專利名稱：含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和樹膠的浸涂組合物的制作方法
專利說明含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和樹膠的浸涂組合物
背景技術(shù)：
硬膠囊劑在傳統(tǒng)上是處方藥物和非處方(OTC)藥物的常用劑型，許多患者偏好膠囊劑甚于片劑，感覺膠囊更容易吞咽。膠囊產(chǎn)品的一種替代形式是膠囊形片劑，其為長橢圓形實心片劑，常涂覆有各種聚合物例如纖維素醚以改善它們的美觀、穩(wěn)定性和可吞咽性。通常，將這種聚合物通過噴霧從有機溶劑中的溶液或從水溶液或分散體涂敷到片劑上。然而，這種噴涂的片劑缺乏硬膠囊劑的光亮表面和雅致。另外，在膠囊形片劑每一端上噴涂不同顏色的包衣在商業(yè)上是不可行的。
膠囊產(chǎn)品的另一種替代形式是軟膠囊劑，其為通過將細長片劑的兩半邊分別浸漬到兩種不同顏色的明膠溶液中制備而成的劑型，光亮雅觀，深受消費者喜愛。參見美國專利No.4,820,524、No.5,538,125、No.5,685,589、No.5,770,225、No.5,198,227和No.5,296,233，將這些專利全部以引用方式并入本文。一種以名稱“geltab”市售的類似劑型是通過將凸圓形片劑的兩半邊分別浸漬到不同顏色的明膠溶液中制備而成，如美國專利No.5,228,916、No.5,436,026和No.5,679,406中所述，將這些專利全部以引用方式并入本文。
然而，使用明膠作為藥物包衣材料存在某些缺點和局限，包括由于明膠發(fā)生交聯(lián)而造成在長期保藏后溶出速率有可能下降，以及在加工過程中明膠有可能受微生物污染。
希望找到一種浸涂材料，其不但能產(chǎn)生與明膠包衣劑型相似的雅觀、光亮、高光澤度和消費者喜愛的劑型，而且不存在明膠的局限，特別是上述的那些局限。


發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明描述了通過將包含活性劑的芯體浸漬到包衣液體中并將經(jīng)浸漬的芯體干燥以在所述芯體上形成外包衣來制備包衣片劑的方法，其中所述包衣液體包含(i)至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一種樹膠，和(iii)用于所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一種樹膠的溶劑。在另一方面，本發(fā)明還描述了通過這種方法制備的包衣片劑。
根據(jù)本發(fā)明的詳細描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他方面、特征和優(yōu)點將顯而易見。

具體實施例方式 據(jù)信根據(jù)本文的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最大限度地利用本發(fā)明。下面的具體實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開內(nèi)容的其余部分。
除非另有定義，否則本文使用的所有科學(xué)技術(shù)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否則所有的百分比都按重量計。
定義 本文所用的“片劑”指任何形狀或大小的壓制或模制實心劑型。本文所用的“膠囊形片劑”指實心、長橢圓形片劑。
本文對非聚合物材料所用的“水溶性”應(yīng)意指從微溶到非?？扇?，即溶解1份非聚合物水溶性溶質(zhì)所需的水不到100份。參見RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro(編輯)，第1625-30頁(第20版，2000)。本文對聚合物材料所用的“水溶性”應(yīng)意指該聚合物可在水中溶脹并可在分子水平上分散，從而形成均相分散體或膠態(tài)“溶液”。
包衣液體 如上所述，在一個實施例中，本發(fā)明涉及通過將包含活性劑的芯體浸漬到包衣液體中來制備包衣片劑的方法。所述包衣液體包含(i)至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一種樹膠，和(iii)用于所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一種樹膠的溶劑。然后干燥浸漬過的芯體(例如讓溶劑移除)，從而包衣液體在芯體上形成外包衣，得到包衣片劑。
在一個實施例中，所述至少一種PVA/PEG共聚物的重量(即如果包括超過一種類型的PVA/PEG共聚物的話，則它們的總合并重量)與所述至少一種樹膠的重量(即如果包括超過一種類型的樹膠的話，則它們的總合并重量)之比為約25∶1至約75∶1，例如約40∶1至約55∶1，例如45∶1至50∶1。
在一個實施例中，包衣液體為分散體的形式。在一個實施例中，以包衣液體的總重量計，包衣液體包含的溶劑量為約30％至約97％，例如約50％至約90或者約70％至約80％。合適溶劑的例子包括但不限于水；醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；有機溶劑，例如二氯甲烷、丙酮等；以及它們的混合物。在一個實施例中，溶劑包括水。以所得的成膜分散體的總重量計，成膜分散體通常具有約3％至約70％、例如約10％至約50％或約20％至約30％的固形物水平。
在一個實施例中，以包衣液體的總重量計，包衣液體包含(i)約15％至約35％的所述至少一種PVA/PEG共聚物；和(ii)約0.05％至約1％的所述至少一種樹膠，例如(i)約20％至約30％的所述至少一種PVA/PEG共聚物；和(ii)約0.1％至約0.75％的所述樹膠。
在一個實施例中，用裝有31號轉(zhuǎn)子的布氏粘度計在45℃下測出，包衣液體的粘度為約500厘泊至約3000厘泊，例如約1000厘泊至約1800厘泊，例如約1300至約1500厘泊。
在一個實施例中，以所得的外包衣的總干重計，該包衣包含(i)約85％至約99.9％的至少一種PVA/PEG共聚物；和(ii)約0.1％至約15％的至少一種樹膠；如(i)約90％至約99％的至少一種PVA/PEG共聚物；和(ii)約1％至約10％的至少一種樹膠。
在一個實施例中，所得的包衣包含刺槐豆膠和黃原膠的組合。在這個實施例中，以所得的外包衣的總干重計，該包衣包含約(i)約90％至約99％的至少一種PVA/PEG共聚物；(ii)約0.5％至約2％的刺槐豆膠；和(iii)約0.5％至約2％的黃原膠。
在一個實施例中，包衣液體和隨后干燥的包衣基本上不含明膠。所謂“基本上不含”在本文中定義為小于5％(如含量小于約1％，如小于0.01％，例如含量0％)。在另一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣基本上不含衍生自牛的材料。在另一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣基本上不含水膠體。在另一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣基本上不含增塑劑。在另一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣基本上不含瓜耳膠。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可使用與用于生產(chǎn)浸漬模塑的明膠包衣片劑相同的設(shè)備和相似的工藝條件范圍，將基材浸漬到本發(fā)明的這種包衣液體中。例如，可使用本發(fā)明的含水分散體，通過已知的明膠浸漬工藝參數(shù)和設(shè)備對片劑進行包衣。這種設(shè)備和加工條件的細節(jié)是本領(lǐng)域已知的，在例如美國專利No.4,820,524中有所公開，將該專利以引用方式并入本文。本文所公開的包衣液體還可有利地制備成其固形物百分含量顯著高于可用于含其他類型聚合物的包衣液體(如水膠體)的固形物百分含量。
