專利名稱：用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途的制作方法
用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途本申請是分案申請，原申請的申請?zhí)枮?00780009723. 6，申請日為2007年8月3日，發(fā)明名稱為“用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途”。相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求了于2006年8月4日提交的序號為60/835，574的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，在此將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
阿片類被廣泛用來減輕患有晚期癌癥及其它終末期疾病的患者的痛苦。阿片類是麻醉藥品，其活化位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體以減輕痛苦。然而，阿片類也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的受體反應(yīng)，導(dǎo)致包括便秘、惡心、嘔吐癥(vomiting)、尿潴留和嚴(yán)重瘙癢在內(nèi)的副 作用。更值得注意的是對胃腸道(GI)的作用，其中阿片類抑制胃的排空和腸的推進運動活動，從而降低腸道傳送的速率，這會導(dǎo)致便秘。由于阿片類所導(dǎo)致的副作用(其會使人衰弱，并且經(jīng)常導(dǎo)致患者停止使用阿片類鎮(zhèn)痛劑)，其用于疼痛的功效經(jīng)常受到限制。除了鎮(zhèn)痛阿片類引起的副作用外，研究表明內(nèi)源性阿片類化合物和阿片受體也會影響動物或人的胃腸道活動，并且可能參與腸道運動的正常調(diào)節(jié)以及流體的粘膜運輸。(Koch, Τ· R,等人，Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728 ;Schuller，A.G. P.等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998，24，524 ;Reisine，T.和Pasternak, G. , Goodman&GiIman' s The Pharmacological Basis of Therapeutic 第 9 版1996,521-555 和 Bagnol，D.等人，Regul. P印t. 1993，47，259-273)。因此，內(nèi)源性化合物的生理水平和/或受體活性的異?？梢鹉c功能障礙。例如，進行了手術(shù)、尤其是腹部手術(shù)的患者經(jīng)常患有腸功能障礙，如術(shù)后(或手術(shù)后)腸梗阻，其可由自然阿片類水平的波動引起。類似地，近期生產(chǎn)過的女性通常患有產(chǎn)后腸梗阻，其被認(rèn)為是分娩應(yīng)激產(chǎn)生的類似的自然阿片類波動所引起的。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻相關(guān)的腸功能障礙通常會持續(xù)3至5天，某些嚴(yán)重的病例持續(xù)一周以上。在手術(shù)后給患者施用阿片類鎮(zhèn)痛劑(現(xiàn)在這是一種幾乎普遍的做法)可加重腸功能障礙，從而延遲正常腸功能的恢復(fù)、延長住院時間和增加醫(yī)療費用。已經(jīng)將其作為拮抗阿片類的不希望的外周作用的工具對阿片類鎮(zhèn)痛劑如納洛酮、納曲酮和納美芬進行了研究。然而，這些物質(zhì)不僅作用于外周阿片受體，而且還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)位點，所以有時它們會逆轉(zhuǎn)阿片類的有益鎮(zhèn)痛作用或引起阿片戒斷的癥狀。用于控制阿片類誘導(dǎo)的副作用的優(yōu)選方法包括使用不易通過血腦屏障的外周阿片拮抗劑化合物。例如，外周μ阿片拮抗劑化合物甲基納曲酮和相關(guān)的化合物已被公開用于抑制患者的阿片類誘導(dǎo)的副作用(如便秘、瘙癢、惡心和/或嘔吐癥)。參見例如美國專利 No. 5，972，954,5, 102，887,4, 861，781 和 4，719，215 ；和 Yuan, C. -S.等人，Drug andAlcohol Dependence 1998,52,161。對外周μ阿片受體拮抗劑甲基納曲酮的配制物已有描述(例如，參見例如美國專利No. 6，608，075,6, 274，591和6，559，158)。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮在某些媒介物中和在某些情況下形成降解產(chǎn)物。例如，參見US 2004266806Α1。需要提供能有效地遞送甲基納曲酮并且在冷藏和/或室溫條件下甲基納曲酮不會大量降解的劑型。發(fā)明概述本發(fā)明提供了某些甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在冷藏以及室溫條件下具有改善的活性化合物貯存期穩(wěn)定性特性的配制物。所提供的配制物可用于胃腸外施用甲基納曲酮。本發(fā)明包括制備這類配制物的方法和其用途，以及包含所提供的配制物的產(chǎn)品和套盒(kit)。