3M的檸檬酰緩沖液(pH4. O)，水合之后，用液氮和60°C的溫浴冷凍和解凍3次，制成多層脂質(zhì)體.進(jìn)一步用擠出法將其顆粒大小調(diào)整為O. I微米。脂質(zhì)體混合物配比二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC) /膽甾醇/巰基己?；鹿瘐Ａ字Ｒ掖及?HS-DLPE)摩爾比為 18/10/0. 5 ；二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)/膽留醇/巰基己?；舛罐觉Ａ字Ｒ掖及?HS-DMPE)摩爾比為 18/10/0. 5 ；二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC) /膽甾醇/巰基己?；仓Ａ字Ｒ掖及?(HS-DSPE)摩爾比為 18/10/0. 5 ；二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)/膽留醇/巰基己?；王Ａ字Ｒ掖及?HS-DOPE)摩爾比為18/10/0. 5 ；二芥酰磷脂酰膽堿(DEPC)/膽留醇/巰基己?；骢Ａ字Ｒ掖及?HS-DEPE)摩爾比為18/10/0. 5 ；天然蛋黃卵磷脂/膽甾醇/巰基己?；貦磅Ａ字Ｒ掖及?HS-DPPE)18/10/0. 5 ；天然大豆黃卵磷脂/膽甾醇/巰基己?；貦磅Ａ字Ｒ掖及?HS-DPPE)18/10/0. 5 ；二棕櫚酰磷脂酸(DPPA) /膽甾醇/巰基己?；貦磅Ａ字Ｒ掖及?HS-DPPE)18/10/0. 5 ；二棕櫚酰磷脂酸甘油(DPPG) /膽甾醇/巰基己?；貦磅Ａ字Ｒ掖及?HS-DPPE)18/10/0. 5。(2)含有半胱氨酰(Cys)殘基的GLP-I類(lèi)似物的合成及其與脂質(zhì)體的結(jié)合使用微波輔助固相多肽合成儀合成末端和中間位置含有半胱氨酰的GLP-I類(lèi)似物。用緩沖液ImMEDTA的O. IM磷酸緩沖液(ρΗ6· O)后，溶解GLP-1類(lèi)似物。加入(I)中制備的脂質(zhì)體，使其在25°C通入空氣，反應(yīng)12小時(shí)，使多肽通過(guò)二硫鍵結(jié)合到脂質(zhì)體上。GLP-I 類(lèi)似物haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgc-nh2haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrc-nh2haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgcg-nh2haegtftsdvssylegqaakefiawlvkcrg-nh2haegtftsdvssylegqaakefiawlvcgrg-nh2(3)聚乙二醇的硫羥化及與脂質(zhì)體的結(jié)合(結(jié)合了 PEG的脂質(zhì)體的制作) 按照特開(kāi)平4-346918號(hào)公報(bào)的方法，使胱氨酰與2，4_雙(聚乙二醇)_6_氯_s_三嗪反應(yīng)，然后進(jìn)行還原，制成具有硫羥基的聚乙二醇(雙鏈型PEG)。也就是說(shuō)，使用胱氨酰制備硫羥化PEG(30mg/mL，PEG的分子量為2000的雙鏈型(PEG2000)或PEG的分子量為5000的雙鏈型(PEG5000)，向每ImL上述反應(yīng)液中加入O. 2mL脂質(zhì)體溶液，使其在室溫下，通入空氣，發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。反應(yīng)開(kāi)始后12hr后取樣，將樣品應(yīng)用于瓊脂糖凝膠過(guò)濾純化，濾去未結(jié)合PEG的脂質(zhì)體。(4)結(jié)合了 GLP-I類(lèi)似物和PEG的脂質(zhì)體的制作使上述(3)中的硫羥化PEG與上述⑵中制備的結(jié)合了 GLP-I類(lèi)似物的脂質(zhì)體反應(yīng)，制成結(jié)合了 GLP-I類(lèi)似物和PEG的脂質(zhì)體。(5)結(jié)合PEG量的定量用HPLC法測(cè)定與脂質(zhì)體結(jié)合的PEG量。將脂質(zhì)體溶液作為最終濃度為2%的SDS溶液在60°C加溫30分鐘，使脂質(zhì)體可以完全溶解。使用GPC柱，用pH7. 5的緩沖液(25mMNaH2PO4,0. 1% SDS，70%甲醇)進(jìn)行洗脫，分離PEG，用在215nm檢出的面積值來(lái)對(duì)PEG進(jìn)行定量。