我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過將芯體浸漬到本發(fā)明的包衣液體中形成的包衣具有可與明膠包衣相當(dāng)?shù)膬?yōu)良性質(zhì)，例如抗裂性、硬度、厚度、顏色均勻度、光滑度和光澤度。通常，所得的本發(fā)明外包衣其具有的表面光澤度大于約150，例如大于約190，例如大于約210或大于250。
另外，用本發(fā)明的包衣液體浸涂的片劑在幾個重要方面優(yōu)于用常規(guī)的明膠基包衣料浸涂的片劑。出乎意料并且有利的是，干燥的由本發(fā)明組合物構(gòu)成的包衣還含有比干燥的明膠基浸漬組合物中所含空氣泡數(shù)量更少的氣泡。而且，本發(fā)明的浸涂組合物具有比通過本領(lǐng)域已知的噴涂方法涂敷的相似包衣更高的光澤度。本發(fā)明的浸涂組合物還具有與含明膠的浸漬包衣或浸掛包衣(enrobing coating)相似的光澤度，后兩種包衣目前被認為是高光澤度包衣的業(yè)內(nèi)基準。參見例如美國專利No.6,274,162(標(biāo)準的市售凝膠浸漬片劑或明膠浸掛片劑的典型光澤度讀數(shù)在約200至240光澤度單位的范圍內(nèi)，標(biāo)準的市售糖衣藥物的光澤度讀數(shù)在177至209光澤度單位的范圍內(nèi)，而新的高光澤包衣體系的光澤度讀數(shù)在約148至約243光澤度單位的范圍內(nèi))。
聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物 如上所述，片劑的包衣液體和所得的外包衣包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物(“PVA/PEG共聚物”)。PVA/PEG共聚物的例子包括得自BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat Protect和Kollicoat White。
樹膠 如上所述，片劑的包衣液體和所得的外包衣包含一種或多種樹膠。這種樹膠的例子包括但不限于黃原膠、刺槐豆膠和塔拉膠以及它們的混合物。在一個實施例中，片劑的包衣液體和所得的外包衣包含第一樹膠和第二樹膠。在一個實施例中，第一樹膠是黃原膠，第二樹膠是刺槐豆膠。
合適的黃原膠包括得自C.P.Kelco公司的商品名為“Keltrol1000”、“Xantrol 180”或“K9B310”的那些黃原膠。合適的刺槐豆膠包括得自LBG Sicillia公司的那些刺槐豆膠。
非樹膠增稠劑 在一個實施例中，片劑的包衣液體和所得的外包衣還包含一種或多種增稠劑，其中這種增稠劑不是樹膠。這種增稠劑的例子包括但不限于角叉菜膠(如λ角叉菜膠和κ角叉菜膠)、聚氧化乙烯、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素以及它們的混合物。在一個實施例中，以所得的外包衣的總干重計，該包衣包含約0.5％至約2％的一種或多種增稠劑(例如角叉菜膠)。
其他成分 任選地，包衣液體和所得的外包衣可包含其他的成分，例如以包衣液體的總重量計，約0％至約2％的防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，約0％至約14％的遮光劑如二氧化鈦，和/或約0％至約14％的著色劑。參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，AlfonsoR.Gennaro(編輯)，第858-893頁(第20版，2000)，將其以引用方式并入本文。
著色劑的例子包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫噸染料、靛青類染料、鐵氧化物、鐵氫氧化物、二氧化鈦、天然染料以及它們的混合物。更具體地講，合適的著色劑包括但不限于專利藍V、酸性艷綠BS、紅2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、莧菜紅、D+C紅33、D+C紅22、D+C紅26、D+C紅28、D+C黃10、FD+C黃5、FD+C黃6、FD+C紅3、FD+C紅40、FD+C藍1、FD+C藍2、FD+C綠3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜烯類、花色素苷、姜黃、胭脂蟲提取物、葉綠酸、角黃素、焦糖和甜菜苷以及它們的混合物。
在一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣可包含甜味劑。合適的甜味劑包括但不限于天冬甜素、乙酰舒泛鉀、三氯蔗糖和糖精以及它們的混合物。以干燥包衣的重量計，甜味劑添加到包衣中的水平可為約0.01至約30％，例如約0.05至約5％，例如約0.05至約3％。
在一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣包含酸化劑。合適的酸化劑包括但不限于檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和抗壞血酸以及它們的混合物。以干燥包衣的重量計，酸化劑添加到包衣中的水平可為約0.01至約20％，例如約0.05至約10％，例如約0.05至約5％。
在一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣包含溫?zé)釀?、調(diào)味劑或涼爽劑。溫?zé)釀┑睦影ǖ幌抻诶苯匪亍鏊瑒┑睦影ǖ幌抻趽]發(fā)性清涼劑，如薄荷醇或琥珀酸單薄荷酯，或者非揮發(fā)性清涼物質(zhì)，如得自國際香料香精有限公司(International Flavors and Fragrances，IFF)的“Cooler #2”清涼物劑。以干燥包衣的重量計，溫?zé)釀?、調(diào)味劑和/或涼爽劑添加到包衣中的水平可為約0.005至約20％，例如約0.01至約10％，例如約0.01至約5％。
在一個實施例中，包衣液體和所得的外包衣包含分散但不溶于液體中的特效顏料。特殊效果顏料的例子包括但不限于云母、candurin、二氧化硅薄片、鋁薄片、金薄片和二氧化鈦薄片以及它們的混合物。以干燥包衣的重量計，特效顏料添加到包衣中的水平可為約0.01至約40％，例如約0.05至約30％，例如約0.05至約10％。
包衣片劑的芯體 如上所述，包衣片劑包括包含藥物活性劑的芯體。芯體還可任選包含底芯體(sub-core)(其也可稱為“插芯體(insert)”)，其可通過任何方法制備，例如壓制或模制，且可任選含有一種或多種藥物活性劑。
