專利名稱：一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凍干粉針制劑的制備方法，尤其涉及一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸阿比朵爾(Arbidl Hydrochloride)由俄羅斯首先研制并上市,用于治療流感病毒感染，可進(jìn)入細(xì)胞核直接抑制病毒DNA和RNA的合成，同時增強免疫，誘生干擾素，有三重作用。阿比朵爾抑制A、B和C型流感病毒，是抗C型流感病毒的唯一藥物，國內(nèi)外研究表明，阿比朵爾對H1N1、H2N2、H3N2、H9N2、H6N1、H5N1 (禽流感)病毒有抑制作用。阿比朵爾在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥是治療由A型和B型流感病毒引起的上呼吸道感染，甲型HlNl流感包括在此適應(yīng)癥范圍內(nèi)，對2009年甲型HlNl流感病毒有效的可能性非 常大。阿比朵爾可降低流感病人并發(fā)癥的發(fā)生率和慢性病的加重率，并可治療流感并發(fā)癥肺炎和其他急性呼吸道感染，可顯著減少病人抗生素的用量。阿比朵爾也有預(yù)防A型和B型流感的作用。阿比朵爾預(yù)防流感的有效率為809^85%。阿比朵爾安全性好，經(jīng)過多年臨床試驗和臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)輕微，目前尚未發(fā)現(xiàn)耐藥。另外，體外和動物實驗表明，阿比朵爾對多種病毒有明顯抑制作用，包括こ肝病毒、丙肝病毒、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒和多種呼吸道病毒。阿比朵爾和奧賽米韋(達(dá)菲)、扎那米韋對A型和B型流感的療效相近，治療和預(yù)防有效率都較高，優(yōu)于其他藥物，可作為預(yù)防和治療甲型HlNl流感的主要藥物。鹽酸阿比朵爾化學(xué)名為6-溴-5-羥基-4-甲氨甲基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸こ酯鹽酸鹽一水合物。其結(jié)構(gòu)式如下
.HCi
0-1~COOC2H5
CH,^
鹽酸阿比朵爾為類白色結(jié)晶性粉未，無引濕性，在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀鹽酸和氫氧化鈉試液中幾乎不溶。目前，阿比朵爾已經(jīng)上市的制劑主要為片劑和膠囊，阿比朵爾及鹽酸鹽的低水溶性、分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的酚羥基、較短的半衰期，造成阿比朵爾的絕對生物利用度低下。將水溶性好的甲磺酸阿比朵爾制備成凍干粉針，靜脈注射給藥，不受消化液及食物影響。藥物起效迅速，并且能使藥物生物利用度達(dá)到100%。申請?zhí)枮?00510124240.3的中國專利申請公開了阿比朵爾及其鹽的靜脈給藥制劑及制備方法，該方法在制備甲磺酸阿比朵爾凍干粉針存在明顯缺陷首先甲磺酸阿比朵爾在酸性溶液中易溶且不析出晶體，而在中性及以上條件下，由于甲磺酸易與氫氧根離子反生反應(yīng)，容易造成阿比朵爾被析出，而該專利申請中溶解藥物時將藥物直接溶解在中性的注射用水中，容易引起阿比朵爾析出；其次，阿比朵爾分子結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，酚羥基在酸性條件下相對穩(wěn)定，而在中性及堿性條件下容易氧化變性。因此，事先調(diào)節(jié)注射用水PH既可以防止阿比朵爾析出，又能防止阿比朵爾氧化降解；最后，該方法除熱源操作在60-70°C高溫條件下進(jìn)行，阿比朵爾分子中的酚羥基容易氧化，在水溶液中、高溫條件下反應(yīng)更為劇烈，造成雜質(zhì)明顯升高，進(jìn)而容易造成凍干粉針復(fù)溶時有不溶性可見異物出現(xiàn)，影響產(chǎn)品的外觀和質(zhì)量。因此，開發(fā)一種新的甲磺酸阿比朵爾凍干粉針的制備方法，解決上述專利申請中存在的問題，是拓展甲磺酸阿比朵爾應(yīng)用亟待解決的問題
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷、提供一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，該方法能夠降低制劑中雜質(zhì)的種類和數(shù)量，制劑穩(wěn)定性好、復(fù)溶迅速。本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，它包括將甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入到PH為2. 5-3. 5的注射用水中的步驟。上述制備方法，所述注射用水pH用酒石酸調(diào)節(jié)。上述制備方法，所述甲磺酸阿比朵爾、甘露醇的重量g與注射用水的體積ml比為I :1(T2 :25。上述制備方法，包括下列步驟
a.取適量酒石酸加入到注射用水中，并使溶液pH在2.5-3. 5范圍內(nèi)；
b.將甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入a步驟所得的溶液中，溶解，并定容至處方量體
積；
c.步驟b的溶液中，加入質(zhì)量濃度為0.05-0. 2%的注射用活性炭于室溫攪拌30分鐘并用0. 45um的濾膜過濾除炭；
d.將步驟c的濾液用0.22um的濾膜進(jìn)行過濾除菌；
e.用管制瓶進(jìn)行無菌灌裝；