(6)結(jié)合GLP-I類(lèi)似物量的定量與PEG量的定量相同，使用GPC柱(3000SWXL)，用pH7. O的緩沖液(25mMNaH2P04，200mM Na2SO4,0. 1% SDS)進(jìn)行洗脫，分離GLP-1類(lèi)似物，用在214nm檢出的多肽GLP-1類(lèi)似物峰的面積值來(lái)對(duì)多肽進(jìn)行定量。(7)脂質(zhì)體的定量用HPLC法對(duì)脂質(zhì)(DPPC和膽固醇的總量)進(jìn)行定量。向L-柱ODS 4. 6mm X250mm中裝入脂質(zhì)體，用四氫呋喃(THF)/乙睛/水(2 : I : 1，ν/ν/ν，0. 1%三氟乙酸進(jìn)行洗脫。由DPPC的峰面積和膽固醇的峰面積來(lái)進(jìn)行定量。向I體積的脂質(zhì)體試樣中加入9體積的上述洗脫液來(lái)制備脂質(zhì)體定量用試樣。實(shí)施例2(I)血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)所制備的化合物與人血漿在三乙醇胺-HCl (pH7. 8，肽終濃度2 20nM) 37°C條件下孵育1-24小時(shí)。最后加入10% (V/V)三氟醋酸/水終止酶促反應(yīng)。酶解產(chǎn)物用C-18反相HPLC分析鑒定，214nm下測(cè)定紫外吸收。(2) 口服糖耐量實(shí)驗(yàn)針對(duì)GLP-I衍生物結(jié)合PEG脂質(zhì)體，給予受試化合物90min后給予葡萄糖取10周齡雄性昆明小鼠，隨機(jī)分組，每組10只。只給飲水，禁食過(guò)夜。一組按照小鼠體重每千克腹腔注射生理鹽水，其他組按照小鼠體重每千克腹腔注射25nmol的脂質(zhì)體溶液；90min后再按照小鼠體重每千克腹腔注射18mmol的葡萄糖溶液。給完葡萄糖后于0，15，30，60，120min用監(jiān)測(cè)血糖水平。表I，受試化合物口服糖耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體是將含聚乙二醇部分的化合物，通過(guò)二硫鍵結(jié)合到脂質(zhì)末端的一部分被巰基化的脂質(zhì)體上而得到的脂質(zhì)體，相對(duì)于包含在脂質(zhì)體中的Irnol巰基化脂質(zhì)，所述化合物的結(jié)合量為15-50mol%。
2.權(quán)利要求I的脂質(zhì)體，其中所述化合物的結(jié)合量相對(duì)于I摩爾巰基化脂質(zhì)為15-30mol%。
3.權(quán)利要求I或2的脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體為使疏基化脂質(zhì)的疏基與添加了硫疏基的含聚乙二醇部分的化合物氧化反應(yīng)得到的脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體，其中所述化合物結(jié)合在所述脂質(zhì)體的表面。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體，其中所述聚亞烷基二醇為聚乙二醇。
6.權(quán)利要求5的脂質(zhì)體，其中所述化合物為具有2個(gè)聚乙二醇基的化合物。
7.權(quán)利要求6的脂質(zhì)體，其中所述聚乙二醇的分子量為2，000-7,000道爾頓。
8.權(quán)利要求6的脂質(zhì)體，其中所述聚乙二醇的分子量為約5，000道爾頓。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體的表面進(jìn)一步結(jié)合了抗體。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體可用于制備治療糖尿病/肥胖的藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于與GLP-1類(lèi)似物和聚乙二醇結(jié)合的脂質(zhì)體及其制備方法。該發(fā)明是在脂質(zhì)末端的一部分被巰基化的脂質(zhì)體上通過(guò)二硫鍵結(jié)合了含聚乙二醇部分的化合物，并通過(guò)二硫鍵進(jìn)一步結(jié)合了GLP-1類(lèi)似物而得到的脂質(zhì)體，相對(duì)于包含在脂質(zhì)體中的1摩爾巰基化脂質(zhì)，所述PEG的結(jié)合量和所述GLP-1類(lèi)似物的結(jié)合量分別為15-50mol％和0.5-10mol％。該脂質(zhì)體在保留的GLP-1多肽生物活性的同時(shí)，增加了GLP-1類(lèi)似物在血液中的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了GLP-1類(lèi)似物在體內(nèi)的半衰期。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102920658SQ20121043065
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者曹亮 申請(qǐng)人:艾韋特(溧陽(yáng))醫(yī)藥科技有限公司