本發(fā)明的芯體可通過任何合適的方法制備，包括例如壓制和模制，且由其制備方法而定，通常包含藥物活性劑和多種賦形劑(如可用于給劑型的芯體賦予所需的物理特性的無活性成分)。
在芯體為壓制劑型(例如壓制片劑)的實施例中，芯體可從壓制粉末獲得。粉末可含有藥物活性劑并且任選包含各種賦形劑，如粘結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑等，這是常規(guī)的，或者粉末可包含醫(yī)藥或非醫(yī)藥性質(zhì)的其他顆粒材料，如用于壓片無活性安慰劑共混物、糖果共混物等。一種具體的配方包含藥物活性劑、作為賦形劑的塑性變形可壓縮材料和任選的其他賦形劑，如崩解劑和潤滑劑，在美國專利申請公開說明書No.20030068373中有更詳細描述。在壓片過程中，塑性變形可壓縮材料呈現(xiàn)上和/或下沖壓表面的微起伏的形狀。
適用于這些實施例的塑性變形可壓縮材料包括但不限于微晶纖維素、蠟、脂肪、單甘油酯和二甘油酯、它們的衍生物和混合物等。在某些隨后使塑性變形可壓縮材料熔化并吸收到片劑中的實施例中，塑性變形可壓縮材料可選自低熔點塑性變形可壓縮材料，如塑性變形可壓縮粉狀蠟，如紫膠蠟和微晶蠟、聚乙二醇以及它們的混合物。
合適的填充劑包括但不限于水溶性可壓縮碳水化合物，例如糖類，包括右旋糖、蔗糖、異麥芽酮糖(isomaltalose)、果糖、麥芽糖和乳糖、聚右旋糖；糖醇類，包括甘露糖醇、山梨糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麥芽糖糊精等；水不溶性塑性變性材料，如微晶纖維素或其他纖維素衍生物；水不溶性脆裂材料，如磷酸二鈣、磷酸三鈣等；以及它們的混合物。
合適的粘結(jié)劑包括但不限于干粘結(jié)劑，如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘結(jié)劑，如水溶性聚合物，包括水膠體如海藻酸鹽、瓊膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳多糖(pusstulan)、普魯蘭多糖、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、淀粉類等；以及它們的混合物。
合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉類、微晶纖維素等。
合適的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸，滑石和蠟。
合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅等。
在芯體通過壓制制備的實施例中，芯體還可摻入可藥用佐劑，包括但不限于防腐劑；高甜度甜味劑如天冬甜素、乙酰舒泛鉀、環(huán)磺酸鹽、糖精、三氯蔗糖等；和其他甜味劑，如dihydroalcone、甘草甜素、MonellinTM、甜菊苷、TalinTM等；調(diào)味劑，抗氧化劑，表面活性劑和著色劑。
在本發(fā)明的一個實施例中，本發(fā)明的劑型包含由平均粒度為約50微米至約500微米的粉末的共混物制成的芯體。在一個實施例中，藥物活性劑的平均粒度為約50微米至約500微米。在另一個實施例中，至少一種賦形劑的平均粒度為約50微米至約500微米，例如約100至約500微米。在一個這樣的實施例中，主賦形劑(例如占芯體的至少50重量％的賦形劑)的平均粒徑為約50微米至約500微米(如約100至約500微米)。在這個大小范圍的粒子特別適用于直接壓制工藝。
在本發(fā)明的一個實施例中，芯體可以是從基本上不含水溶性聚合物粘結(jié)劑和水合聚合物的粉末制成的直接壓制片劑。這個壓制對于保持速釋溶出特性(profile)、使加工和材料成本減至最低和使劑型的物理和化學(xué)穩(wěn)定性最佳是有利的。在一個實施例中，劑型的密度大于約0.9g/cc。在一個實施例中，當(dāng)用Schleuniger硬度片劑測試儀測試時，劑型的硬度大于約7千克力(kilopond)，例如大于約9千克力。Schleuniger硬度片劑測試儀是這樣運作的它壓住2個相對的金屬夾具，這兩個夾具繼而對單個片劑施加力量直到檢測到破裂，此時以千克力或千帕單位測量破裂力。紀錄5個片劑的平均值。
在芯體是通過直接壓制制備的實施例中，可將構(gòu)成芯體的材料如藥物活性劑和賦形劑共混在一起例如成為干粉，然后輸送到能施加壓力以形成芯體的設(shè)備的腔中?？墒褂萌魏魏线m的壓制設(shè)備，包括例如輥式壓制機，如干法制粒機或遞墨輥；或者常規(guī)的壓片機。在一個實施例中，可用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)式壓片機通過壓制形成芯體。大體地講，將定量體積的粉末填充到旋轉(zhuǎn)式壓片機的模腔中，該模腔作為“模具臺”的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)到壓制位置。在壓制位置，粉末在上下沖頭之間被壓緊，然后所得的片劑被下沖頭從模腔推出。有利的是，直接壓制工藝能夠盡量少用或不用會對溶出具有負面影響的水溶性非糖類聚合物粘結(jié)劑，如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等。
在另一個實施例中，芯體可通過美國專利申請公開說明書No.20040156902中描述的壓制方法和設(shè)備來制備。具體地講，可使用在具有雙排模頭構(gòu)造的單個設(shè)備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模件來制備芯體。然后可借助真空填充壓制模件的模頭，每個模頭中或附近設(shè)置有過濾器。壓制模件的清除區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)，以從過濾器回收多余的粉末并將粉末送回模頭。
在另一個實施例中，芯體可通過濕法造粒方法制備，其中可將藥物活性劑、適當(dāng)?shù)馁x形劑和濕粘結(jié)劑的溶液或分散體(例如含水熟淀粉糊或者聚乙烯吡咯烷酮溶液)進行混合并造粒。合適的濕法制粒設(shè)備包括低速剪切混合機(例如行星混合機)、高速剪切混合機和流化床(包括旋轉(zhuǎn)流化床)。然后可對所得的造粒材料進行干燥，并任選與另外的成分(例如佐劑和/或賦形劑，如潤滑劑、著色劑等)進行干法共混。最終的干共混物于是適于通過前面段落中描述的方法進行壓制。直接壓制工藝和濕法制粒工藝的方法是本領(lǐng)域已知的。
對芯體進行包底衣 在一個實施例中，芯體包括一個或多個底衣層。在一個實施例中，底衣層基本上覆蓋芯體的表面。底衣的使用是本領(lǐng)域所熟知的，在例如美國專利No.3,185,626(其以引用方式并入本文)中有所公開。合適的底衣的例子在美國專利No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4,802,924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所公開，將所有這些專利以引用方式并入本文中。合適的底衣可包含一種或多種以下成分纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物，如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯；植物油，如蓖麻油；表面活性劑，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；聚碳水化合物，顏料和遮光劑。