f.在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥。上述制備方法，所述步驟f在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥的具體操作為-40°C以下預(yù)凍4小時，然后在-25°C、I. 33Pa真空度下升華8小時，在游離水分去除90%以后，在4小時內(nèi)溫度從-25°C上升至30°C，并在30°C繼續(xù)維持4小時，待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。本發(fā)明所述甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，由于提供了酸性環(huán)境，不僅甲磺酸阿比朵爾易溶且不析出晶體，分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基在酸性條件下相對穩(wěn)定，不氧化變性，而且避免了在60-70°C高溫條件下進(jìn)行除熱源操作。本發(fā)明所述制劑甲磺酸阿比朵爾的含量可高達(dá)99 %以上，而現(xiàn)有技術(shù)制劑為98. 6% ;所述制劑最大雜質(zhì)的含量僅為
0.16%，而現(xiàn)有技術(shù)制劑高達(dá)0. 25% ;所述制劑雜質(zhì)數(shù)目僅為3個，而現(xiàn)有技術(shù)制劑高達(dá)5個；所述制劑總雜含量僅為0. 38%，而現(xiàn)有技術(shù)制劑總雜高達(dá)0. 67% ;由此可見，本發(fā)明所述甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑雜質(zhì)的數(shù)量和含量均較現(xiàn)有技術(shù)低，制劑穩(wěn)定性好。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例方式對本發(fā)明做進(jìn)ー步詳細(xì)說明。實施例I 甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法 配方
甲磺酸阿比朵爾 125g，
甘露醇125g，
注射用水至2500ml，
共制1000瓶規(guī)格125mg，
制備エ藝
a.取適量酒石酸加入到2000ml注射用水中，并使溶液pH為3.0 ;
b.將配方量甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入a步驟所得的溶液中，溶解，并定容至2500ml ；
C.步驟b的溶液中，加入質(zhì)量濃度0. 05%的注射用活性炭于室溫攪拌30分鐘并用0. 45um的濾膜過濾除炭；
d.將步驟c的濾液用0.22um的濾膜進(jìn)行過濾除菌；
e.用管制瓶進(jìn)行無菌灌裝；
f.在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥，凍干步驟如下-40°C以下預(yù)凍4小時，然后在-25°C、I. 33Pa真空度下升華8小時，在游離水分去除90%以后，在4小時內(nèi)溫度從_25°C上升至30°C，并在30°C繼續(xù)維持4小時，待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。實施例2 甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法 配方
甲磺酸阿比朵爾 100g，
甘露醇100g，
注射用水至2500ml，
共制1000瓶規(guī)格lOOmg，
制備エ藝
a.取適量酒石酸加入到1800ml注射用水中，并使溶液pH為2.5 ;
b.將配方量甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入a步驟所得的溶液中，溶解，并定容至2055ml ；
C.步驟b的溶液中，加入質(zhì)量濃度0. 2%的注射用活性炭于室溫攪拌30分鐘并用
0.45um的濾膜過濾除炭；
d.將步驟c的濾液用0.22um的濾膜進(jìn)行過濾除菌；
e.用管制瓶進(jìn)行無菌灌裝；
f.在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥，凍干步驟如下-40°C以下預(yù)凍4小時，然后在-25°C、I. 33Pa真空度下升華8小時，在游離水分去除90%以后，在4小時內(nèi)溫度從_25°C上升至30°C，并在30°C繼續(xù)維持4小時，待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。實施例3 甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法 配方
甲磺酸阿比朵爾 100g，
甘露醇125g，
注射用水至2500ml，
共制1000瓶規(guī)格lOOmg，
制備エ藝
a.取適量酒石酸加入到2000ml注射用水中，并使溶液pH為3.5 ;
b.將配方量甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入a步驟所得的溶液中，溶解，并定容至2500ml ；
C.步驟b的溶液中，加入質(zhì)量濃度0. 1%的注射用活性炭于室溫攪拌30分鐘并用
0.45um的濾膜過濾除炭；
d.將步驟c的濾液用0.22um的濾膜進(jìn)行過濾除菌；
e.用管制瓶進(jìn)行無菌灌裝；
f.在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥，凍干步驟如下-40°C以下預(yù)凍4小時，然后在-25°C、I. 33Pa真空度下升華8小時，在游離水分去除90%以后，在4小時內(nèi)溫度從_25°C上升至30°C，并在30°C繼續(xù)維持4小時，待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。比較例I 中國專利申請?zhí)枮?00510124240. 3文件中甲磺酸阿比朵爾凍干制劑的制備
