一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物及其用途。本發(fā)明的組合物含有兩種以上的作為活性成分的類黃酮化合物；其中所述的類黃酮化合物由下式I所示：式I，其中，R1為羥基或R2為H或羥基；并且在制備所述的組合物時(shí)，所述的類黃酮化合物是以純化的形式使用的。本發(fā)明的組合物對增強(qiáng)HRE的轉(zhuǎn)錄活性、從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成、以及預(yù)防和治療貧血和/或缺氧癥具有良好的協(xié)同效果，顯著地降低了各組分的用量，價(jià)格低廉且毒副作用小。
【專利說明】一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成、以及預(yù)防和治療貧血和/或缺氧癥的藥物組合物或膳食補(bǔ)充用組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]紅細(xì)胞主要在人體的骨髓(bone marrow)(特別是紅骨髓)內(nèi)生成，骨髓中的干細(xì)胞先分化為紅細(xì)胞原祖細(xì)胞，在促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,也稱為紅細(xì)胞生成素)的作用下形成成熟的紅細(xì)胞。人體中的促紅細(xì)胞生成素是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)。
[0003]貧血是指人體外周血中紅細(xì)胞容積的減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床癥狀。貧血包括化療誘導(dǎo)性貧血(CIA)和腎性貧血等。其中，在化療誘導(dǎo)性貧血中，化療藥物在殺滅大量癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷了正常組織細(xì)胞而引起不同程度的骨髓抑制作用，因此化療藥物是通過抑制骨髓造血細(xì)胞而引起貧血。超過60%的癌癥病人接受化療后都患有貧血，嚴(yán)重地降低了病人的機(jī)體功能和生活質(zhì)量。大多數(shù)化療藥物會(huì)引起胃部不適，造成病人嘔吐和惡心，嚴(yán)重影響食欲并導(dǎo)致病人體重減輕，原因之一就是化療誘導(dǎo)性貧血(CIA)。腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血，是慢性腎功能不全發(fā)展到終末期常見的并發(fā)癥。病人體內(nèi)紅細(xì)胞生成減少、紅細(xì)胞壽命縮短以及紅細(xì)胞丟失增加，影響病人的血液代謝循環(huán)。通常治療化療誘導(dǎo)性貧血和腎性貧血的方法為輸血和透析，但是輸血可能會(huì)帶來嚴(yán)重的臨床或亞臨床副作用，病人在接受治療的過程中也會(huì)遭受極大的痛苦。
[0004]缺氧(hypoxia，或稱為缺氧癥)是指因組織的氧氣供應(yīng)不足或用氧障礙，而導(dǎo)致組織的代謝、功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化的病理過程。缺氧癥一般表現(xiàn)為:頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力；或者產(chǎn)生惡心、嘔吐、心慌、氣短、呼吸急促、心跳快速無力。紅細(xì)胞是脊椎動(dòng)物體內(nèi)通過血液運(yùn)送氧氣的最主要的媒介，因此增加機(jī)體內(nèi)紅細(xì)胞的量可以有效改善缺氧狀態(tài)(參見參考文獻(xiàn):“促紅素治療新生兒缺氧缺血性腦病療效分析，郭志梅等，臨床軍醫(yī)雜志，2008，5”及“ΕΡ0對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷NSE表達(dá)的影響，劉青，曾志等，暨南大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版，2011，6”)。
[0005]當(dāng)前臨床治療化療誘導(dǎo)性貧血和腎性貧血以及缺氧癥最有效的藥物為紅細(xì)胞生成刺激物(ESAs)，主要為人工重組促紅細(xì)胞生成素(recombinant ΕΡ0, rHuEPO),促紅細(xì)胞生成素(EPO)是哺乳動(dòng)物調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的主要調(diào)控因子，主要由腎臟和肝臟產(chǎn)生，在缺氧狀態(tài)下如果無法提升血液中的EPO含量將會(huì)導(dǎo)致貧血的發(fā)生。EPO的合成表達(dá)主要受缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的調(diào)控，HIF對于紅細(xì)胞生成、血管再生、細(xì)胞代謝等多種過程都具有調(diào)節(jié)作用。在缺氧環(huán)境下，HIF選擇性地結(jié)合到EPO基因的低氧響應(yīng)元件(HRE)上，進(jìn)而引發(fā)EPO基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。有關(guān)可參見參考文獻(xiàn):“Flavonoids from radixastragali inducethe expression of erythropoietin in cultured cells:asignaling mediated via theaccumulation of hypoxia-1nducible factor-1 a , Ken Y.Z.Zheng et al，Journal ofAgricultural and Food Chemistry，2011，59， 1697-1704”。
[0006]ESAs治療化療誘導(dǎo)性貧血和腎性貧血主要通過皮下注射EPO來增加病人的紅細(xì)胞水平，可以有效減少病人的輸血次數(shù)。許多臨床試驗(yàn)表明皮下注射劑量為5000IU/天的人工重組促紅細(xì)胞生成素可以有效的增加紅細(xì)胞水平并減少病人的輸血次數(shù)。目前市面上有多種基于EPO的藥物,美國Amgen公司(位于美國加州Thousand Oaks市)擁有多項(xiàng)關(guān)于EPO的專利,其產(chǎn)品之一Epogen * (epoetin alfa)是目前被最廣泛使用的EPO藥物。但是EPO的應(yīng)用面臨著費(fèi)用高昂以及嚴(yán)重副作用的問題，如心臟疾病、血塊形成、高血壓、過敏反應(yīng)等。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)多次發(fā)布關(guān)于控制ESAs劑量使用的報(bào)告來提高EASs使用的安全性。因此開發(fā)一種價(jià)格低廉、毒副作用小的藥物，對于減輕癌癥病人和腎病病人的痛苦具有非常重要的意義。