在一個實施例中，以底衣的總重量計，底衣包含約2％至約8％、例如約4％至約6％的水溶性纖維素醚和約0.1％至約1％的蓖麻油，如美國專利No.5,658,589(其以引用方式并入本文)中所詳細公開的。在另一個實施例中，以底衣的總重量計，底衣包含約20％至約50％(如約25％至約40％)的HPMC；約45％至約75％(如約50％至約70％)的麥芽糖糊精；和約1％至約10％(如約5％至約10％)的PEG 400。
以芯體的干重計，底衣的存在量通常為約0％至約5％。以芯體和任選的底衣的干重計，干燥的浸涂層的存在量通常為約1.5％至約10％。
在一個實施例中，包衣片劑基本上無底衣。
包衣片劑的外包衣 所謂外包衣是包衣片劑的外表面上的包衣。在一個實施例中，外包衣基本上覆蓋所述芯體的表面(即覆蓋至少90％)。
干燥的浸涂層的平均厚度通常為約40至約400微米。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員不用過多實驗就會容易認識到，浸涂包衣厚度可加以改變，以提供更光滑、更容易吞咽的劑型，或者實現(xiàn)所需的溶出特性。此外，視基材的形狀而定，可在基材上的不同位置改變浸膜包衣的厚度。例如，基材邊緣或拐角處的包衣厚度可比基材主正面的中央處的包衣厚度小50％至70％。該差異可例如通過使用較厚的底衣或者使用能導(dǎo)致在基材上的增重較高的浸漬組合物來減至最低。
在需要較厚的浸漬包衣的實施例中，我們已發(fā)現(xiàn)可將有效量的選自西甲硅油、聚山梨醇酯80和它們的混合物的增重加強劑，加到包含成膜劑和任選的增稠劑如水膠體、由成膜劑和任選的增稠劑如水膠體構(gòu)成和/或基本上有它們構(gòu)成的成膜組合物。增重加強劑的用量要足以增加包衣液體在干燥時在基材上的增重例如達至少約10％、達至少約20％或達至少約30％。增重提升百分數(shù)是基于以下兩個總重量之差測定的用包含增重加強劑的包衣組合物涂覆的基材的總重量，和在相似處理條件下用不包含有效量的增重加強劑的包衣組合物涂覆的相當(dāng)基材的總重量。
在一個實施例中，方法還包括在片劑的不涂覆外包衣的那部分的底衣中產(chǎn)生一個或多個孔口，以將所述芯體暴露在所述包衣片劑的表面上，如美國專利申請No.2005/0152970中所述。
在一個實施例中，方法還包括在外包衣中產(chǎn)生一個或多個孔口以暴露芯體，從而不是如美國專利申請No.2005/0152970中所公開通過底衣暴露，而是通過片劑的含有外包衣的那部分暴露。這是有利的，因為本文所公開的外包衣適宜于激光鉆孔，而明膠則不適宜。由于明膠不適宜于激光鉆孔，因此在具有這種明膠包衣的片劑中有必要先暴露底衣再用激光鉆出孔口。
在一個實施例中，外包衣僅覆蓋片劑的一部分，如僅覆蓋包衣片劑的一半。片劑的另一半可包含另一類型的外包衣例如明膠，或者僅僅暴露底衣或芯體。
包衣片劑的外包衣的表面光澤度 在一個實施例中，外包衣的表面光澤度為至少150。本文所用的“表面光澤度”應(yīng)指用本文實例8中提出的方法以60°入射角測量的光反射率。
膠囊樣包衣片劑 在一個實施例中，包衣片劑類似于多色膠囊(例如，包衣片劑其一端具有一種顏色的外包衣，另一端具有另一顏色的外包衣)。參見美國專利No.4,820,524，將其以引用方式并入本文。
在一個實施例中，方法包括將芯體的第一末端浸漬到第一包衣液體中，然后還包括將所述芯體的第二末端浸漬到第二包衣液體中，其中所述第二包衣液體的顏色不同于所述包衣液體。
藥物活性劑 本發(fā)明的劑型包含至少一種藥物活性劑?！八幬锘钚詣笔侵附?jīng)美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何后繼實體許可或批準的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗組胺藥、抗生素(如抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管治療藥(如他汀類藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥、鎮(zhèn)咳劑、減充血劑、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療劑、興奮劑、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。
合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于抗酸劑，如含鋁活性成分(例如碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽活性成分、含鉍活性成分(例如鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、次沒食子酸鉍和次硝酸鉍)、含鈣活性成分(例如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂活性成分(例如鎂鋁水合物、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽活性成分(例如磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀活性成分(例如碳酸氫鉀)、含鈉活性成分(例如碳酸氫鈉)和硅酸鹽；緩瀉劑，如軟便劑(例如多庫酯)和刺激性輕瀉劑(雙醋苯啶)；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑和蘭索拉唑；胃腸細胞保護劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動劑，如普盧卡必利；針對幽門螺桿菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉劑，如次水楊酸鉍、高嶺土、苯乙哌啶和洛哌丁胺；吡咯糖；止痛劑，如美沙胺；止吐劑，如昂丹司瓊、賽克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌；乳酸酶；消旋卡多曲；和抗氣脹劑，如聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油和西甲硅油，包括美國專利No.4,906,478、5,275,822和6,103,260中公開的那些)；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥(例如酯)。
合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于非甾體抗炎藥(NSAI D)，如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制劑，如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美??；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