在某些實施方案中，提供了藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一種選自至少甲基納曲酮或其可藥用的鹽的活性化合物以及鈣鹽螯合劑。在另一些實施方案中，提供了包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、鈣鹽、螯合劑、等張劑(isotonic agent)和水I性溶劑的液體配制物。在某些實施方案中，I丐鹽和螯合劑以鈣鹽螯合劑的形式被一起提供。在一些實施方案中，鈣鹽螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)隹丐、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA) I丐、輕乙基乙二胺三乙酸(hydroxylethylenediaminetria cetic acid) (HEDTA)鈣、乙二醇-雙-(2_ 氨基乙基)-N，N, N’，N’ -四乙酸(EGTA)鈣、氨三乙酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣、和其鈣鹽衍生物。在一些實施方案中，鈣鹽螯合劑是EDTA鈣。在一些實施方案中，配制物進一步包含另外的穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑選自甘氨酸、苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸。在某些實施方案中，穩(wěn)定劑是甘氨酸。在某些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、鈣螯合劑、穩(wěn)定劑、等張劑和水性容劑。在一些實施方案中，配制物包含在水性溶液中的甲基納曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣、甘氨酸和氯化鈉。一般而言，所提供的配制物可用于預(yù)防、治療由于使用阿片類所導(dǎo)致的副作用或減輕其嚴(yán)重程度，包括抑制胃腸功能障礙(例如便秘、腸運動減弱、腸嵌塞、胃運動減弱、GI括約肌狹窄(GI sphincter constriction)、括約肌緊張性增加、胃腸能動性抑制、腸能動性抑制、胃排空抑制、胃排空延遲、排便不完全、惡心、嘔吐(emesis)(嘔吐癥)、胃氣張、腹脹)、皮膚發(fā)紅、出汗、煩躁不安、瘙癢、尿潴留等。所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片類治療的患者(例如手術(shù)(腹部手術(shù)、整形手術(shù)、創(chuàng)傷性損傷的手術(shù)等)正恢復(fù)的患者、創(chuàng)傷性損傷正恢復(fù)的患者和產(chǎn)后正恢復(fù)的患者)。該配制物也可用于施用于接受長期阿片類施用的個體(例如接受阿片類治療的終末期疾病患者(例如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者)；接受長期阿片類治療以控制疼痛(例如背痛)的個體；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)。所提供的配制物的其它用途包括預(yù)防、治療與由內(nèi)源性阿片類的正?；虍惓；钚詫?dǎo)致的障礙或病癥相關(guān)的癥狀或降低其嚴(yán)重程度。這類障礙或病癥尤其包括腸梗阻(如產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻)、腹部手術(shù)(例如結(jié)腸切除術(shù)，包括但不限于右半結(jié)腸切除術(shù)(right hemicolectomy)、左半結(jié)腸切除術(shù)left hemicolectomy)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)(transverse hemicolectomy)、全結(jié)腸切除術(shù)(colectomy takedown)、下前方切除(lowanterior resection))后發(fā)生的胃腸功能障礙如術(shù)后腸梗阻和特發(fā)性便秘。所提供的配制物還可用于治療包括例如涉及血管生成的癌癥、炎性障礙(例如腸易激惹障礙)、免疫抑制、心血管障礙(例如心動過緩、低血壓)、慢性炎癥和/或慢性疼痛、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口和視網(wǎng)膜病變、膽汁分泌減少、胰液分泌減少、膽道痙攣和胃食管反流增加在內(nèi)的病癥。
附圖簡要說明圖IA和

圖1B:在40°C (圖1A)和室溫、即25°C (圖1B)下在存在鐵的情況下CaEDTA和NaEDTA對2’，2-雙甲基納曲酮形成的影響。EDTA鈣和EDTA鈉均是2’，2’-雙甲基納曲酮降解物形成的有效抑制劑。圖2A、2B、2C和2D : CaEDTA對溶液中7_ 二羥基甲基納曲酮形成的影響。評估了在400C (圖2A)和室溫、即25V (圖2B)下在存在鐵的情況下CaEDTA和NaEDTA對7- 二羥基甲基納曲酮形成的影響。EDTA鈣是7-二羥基-甲基納曲酮降解物形成的有效抑制劑，但EDTA鈉不是。評估了在室溫下(圖2C)和在40°C下(圖2D)貯存一個月后CaEDTA對溶液中7-而羥基甲基納曲酮形成的影響。在兩種溫度下CaEDTA的存在均減少了 7-二羥基甲基納曲酮的形成。在室溫下一個月后，其水平從O. 34%降低至O. 11% ;在40°〇/75% RH下，其水平從O. 64%降低至O. 14%。樣品中NaEDTA的存在甚至可增加形成的7-二羥基甲基納曲酮的水平。