[0007]中藥應(yīng)用在貧血治療上有悠久的歷史，作為純天然植物藥物，中藥補(bǔ)血配方通常無毒副作用，可以長期服用。在用于貧血治療的中藥補(bǔ)血配方，經(jīng)常使用黃芪作為主要成分進(jìn)行配制。黃芪的藥用迄今已有2000多年的歷史，具有補(bǔ)氣生血的功效。黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，具有許多生物學(xué)和醫(yī)學(xué)功效，如保肝、生血、抗氧化、抗高血壓、增強(qiáng)免疫等。但是由于中藥的成分復(fù)雜，通常有幾十種甚至上百種的化合物組成，難以對其進(jìn)行藥理學(xué)研究和優(yōu)化。中藥的藥材質(zhì)量控制也是尤其重要，產(chǎn)地、氣候、年份等因素都能影響中藥材的質(zhì)量，從而影響藥物的有效性和穩(wěn)定性。盡管在國內(nèi)市面上有許多治療貧血的中藥藥品，但是其治療效果也是良莠不齊，因此對中藥進(jìn)行優(yōu)化，解決質(zhì)量控制等難題對于中藥的開發(fā)和推廣具有重要的意義。
[0008]最近的研究表明，黃芪中的類黃酮成分能夠有效刺激腎細(xì)胞中促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，從而提高血液中的紅細(xì)胞水平來改善和治療貧血。其中主要的四種具有促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素表達(dá)的類黃酮化合物為刺芒柄花素、芒柄花苷、毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮苷。最近的研究表明，幾種從黃芪中分離的類黃酮化合物在單獨(dú)使用時(shí)可以增強(qiáng)細(xì)胞低氧反應(yīng)元件(HRE)的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)來提高血液中的紅細(xì)胞水平(參見參考文獻(xiàn):“Flavonoids from radixastragali induce the expression oferythropoietin in cultured cells:asignaling mediated via the accumulation ofhypoxia-1nducible factor-1 a , Ken Y.Z.Zheng et al，Journal of Agricultural andFood Chemistry, 2011，59，1697-1704”)。但是目前的各類黃酮化合物在單獨(dú)使用時(shí)存在藥效有限且使用劑量較大的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物及其用途。
[0010]具體而言，本發(fā)明提供:
[0011](1) 一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物，其含有兩種以上的作為活性成分的類黃酮化合物；其中所述的類黃酮化合物由下式I所示:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的組合物，其含有兩種以上的作為活性成分的類黃酮化合物；其中所述的類黃酮化合物由下式I所示: 式I，


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述的組合物包含毛蕊異黃酮以及選自刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊異黃酮苷中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述的組合物包含毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮苷的摩爾比為(0.016-2): (0.016-2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮和毛蕊異黃酮苷的摩爾比為 1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述的組合物包含毛蕊異黃酮和芒柄花苷。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮和芒柄花苷的摩爾比為(0.016-2): (0.016-2)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮和芒柄花苷的摩爾比為1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述的組合物包含毛蕊異黃酮、刺芒柄花素和芒柄花苷。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮、刺芒柄花素和芒柄花苷的摩爾比為(4-6): (0.5-1.5): (20-30)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮、刺芒柄花素和芒柄花苷的摩爾比為5:1:25。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述的組合物包含毛蕊異黃酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊異黃酮苷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊異黃酮苷的摩爾比為(4-6): (0.5-1.5): (0.5-1.5): (0.5-1.5)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述的毛蕊異黃酮、刺芒柄花素、芒柄花苷和毛蕊異黃酮苷的摩爾比為5:1:1:1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述的組合物為藥物組合物或膳食補(bǔ)充用組合物，并包含藥用輔料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述的組合物的劑型為口服液。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物在制備用于促進(jìn)紅細(xì)胞生成的藥物或膳食補(bǔ)充劑中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要 求17所述的用途，其中，所述的藥物或膳食補(bǔ)充劑用于預(yù)防和/或治療缺氧癥和/或貧血。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK103690523SQ201210369803
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月27日
【發(fā)明者】余輝, 李貽昆, 張莉, 鄭玉忠, 丁顯廷, 詹華強(qiáng), 何志明 申請人:香港科技大學(xué), 加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)