抗組胺劑和減充血劑的例子包括但不限于溴苯那敏、氯環(huán)利嗪、右溴苯那敏、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、苯腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、萘甲唑啉、羥甲唑啉、孟魯司特、丙己君、曲普利啶、氯馬斯汀、阿伐斯汀、異丙嗪、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那定、依巴斯汀、奧沙米特、賽洛唑啉、氯雷他定、地氯雷他定和西替力嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、莨菪類生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
肌肉松弛劑的例子包括但不限于環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君、美索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。
鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于助眠劑如抗組胺劑(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。
食欲抑制劑的例子包括但不限于去甲麻黃堿、芬特明和二乙基卡西酮(diethylcathinone)以及它們的可藥用鹽和前藥。
麻醉劑(例如用于治療喉嚨痛)的例子包括但不限于達克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的可藥用鹽和前藥。
合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。
如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以可藥用鹽如酸鹽/陰離子鹽或堿鹽/陽離子鹽的形式存在。藥物可接受酸鹽/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽、hexylresorcinate、海巴明、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和triethiodide。藥物可接受堿鹽/陽離子鹽包括但不限于鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、甲基葡胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。
如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成所需藥物活性劑。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)步驟在(例如)以下文獻中有所描述“Design of Prodrugs(前藥設(shè)計)”，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985。除了鹽類外，本發(fā)明提供了所述化合物的酯、酰胺以及其他受保護或衍生的形式。
如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個手性中心，則它們可作為對映異構(gòu)體存在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對應(yīng)異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，某些晶體形態(tài)的藥物活性劑可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，一些藥物活性劑可與水形成溶劑化物(例如水合物)或與普通的有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物同樣旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個實施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于劑型中，治療有效量為口服后產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時，必須考慮要施用的藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素，如本領(lǐng)域所知的那樣。
藥物活性劑可以各種形式存在。例如，劑型內(nèi)的藥物活性劑可以是在分子水平分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子繼而可進行或不進行涂覆。如果藥物活性劑為粒子形式，粒子(不管是否進行涂覆)的平均粒徑通常為約1至約2000微米。在一個實施例中，這類粒子為具有約1至約300微米平均粒度的晶體。在另一個實施例中，粒子為顆?；蛐⊥瑁淦骄６葹榧s50至約2000微米，例如約50至約1000微米，例如約100至約800微米。
如本領(lǐng)域所知，如果藥物活性劑口感惡劣，則可以用掩味包衣包覆該藥物活性劑。合適的掩味包衣的例子在美國專利No.4,851,226、美國專利No.5,075,114和美國專利No.5,489,436中有所描述。還可采用市售的掩味藥物活性劑。例如，通過凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。凝聚包封的對乙酰氨基酚可從EurandAmerica，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商購獲得。
在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或者以顆粒形式存在?？梢允褂迷炝＜夹g(shù)來改善藥物活性劑的流動性或粒度，使其更適于壓制或進行后續(xù)的包衣。適用于進行造粒的粘結(jié)劑包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆?？捎帽绢I(lǐng)域已知的任何造粒方法，通過將藥物活性劑與合適的基質(zhì)顆粒共同成粒而制備。此類造粒方法的例子包括但不限于高速剪切濕法造粒和流化床造粒例如旋轉(zhuǎn)流化床造粒，有關(guān)這些方法的細節(jié)在“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(《工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實踐》)”，第3版，第11章，Lachman，Leon等人，1986年中有所公開。
