專利名稱：一種鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)制備領(lǐng)域，具體涉及一種治療重度抑郁癥的鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥(expression)是一種常見的精神疾病，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減退但未喪失，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責(zé)自罪，飲食睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球抑郁癥發(fā)生率約為3. 1%，而在發(fā)達(dá)國家接近6%左右，全球抑郁癥患者達(dá)I. 2億，已成為威脅人類健康的第四大疾病。隨著生活節(jié)奏的日益加快、競爭的日益加劇，抑郁癥的發(fā)病率整逐年提高。在年滿20歲的成年人口中，抑郁癥患者以每年11. 3%的速率增加，世界衛(wèi)生組織預(yù)計到2020 年，抑郁癥將躍至全球第二大疾病，僅次于缺血性心臟病。幾乎7個成年人中就有I個抑郁癥患者，因此它被稱為精神病學(xué)中的感冒。目前我國抑郁癥的發(fā)病率達(dá)3%-5%，患者約達(dá)3600萬人。目前治療抑郁的化學(xué)藥物主要有如下幾種I、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)1957年，Kline用MAOI治療抑郁癥取得明顯療效。其臨床用藥有環(huán)苯丙胺、苯乙肼和異卡波肼等少數(shù)幾種。但不良反應(yīng)較多，如中毒性肝損傷、高血壓危象等，且療效遠(yuǎn)不如后來出現(xiàn)的三環(huán)類藥物，故現(xiàn)已成為治療抑郁癥的次選藥物。2、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)TCA屬于第一代單胺再攝取抑制劑，不僅可抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)突觸前膜再攝取，而且具有抗膽堿作用。適用于各類型抑郁癥，且療效明顯優(yōu)于ΜΑ0Ι。此類藥品的不良反應(yīng)主要來自抗膽堿作用，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內(nèi)壓升高等，最嚴(yán)重的是心臟毒性，尤其是老年患者更易發(fā)生，如體位性低血壓、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、心肌梗塞等。臨床用藥有氯米帕明(氯丙米嗪，安拿芬尼)、阿米替林(阿密替林，依拉維)、丙米嗪(米帕明)、多慮平(多塞平)等。3、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)SSRI是目前新藥開發(fā)中最多的一類。具有對5-HT高度的選擇性，對NA、多巴胺(DA)、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，口服吸收良好，生物利用度較高等特點，其不良反應(yīng)較少，耐受性好，故患者的依從性較前幾類藥物更佳。該藥適用于各種類型抑郁癥，是臨床主要應(yīng)用的抗抑郁藥。有研究顯示，SSRI與新型抗精神病藥物聯(lián)用治療伴妄想的抑郁癥有較好療效。該類藥物主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普
ΛΑ
~O4、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI) NARI能阻斷中樞神經(jīng)突觸前膜對NA的再攝取，使NA系統(tǒng)功能得以平衡，但不影響5-HT的再攝取。適用于內(nèi)源性抑郁癥、心因性抑郁癥及更年期抑郁癥等。該類藥物主要包括馬普替林、瑞波西汀、米安舍林等。5、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)SNRI能同時阻滯5-HT和NA的再攝取，并輕度抑制DA的攝取，可與TCA交替治療抑郁癥。該類藥物主要包括文拉法辛、曲唑酮、奈法唑酮、米氮平、度洛西汀等。鹽酸維拉唑酮(Vilazodone HCl)是一種雙重作用強(qiáng)效和選擇性5輕色胺再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。