圖3A和3B :甲基納曲酮溶液中的CaEDTA對具有RRT O. 79的甲基納曲酮降解物(“O. 79降解物”)形成的影響。評估了在室溫、即25°C下(圖3A)和在40°C下(圖3B)CaEDTA和NaEDTA對O. 79降解物形成的影響。EDTA鈣對抑制O. 79降解物形成無效，并且可增加降解物形成的水平。圖4描述了已確定的甲基納曲酮降解物、各自的相對保留時間(RRT)以及已確定的有關(guān)催化作用和/或形成抑制劑。本發(fā)明某些實施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了在某些條件下具有改善的穩(wěn)定性特性的藥物配制物。包含所提供的配制物的組合物、套盒和產(chǎn)品使得貯存時間延長，并且還使得可在有利的室溫條件下貯存。因此，包含所提供的配制物的組合物、套盒和產(chǎn)品使得可改善對受益于使用甲基納曲酮的個體的治療劑遞送。例如，所提供的配制物可用于治療、預(yù)防、延遲與阿片類施用相關(guān)的副作用或降低其嚴(yán)重程度或發(fā)生率，所述副作用包括胃腸功能障礙(例如便秘、腸運動減弱、腸嵌塞、胃運動減弱、GI括約肌狹窄、括約肌緊張性增加、胃腸能動性抑制、腸能動性抑制、胃排空抑制、胃排空延遲、排便不完全、惡心、嘔吐(嘔吐癥)、胃氣脹、腹脹)、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、乳頭狹窄(papillary constriction)、心血管作用、胸壁強直和咳嗽抑制、應(yīng)激反應(yīng)抑制和與使用麻醉性鎮(zhèn)痛劑相關(guān)的免疫抑制等。阿片類施用的其它作用可包括例如內(nèi)皮細(xì)胞(例如血管內(nèi)皮細(xì)胞)的異常遷移或增殖、血管生成增加和機會性感染物(例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))導(dǎo)致的致死因素產(chǎn)生增加。所述配制物可用于施用于接受短期阿片類治療的患者(例如接受短期阿片類施用的患有術(shù)后胃腸功能障礙的患者)。所述配制物也可用于施用于接受長期阿片類施用的個體(例如接受阿片類治療的終末期疾病患者，如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制疼痛的個體；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)。所提供的配制物的另外的用途包括例如預(yù)防、延遲、治療與由內(nèi)源性阿片類的正?；虍惓；钚詫?dǎo)致的障礙或病癥相關(guān)的癥狀或降低其嚴(yán)重程度。這類障礙或病癥尤其包括腸梗阻(如產(chǎn)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻)、腹部手術(shù)(例如結(jié)腸切除術(shù)，包括但不限于右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)下前方切除)后發(fā)生的胃腸功能障礙如術(shù)后腸梗阻和特發(fā)性便秘。所提供的配制物還可用于治療包括涉及血管生成的癌癥、免疫抑制、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口、視網(wǎng)膜病變，以及治療與炎癥相關(guān)的障礙(例如腸易激惹綜合征)、免疫抑制和慢性炎癥。定義術(shù)語“劑量濃縮物”是指包含所提供的配制物的藥物組合物，其中一種(或多種)活性劑的濃度高于直接施用于個體的典型單位劑型濃度。劑量濃縮物可以以所提供的形式施用于個體，但一般被進一步稀釋為施用于個體的制劑中的典型單位劑型濃度。劑量濃縮 物的全部體積減其等分試樣可被用于制備用于治療的一個(或多個)單位劑型，例如通過本文提供的方法來制備。在一些實施方案中，劑量濃縮物比單位劑型濃約2倍、約5倍、約10倍、約25倍、約50倍、約100倍或約200倍。在某些實施方案中，劑量濃縮物比單位劑型濃約50倍、約100倍或約200倍。本文所用的化合物或可藥用的配制物的“有效量”可達到所需的治療和/或預(yù)防效果。在一些實施方案中，“有效量”至少是足以治療與外周μ阿片受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙或病癥的一種或多種癥狀的化合物或包含化合物的配制物的最小量，所述癥狀是例如與阿片類鎮(zhèn)痛治療相關(guān)的副作用(例如胃腸功能障礙(例如能動性障礙(dysmotility)便秘等)、惡心、嘔吐(例如嘔吐癥)等)。在某些實施方案中，化合物或包含化合物的配制物的“有效量”足以治療與異常的內(nèi)源性外周阿片或μ阿片受體活性相關(guān)的疾病相關(guān)的癥狀(例如特發(fā)性便秘、腸梗阻等)。術(shù)語“配制物”是指用于施用于個體的包含至少一種藥學(xué)活性化合物(例如至少甲基納曲酮)以及一種或多種賦形劑或其它藥用添加劑的組合物。一般而言，通常以能使所應(yīng)用的一種(或多種)化合物產(chǎn)生所需的穩(wěn)定性、釋放、分布和/或活性為目的來選擇特定的賦形劑和/或其它藥用添加劑。本文所用的術(shù)語“個體”意指被施用于配制物或包含配制物的組合物的哺乳動物，包括人類和動物個體，如家畜(例如馬、犬、貓等)?！爸委熁钚曰衔铩被颉盎钚曰衔铩笔侵缚捎糜谥委?例如人類治療、獸治療)的物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)，所述的治療包括預(yù)防性和/或治療性處置。