在一個實施例中，出于掩味的目的，用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纖維素或乙基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如由Rohm America出售的商品名稱為Eudragit E-100的那些)和羥丙基纖維素)的組合將藥物活性劑涂覆成顆粒。在該實施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50％至約95％，而水溶性聚合物占約5％至約50％，并且以掩味的包衣顆粒的重量計算，包衣的重量百分比為約5重量％至約40重量％。
在一個實施例中，可將一種或多種藥物活性劑或者藥物活性劑的一部分結(jié)合到崩解片部分或錠劑中的離子交換樹脂，目的是對藥物活性劑進行掩味或以調(diào)釋方式遞送該活性劑。
在一個實施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等流體時溶出。在一個實施例中，崩解片部分中藥物活性劑的溶出特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規(guī)范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP 24規(guī)定，在pH值為5.8的磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)至少80％的劑型中所含的對乙酰氨基酚從該劑型中釋放，對于布洛芬片劑，USP 24規(guī)定，在pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)至少80％的劑型中所含的布洛芬從該劑型中釋放。參見USP 24，2000年版，第19-20頁和第856頁(1999)。在另一個實施例中，對藥物活性劑的溶出特性進行修飾，例如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長效、遲釋等。
在一個實施例中，用本發(fā)明的浸漬包衣涂覆的劑型能使藥物活性劑進行速釋，即劑型的溶出符合USP關(guān)于含有該具體采用的藥物活性劑的速釋片劑的規(guī)范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP 24規(guī)定，在pH值為5.8的磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)至少80％的劑型中所含的對乙酰氨基酚從該劑型中釋放，對于布洛芬片劑，USP 24規(guī)定，在pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)至少80％的劑型中所含的布洛芬從該劑型中釋放。參見USP 24，2000版，第19-20頁和第856頁(1999)。
實例 本發(fā)明的具體實施例通過以下的實例來展示。本發(fā)明并不受限于這些實例中所示出的具體限定。
實例1壓制膠囊形片劑芯體粒料的制備 將4.0kg的表1各材料在Glatt GPCG 5/9頂噴流化床包衣裝置中共混。將鹽酸去氧腎上腺素于USP純化水中所成的27.3％(重量/重量)溶液，在Glatt 5/9中以大約10g/分鐘和28-32℃的產(chǎn)品溫度和2巴的霧化氣壓噴霧到造粒材料上。將NF玉米淀粉于純化水中所成的7％(重量/重量)造粒溶液，以大約20g/分鐘噴霧到流化床造粒機中產(chǎn)品溫度為25-30℃共混物上，并干燥至35℃的溫度。
表1 實例2用于壓制的共混物的制備 將2475.5g實例1制備的粒料裝入雙殼拌合器中。將16.1g的膠態(tài)二氧化硅NF、54.3g的硬脂酸NF、889g的微晶纖維素NF和65.1g的羥基乙酸淀粉鈉NF加至該共混物，翻滾混合10分鐘，然后卸料到塑料袋中。
實例3壓制芯體的制備 在Manesty旋轉(zhuǎn)式實驗室壓片機上用0.75英寸×0.25英寸×0.075英寸的膠囊形片劑加工裝置，將實例2所得的共混物壓制成11.1至15.6千克力的硬度、575至609mg的重量和6.01mm至6.21mm的厚度。
實例4灰色膜底衣液體的制備 將340g的沖洗用無菌水加到2升不銹鋼容器中。將Lightning實驗室混合器設(shè)定至50RPM，加入85克含有灰色著色劑(可從Colorcon公司商購，商品名稱為Opadry

Gray)的羥丙甲纖維素基膜包衣聚合物，混合45分鐘。
實例5芯體的灰色膜底衣 將實例3每批次所得的3kg膠囊形片劑加到24英寸通氣(Acela Cota)包衣鍋。用實例4的底衣液體以大約12克/分鐘的噴涂速率、約14RPM、約85℃的進口空氣溫度和約55psi的霧化氣壓將該批次進行噴涂。噴涂了405g的包衣液體，這相當(dāng)于81g的干燥包衣或者約2.7％增重。
實例6用于外包衣的明膠替代配方包衣液體的制備 (a)黃色PVA/PEG共聚物包衣液體的制備將645kg沖洗用無菌水加到50加侖不銹鋼容器中。在80RPM攪拌下，依次加入1.72kg的刺槐豆膠、2.58kg的黃原膠和2.15kg的角叉菜膠。然后將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入208.55kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。此后，加入4.30kg的黃色著色劑。將溶液低速混合4小時(在環(huán)境壓力下)以脫氣，同時將罐維持在約45℃的溶液溫度。
(b)紅色PVA/PEG共聚物包衣液體的制備將645kg的沖洗用無菌水加到50加侖不銹鋼容器中。在80RPM攪拌下，加入1.72kg的刺槐豆膠、2.58kg的黃原膠和2.15kg的角叉菜膠。然后，將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入208.55kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。隨后，加入4.30kg的紅色著色劑。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐維持在約45℃的溶液溫度。
實例7用于外包衣的明膠替代配方包衣液體的制備 (a)黃色PVA/PEG共聚物包衣液體的制備將645kg沖洗用無菌水加到50加侖不銹鋼容器中。在80RPM攪拌下，依次加入2.15kg刺槐豆膠和3.01kg黃原膠。然后，將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入209.84kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。隨后，加入4.30kg黃色著色劑。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐維持在約45℃的溶液溫度。
(b)紅色PVA/PEG共聚物包衣液體的制備將645kg的沖洗用無菌水加到50加侖不銹鋼容器中。在80RPM攪拌下，加入2.15kg刺槐豆膠和3.01kg黃原膠。然后，將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入209.84kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。隨后加入4.30kg的紅色著色劑。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐維持在約45℃的溶液溫度。