在重抑郁癥MDD符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊[Diagnostic和Statistical Manual of MentalDisorders, DSM-IV-TR]標(biāo)準(zhǔn)患者的兩項8周，多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑-對照研究在成年中(18-70歲)確定VIIBRYD作為對重度抑郁癥的療效，在這些研究中，在2周期間調(diào)整劑量至隨食物劑量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰劑(η = 433)每天I次。當(dāng)用Montgomery-Asberg抑郁定量計分(MADRS)總評分從基線至第8周從基線的平均變化測量VIIBRYD在改善抑郁癥狀中優(yōu)于安慰劑?；谀挲g(有少數(shù)患者超過65歲)，性別，和種族 各子組人群檢查未揭示任何明確反應(yīng)性差別的證據(jù)。在公開號為CN1516699的專利中，涉及到鹽酸維拉唑酮的幾種晶型，其中提到最適合制備成藥物制劑的晶型為晶型IV，因為晶型IV相對于其他晶型最穩(wěn)定，能夠耐受熱合一定濕度，并且溶解性也比其他的晶型要好，能夠容易的制成穩(wěn)定的藥物組合物。但這也僅僅是與其他晶型對比而言，實際上，鹽酸維拉唑酮晶型IV的溶解性很差，在20°C的水中，Iml水僅能溶解O. 3mg的鹽酸維拉唑酮，這就很大的影響了口服制劑的崩解溶出，進(jìn)而藥物的生物利用度降低，起不到應(yīng)有的藥效；如果加大劑量相應(yīng)的毒副作用也會加大。并且為了保證在制劑的制備過程中不發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)化，從而保證在最終的劑型中一直是維拉唑酮晶型IV的形式，保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性也是制備工藝中要考慮解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑及其制備方法，解決鹽酸維拉唑酮溶解性差，溶出度慢，生物利用度不高的缺點；并且本發(fā)明的制備方法可以避免濕熱、反復(fù)擠壓等外界因素對鹽酸維拉唑酮晶型引起的晶型轉(zhuǎn)化，保證產(chǎn)品中鹽酸維拉唑酮穩(wěn)定晶型IV不被轉(zhuǎn)晶。本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解速度快，藥物溶出時間短的鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑?？梢酝ㄟ^如下的完整技術(shù)方案來實現(xiàn)在鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑的處方篩選實驗中，確定了鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑的各種成分及各種組分在處方中所占的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)，其中，鹽酸維拉唑酮2 12%，乳糖28% 45%，微晶纖維素40 60%，潤滑劑0. 5 3%，包衣材料1 5% ;每片中含有鹽酸維拉唑酮10 40mg，這個比例可以保證鹽酸維拉唑酮產(chǎn)生需要的臨床治療效果。這樣的組方配比，可以為后面的直接混合壓片工藝提供在流動性、物料密度方面、可壓性等方面的可行性。其中的潤滑劑為硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅或者其中的一種。其中的包衣材料為以聚乙烯醇為成膜材料的包衣粉，更具體包衣粉中含有如下成分聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉及色素。比如購買市售的卡樂康公司的歐巴代產(chǎn)品，臨用前按照說明配制成一定比例的水溶液，常用濃度在15%_25%即可，攪拌30分鐘，如有需要可以過80目篩網(wǎng)備用，在包衣使用的過程中，包衣粉的溶液最好保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)。
在制備工藝的大量實驗中還發(fā)現(xiàn)，處方中活性成分鹽酸維拉唑酮的粒度對產(chǎn)品的溶出速率有很大的影響，經(jīng)過大量的研究確定，使用微粉化技術(shù)使得鹽酸維拉唑酮的粒度在I 20微米之間時，可以實現(xiàn)鹽酸維拉唑酮的快速釋放。減少鹽酸維拉唑酮粒度的微粉化方法可以選用流能磨、氣流粉碎或者超聲波粉碎，這些技術(shù)在目前都是可以實現(xiàn)的。它包括以下具體實施步驟將鹽酸維拉唑酮氣流粉碎至I微米 20微米(90%的粒徑要落在要求的粒徑范圍內(nèi))備用；取微粉化的鹽酸維拉唑酮、乳糖、微晶纖維素、潤滑劑按照處方比例混合均勻；檢測含量均勻度；含量合格后壓片；制備包衣粉混懸液，對壓紙片進(jìn)行包衣。以下通過具體的實施方式來對本發(fā)明做更詳細(xì)的說明，但并不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限制