配方
甲磺酸阿比朵爾 12g，
甘露醇0. 5g,
注射用水至1000ml，
共制1000瓶規(guī)格10mg，
制備エ藝
A、配制藥液稱取配方量甲磺酸阿比朵爾原料藥及甘露醇，加注射用水IOOOmL,使其溶解。B、除熱源上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0. 1%)，在60-70°C加熱20分鐘，濾過，收集濾液。C、除菌將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過，用0. 22um微孔濾膜，濾過前應(yīng)先進(jìn)行起泡點試驗，濾液送樣進(jìn)行檢查和半成品含量測定，然后分裝。D、灌裝用管制抗生素瓶進(jìn)行無菌灌裝；
E、凍干-40°C以下預(yù)凍I. 5-2小時，然后在-25°C、1. 33Pa真空度下升華，在游離水分去除90%以后，加溫干燥(最高溫度不超過30°C)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。實施例4 實施例1-3、比較例I的含量及有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0. lmol/L醋酸銨溶液-冰醋酸(65 :35:1)為流動相；檢測波長為257nm。理論板數(shù)按甲磺酸阿比朵爾峰計算應(yīng)不低于2000。取供試品適量,置于25ml量瓶中，加甲醇-水(35 :65)適量使溶解,用同一溶劑稀釋至刻度，制成0.5mg/ml的供試品溶液。另取對照品適量，精密稱定，同法制成對照品溶液，各取20 Ul溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計算，即得。有關(guān)物質(zhì)取本品，精密稱定，加甲醇-水(35:65)制成每Iml中含0. 5mg的溶液，作為供試品溶液；精密吸取供試品溶液lml，置IOOml量瓶中，加甲醇-水(35 65)稀釋至 刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20 Ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成份色譜峰的峰高為滿量程的10% ;取供試品溶液和對照溶液各20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液的主峰面積(I. 0%)。表I為實施例1-3、比較例I的含量及有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果。表I含量及有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，它包括將甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入到PH為2. 5-3. 5的注射用水中的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述注射用水pH用酒石酸調(diào)節(jié)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述甲磺酸阿比朵爾、甘露醇的重量g與注射用水的體積ml比為I :8 1 :9。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括下列步驟 a.取適量酒石酸加入到注射用水中，并使溶液pH在2.5-3. 5范圍內(nèi)； b.將甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入a步驟所得的溶液中，溶解，并定容至處方量體積； c.步驟b的溶液中，加入質(zhì)量濃度為0.05-0. 2%的注射用活性炭于室溫攪拌30分鐘并用0. 45um的濾膜過濾除炭； d.將步驟c的濾液用0.22um的濾膜進(jìn)行過濾除菌； e.用管制瓶進(jìn)行無菌灌裝； f.在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟f 在低溫真空下進(jìn)行冷凍干燥的具體操作為-40°C以下預(yù)凍4小時，然后在-25°C、1. 33Pa真空度下升華8小時，在游離水分去除90%以后，在4小時內(nèi)溫度從_25°C上升至30°C，并在30°C繼續(xù)維持4小時，待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞，封ロ。
全文摘要
一種甲磺酸阿比朵爾凍干粉針制劑的制備方法，它包括將甲磺酸阿比朵爾與甘露醇加入到pH為2.5-3.5的注射用水中的步驟。本發(fā)明由于提供了酸性環(huán)境，不僅甲磺酸阿比朵爾易溶、不析出晶體，分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基在酸性條件下相對穩(wěn)定，不氧化變性，而且避免了在60-70℃高溫條件下進(jìn)行除熱源操作。所得制劑甲磺酸阿比朵爾的含量可高達(dá)99%以上，最大雜質(zhì)的含量僅為0.16%，雜質(zhì)數(shù)目僅為3個，總雜含量僅為0.38%，而現(xiàn)有技術(shù)制劑總雜高達(dá)0.67%。
文檔編號A61K9/19GK102836134SQ20121031793
公開日2012年12月26日 申請日期2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月31日
發(fā)明者劉福利, 田建宣, 李慧英, 趙曉雷, 孟建, 岳麗娜, 田學(xué)文, 張偉鋒, 李巍 申請人:石家莊中碩藥業(yè)集團(tuán)有限公司