實例8用PVA/PEG共聚物制備包衣膠囊形片劑 (a)實驗室方法用實例6所述的溶液按以下手工方法對實例5所得的帶底衣膠囊形片劑進行包衣。將聚乙烯吸管手工切成適合膠囊形片劑的直徑。將帶底衣的膠囊形片劑手工浸漬到實例6(a)的包衣液體中，直到大約一半的膠囊形片劑被該溶液涂覆，然后從該溶液取出。讓該膠囊形片劑在21-28℃下干燥大約30分鐘。然后將該膠囊形片劑從固定器上取下，放入另一個固定器中，暴露出未涂覆的部分。將這個部分浸漬到實例6(b)的包衣液體，取出，在21-28℃下干燥大約30分鐘。
(b)另外的顏色組合-實驗室方法用多種顏色組合的PVA/PEG共聚物基溶液，按照實例6中的方法制備溶液；包括紅色/藍色和透明。用與實例7(a)中所述相同的方法，將按照實例5制備的另外的芯體手工浸漬。
(c)制造方法如下進行帶底衣的芯體的浸漬以制備本發(fā)明的劑型 (i)(a)黃色的PVA/PEG共聚物基包衣液體的制備將71.64kg的無菌水轉(zhuǎn)移到帶夾套混合罐。在60RPM攪拌下，依次加入0.19kg刺槐豆膠、0.29kg黃原膠和0.24kg角叉菜膠。然后將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入23.16kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。隨后，加入0.48kg的黃色著色劑。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐加熱以維持約45℃的溶液溫度。
(i)(b)紅色的PVA/PEG共聚物基包衣液體的制備將71.64kg無菌水轉(zhuǎn)移到帶夾套的混合罐。在60RPM攪拌下，依次加入0.19kg刺槐豆膠、0.29kg黃原膠和0.24kg角叉菜膠。然后，將混合物加熱到85℃。在85℃下，加入23.16kg的PVA/PEG共聚物，混合1小時。隨后，加入0.48kg紅色著色劑。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐加熱以維持約45℃的溶液溫度。將紅色凝膠包衣液體轉(zhuǎn)移到第二個進料罐。讓每個進料罐出來的物料流入到單獨的浸涂鍋中。
(ii)將按照實例5制備的帶底衣的芯體(2.7％的底衣水平)轉(zhuǎn)移到美國專利No.5,234,099中所述的凝膠浸涂設(shè)備的料斗。
(iii)按照美國專利No.5,234,099中所述的方法和并用該專利所述的設(shè)備，將每個帶底衣的芯體的第一末端浸漬到黃色凝膠包衣液體中，并將每個帶底衣的芯體的第二末端浸漬到第二紅色凝膠包衣液體中。用以下操作限值進行PVA/PEG共聚物浸涂操作 供應(yīng)空氣溫度25-32℃ 供應(yīng)空氣露點9-11℃ 供應(yīng)空氣體積9500-10500CFM 浸涂區(qū)溫度19-22℃ 浸涂區(qū)空氣體積250-350CFM 浸涂鍋溫度(第1個和第2個)42.0-45.0℃ 黃色(1)凝膠包衣液體粘度1280厘泊 紅色(2)凝膠包衣液體粘度1280厘泊 浸漬到相交線的深度(第一藍色末端)0.320″-0.333″ 浸漬到相交線的深度(第二藍色末端)0.320″-0.335″ 軟膠囊成品的含水量(150℃下干燥減量％)2.0％ 凝膠浸涂水平(占帶底衣的芯體的重量％)4％ (iv)然后將具有重疊接縫的浸涂膠囊形片劑轉(zhuǎn)移到料斗。
(v)或者，膠囊形片劑的第二部分涂覆有暴露的底衣部分，也稱“浸漬不夠的”膠囊形片劑。然后將“浸漬不夠的”膠囊形片劑轉(zhuǎn)移到裝備有橫向激發(fā)大氣壓(TEA)CO2激光器的Hartnett Delta打印機的料斗。所用波長為大約10.6納米，脈沖持續(xù)時間為大約10微秒。通過在激光束通道中放置掩?？尚纬扇魏涡螤畹目?。為便于計算起見，僅用簡單圓圈在暴露的涂底衣部分產(chǎn)生孔。片劑上的孔的直徑可從1.5mm至2.0mm變化。激光刻蝕面積越大，所需能量越多。
(vi)將實例8(c)(iv)所得的具有重疊接縫的浸涂膠囊形片劑的一部分也轉(zhuǎn)移到裝備有橫向激發(fā)大氣壓(TEA)CO2激光器的HartnettDelta打印機的料斗。所用波長為大約10.6納米，脈沖持續(xù)時間為大約10微秒。然后產(chǎn)生出延伸穿過頂部浸涂包衣至芯體的簡單圓圈。
實例9包衣片劑的表面光澤度測量 用商購得自TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)的商品名稱為“TriCor805A/806H型表面分析系統(tǒng)”的儀器，大體按照“TriCor系統(tǒng)WGLOSS 3.4805A/806H型表面分析系統(tǒng)參考手冊(TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model805A/806H Surface Analysis System Reference Manual)(1996)”(將其以引用方式并入本文)中所述，例外的是有以下修改，來測試以下所述的包衣片劑和未包衣片劑的表面光澤度。
該儀器采用CCD照相機檢測器，應(yīng)用平面散射光源，將片劑樣品與參考標(biāo)準品進行比較，測定60℃入射角的平均光澤度值。在操作過程中，儀器產(chǎn)生灰階圖像，其中較亮像素的出現(xiàn)表示在該給定位置存在更多的光澤。該儀器還安裝有采用聚類方法來定量光澤的軟件，該法即是將具有相似光澤的像素聚類在一起以取平均值。
“滿度百分數(shù)(percent full scale)”或“理想百分數(shù)(percentideal)”設(shè)置(也稱“樣品聚類百分數(shù)(percent sample group)”設(shè)置)是由用戶規(guī)定，以指定最亮像素中的超過閾值而將被認為是一個類并在該類當(dāng)中取平均值的那部分。本文所用的“閾值”定義為不被納入到平均光澤度值計算的最大光澤度值。因此，背景或者樣品的非光澤區(qū)域被排除在平均光澤度值計算之外。用K.Fegley和C.Vesey，“片劑形狀對高光澤膜涂覆系統(tǒng)的感知的影響(The Effect of Tablet Shape on thePerception of High Gloss Film Coating Systems”(該文可得自Colorcon公司，2002年3月18日出版，在此以引用方式并入本文)中公開的方法，來使不同片劑形狀所致的影響減至最低，從而報道業(yè)內(nèi)可比較的度量。(選擇50％樣品聚類設(shè)置，作為最好地模擬從片劑表面粗糙度測量所得的類似數(shù)據(jù)的設(shè)置)。
用校準參考板(190-228；294度標(biāo)準；無掩模，旋轉(zhuǎn)度0，深度0)初始校準儀器后，接著用得自McNeil-PPC，Inc.的商品名稱為“超強度羥苯基乙酰胺軟明膠膠囊(Extra Strength Tylenol Gelcaps)”的凝膠包衣膠囊形片劑產(chǎn)生標(biāo)準表面光澤測量值。然后在采用25mm全視角掩模(190-280)并將儀器配置到以下設(shè)置值的情況下，測定112個這種凝膠包衣膠囊形片劑樣品的平均光澤度值 旋轉(zhuǎn)度0 深度0.25英寸 光澤度閾值95 ％滿度50％ 折射率1.57 用50％理想(50％滿度)設(shè)置，測出參考標(biāo)準品的平均表面光澤度值為269。按照以上程序測試市售的凝膠包衣片劑。結(jié)果總結(jié)于下表(n＝10)。