具體實施方式
實施例I鹽酸維拉唑酮IOg乳糖28g微晶纖維素60g硬脂酸鎂O. 5g膠態(tài)二氧化硅Ig歐巴代包衣粉3g實施例2鹽酸維拉唑酮IOg乳糖45g微晶纖維素44g硬脂酸鎂O. 5g膠態(tài)二氧化硅O. 5g歐巴代包衣粉4g實施例3鹽酸維拉唑酮IOg乳糖30g微晶纖維素58g硬脂酸鎂0.5g膠態(tài)二氧化硅O. 5g歐巴代包衣粉2. 5g實施例4鹽酸維拉唑酮20g乳糖56g微晶纖維素120g硬脂酸鎂Ig膠態(tài)二氧化硅2g
歐巴代包衣粉6g實施例5鹽酸維拉唑酮40g乳糖180g微晶纖維素188g硬脂酸鎂2g膠態(tài)二氧化硅2g歐巴代包衣粉8g
實施例6鹽酸維拉唑酮20g乳糖60g微晶纖維素116g硬脂酸鎂Ig膠態(tài)二氧化硅Ig歐巴代包衣粉5g以上實施例I 6的制備過程為鹽酸維拉唑酮用氣流粉碎至I 20微米(保證有90%的粒徑落在要求的粒徑范圍之內(nèi))，備用。按照處方稱量微粉化的鹽酸維拉唑酮，稱量處方量的乳糖、微晶纖維素，置于混合機(jī)中混合15分鐘后，再加入處方量的硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅混合5分鐘；混合物取樣做含量均勻度測試；檢驗合格后壓片，作為片芯備用；稱取處方量的歐巴代包衣粉，其具體組成為聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉及色素，加入適量的純化水配制成20%的歐巴代混懸液備用；把制備好的片芯加入包衣機(jī)中，用配制好的歐巴代包衣液對片劑表面進(jìn)行完整的包衣，制成1000片，即得。對比實施例I鹽酸維拉唑酮40g乳糖180g微晶纖維素188g硬脂酸鎂2g膠態(tài)二氧化硅2g歐巴代包衣粉8g對比實施例2鹽酸維拉唑酮20g乳糖60g微晶纖維素116g硬脂酸鎂Ig膠態(tài)二氧化硅Ig歐巴代包衣粉5g以上對比例I和對比例2的制備步驟為鹽酸維拉唑酮過100目篩網(wǎng)備用，所得鹽酸維拉唑酮的粒徑在100微米 200微米之間。其余步驟同實施例的制備過程。對比實施例3
處方同實施例1，制備工藝為普通的濕法制粒壓片，潤濕劑為純化水。對比例4處方桶實施例I，制備工藝為干法制粒壓片。下面的試驗結(jié)果將有助于證明本發(fā)明的顯著效果。I、壓片前物料的流動性及密度測定詳見表I:
表I流動性及堆密度測定
權(quán)利要求
1.一種鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑，其特征在于組成為(以質(zhì)量百分比計)鹽酸維拉唑酮'2 12%，乳糖28% 45%，微晶纖維素40 60%，潤滑劑0. 5 3%，包衣材料1 5% ;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅或者其中的一種；所述的包衣材料為以聚乙烯醇為成膜材料的包衣粉。
2.如權(quán)利要求I所述鹽酸維拉唑酮 快速釋放片劑，其特征在于所述的鹽酸維拉唑酮的粒度為I 20微米。
3.如權(quán)利要求I所述鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑，其特征在于每片中含有鹽酸維拉唑酮 10 40mg。
4.如權(quán)利要求I所述的鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑的制備方法，其制備特征在于它包括以下步驟鹽酸維拉唑酮微粉化處理；將鹽酸維拉唑酮、乳糖、微晶纖維素、潤滑劑按照處方比例混合均勻；檢測含量均勻度；粉末直接壓片；片面均勻包裹包衣材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸維拉唑酮快速釋放片劑及其制備方法，各組分的質(zhì)量百分比為鹽酸維拉唑酮2～12%，乳糖28%～45%，微晶纖維素40～60%，潤滑劑0.5～3%，包衣材料1～5%；其中潤滑劑為硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅或者其中的一種。通過以下的步驟制備將鹽酸維拉唑酮、乳糖、微晶纖維素、潤滑劑按照處方比例混合均勻后，檢測含量均勻度合格后，壓制成片劑。本發(fā)明中對鹽酸維拉唑酮的粒徑有特殊要求，結(jié)合本發(fā)明的制備工藝省工省時，節(jié)約能耗，提高了生產(chǎn)效率；藥物的崩解速度加快，溶出時間要明顯短于沒有限制鹽酸維拉唑酮粒徑的處方；同時直接混合壓片的工藝也使得藥物在制劑中的穩(wěn)定性有了很大提高。
文檔編號A61K9/32GK102860993SQ201210391649
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者張麗, 霍麗麗 申請人:北京誠創(chuàng)思達(dá)醫(yī)藥科技有限公司