表2膠囊形片劑的光澤度值 *Tylenol ES RRG-市售的泰諾超強度速釋凝膠 1帶底衣的芯體-按照實例5制備 HPMC-羥丙甲纖維素 PVA/PEG-聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物 實例10-用PVA/PEG共聚物基浸涂料進行包衣的軟膠囊的溶出分析 所有針對對乙酰氨基酚的溶出均用如下溶出參數(shù)進行分析USP II型裝置(槳式，50RPM)，在37℃，pH 5.8磷酸緩沖液中進行。用注射器從溶解容器獲取實例8(b)所制備的3個包衣片劑樣品的樣品等分試樣大約10mL，在15和30分鐘用Agilent

紫外分光光度計以0.02cm流動池和243nm波長進行分析，同時用對乙酰氨基酚標(biāo)準溶液(以100％理論濃度溶于溶液中制備)作為對照。測試結(jié)果在下表3中顯示。
表3 實例11-浸涂溶液和用PVA/PEG共聚物基浸涂料進行包衣的軟膠囊的目視分析和觀察 表4顯示通過改變PVA/PEG共聚物與樹膠的比例和通過改變?nèi)芤褐械墓绦挝锇俜謹?shù)而制備的各溶液和用這些溶液浸涂的片劑的觀察結(jié)果。
表4 如表4所示，在樣品3和5中達到了這么一種狀況，即包衣聚合物與樹膠的重量比以及各材料在溶液中的固形物百分數(shù)導(dǎo)致產(chǎn)生不會發(fā)生分離的均勻溶液。此外，聚合物-樹膠重量比和溶液中固形物百分數(shù)的這一組合，在浸涂后在片劑上產(chǎn)生了均勻的包衣。
權(quán)利要求
1.一種制備包衣片劑的方法，所述方法包括將包含活性劑的芯體浸漬到包衣液體中并將所述經(jīng)浸漬的芯體干燥以在所述芯體上形成外包衣，其中所述包衣液體包含(i)至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一種樹膠，和(iii)用于所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一種樹膠的溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種樹膠選自黃原膠、刺槐豆膠、塔拉膠以及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣液體包含至少兩種樹膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣液體包含黃原膠和刺槐豆膠兩者。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣液體還包含至少一種不是樹膠的增稠劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物與所述至少一種樹膠的重量比為約25∶1至約75∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中以所述包衣液體的總重量計，所述包衣液體包含
a)約15％至約35％的所述至少一種由所述聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)約0.05％至約1.0％的所述至少一種樹膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中以所得的外包衣的總干重計，所述外包衣包含
a)約85％至約99.9％的所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)約0.1％至約15％的所述至少一種樹膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中以所述包衣的總干重計，所述包衣包含
a)約90％至約99％的所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)約0.5％至約2％的刺槐豆膠；和
c)約0.5％至約2％的黃原膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述干燥包衣的表面光澤度為至少250。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芯體具有第一末端和第二末端，并且所述方法包括將所述芯體的第一末端浸漬到所述包衣液體中，且所述方法還包括將所述第二末端浸漬到第二包衣液體中，其中所述第二包衣液體的顏色不同于所述包衣液體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣基本上覆蓋所述芯體的表面。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括在所述包衣中產(chǎn)生一個或多個孔口，以使所述芯體暴露在所述包衣片劑的表面上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣液體的粘度為約500至約3000厘泊。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含水。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芯體包括在所述芯體的表面上的底衣層。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述包衣液體的固形物百分數(shù)為約20至約30。
18.一種包衣片劑，其通過根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的包衣片劑，其中以所得的外包衣的總干重計，所述外包衣包含
a)約85％至約99.9％的所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)約0.1％至約15％的所述至少一種樹膠。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的包衣片劑，其中以所述包衣的總干重計，所述包衣包含
a)約90％至約99％的所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)約0.5％至約2％的刺槐豆膠；和
c)約0.5％至約2％的黃原膠。
全文摘要
在一個方面，本發(fā)明描述了通過將包含活性劑的芯體浸漬到包衣液體中并將經(jīng)浸漬的芯體干燥以在所述芯體上形成外包衣來制備包衣片劑的方法，其中所述包衣液體包含(i)至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一種樹膠，和(iii)用于所述至少一種由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一種樹膠的溶劑，以及描述了通過這種方法制備的包衣片劑。
文檔編號A61K9/28GK101801354SQ200880108018
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月17日
發(fā)明者J·-C·陳 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司