治療活性化合物可以是有機分子，其為藥物化合物、肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或合成蛋白質(zhì)、與蛋白質(zhì)連接的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質(zhì)、激素和維生素。作為替代選擇或者另外地，治療活性化合物可以是用作治療、預(yù)防、延遲、減輕或改善疾病、病癥或障礙的藥物的任何物質(zhì)。在可用在本發(fā)明的配制物中的治療活性化合物中有阿片拮抗劑化合物、阿片類鎮(zhèn)痛化合物等?？捎米髦委熁钚曰衔锏牧硗獾脑敿?xì)描述將在下文中提供。治療活性化合物包括增加第二種化合物的作用或功效(例如通過增強第二種化合物的效力或減少第二種化合物的不良作用來增加第二種化合物的作用或功效)的化合物。本文所用的術(shù)語“處置”或“治療”是指部分或完全緩解、抑制、改善、減輕障礙或病癥或者障礙、疾病或病癥的一種或多種癥狀、延遲其發(fā)作和/或降低其發(fā)病率。本文所用的表述“單位劑量”是指適合于被治療個體的配制物的物理離散單位。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的配制物的總體的每天使用將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。用于任何特定個體或生物體的特定有效劑量水平將取決于多種因素，包括被治療的障礙和障礙的嚴(yán)重程度；所采用的具體活性化合物的活性；所采用的具體組合物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間，和所采用的具體活性化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物組合或并行使用的藥物和/或其它治療，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的類似因素。表述“劑型”是指配制物通過其被貯存和/或施用于個體的手段。例如，可將配制物貯存在小瓶或注射器中。也可將配制物貯存在保護配制物免受光照(例如紫外線)的容器中。作為替代選擇，本身不必然能避光的容器或小瓶可被貯存在可保護配制物免受光照的第二個貯存容器(例如外包裝盒、袋等)中。本發(fā)明提供了用于胃腸外施用甲基納曲酮(包括其可藥用的鹽)的配制物和劑型。本文所用的“甲基鈉曲酮”包括N-甲基納曲酮和其鹽。甲基納曲酮例如在美國專利4，176，186 ;4，719，215 ;4，861,781 ;5，102,887 ;5，972，954 ;6，274，591 ;美國公開專利申請 No. 20020028825 和 20030022909 ；以及 PCT 申請 W099/22737 和 W098/25613 中有描述；在此將上述文獻中每一個的內(nèi)容引入作為參考。 一般而言，可藥用的鹽包括但不限于化合物的氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫
酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、羧酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硒酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’ -亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物中所用的鹽是已有描述的那些甲基納曲酮鹽，例如甲基納曲酮溴化物等。然而，本發(fā)明不限于這些特定的鹽。其它鹽和其混合物也可能適合并且被用在本發(fā)明的劑量配制物中，以實現(xiàn)本發(fā)明的適宜的化合物遞送特性(例如氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、溴化物、碘化物、富馬酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽或琥珀酸鹽等)。作為替代選擇或者另外地，可酌情使用外周阿片受體拮抗劑(如甲基納曲酮)基礎(chǔ)化合物、其化學(xué)和手性衍生物以及其它鹽。甲基納曲酮的溴化物鹽還指例如N-甲基納曲酮溴化物、N-甲基納曲酮氫溴酸鹽、甲基納曲酮溴化物、甲基納曲酮氫溴酸鹽、納曲酮甲溴化物、N-甲基納曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ-2663-BR和N-環(huán)丙基甲基去氧-嗎啡-甲溴化物。甲基納曲酮可以以粉末形式由美國馬林克羅制藥公司(Mallinckrodt Pharmaceuticals) St. Louis,Mo.獲得，其是易溶于水的白色結(jié)晶性粉末。其熔點為254-256°C。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在小瓶中的配制物。在某些實施方案中，配制物在含有單位劑量甲基納曲酮的小瓶中被提供。在這類實施方案中，配制物可包含約O. 5mg至約200mg甲基納曲酮溴化物。在一些實施方案中，單位劑量可包含約Img至約80mg、約5mg至約40mg或者約8mg至約12mg至約18mg至約24mg。甲基鈉曲酮具有手性中心，因此由于在這些手性中心上存在取代基，其可以以立體化學(xué)異構(gòu)體的形式存在。這類立體化學(xué)異構(gòu)體均在用于本發(fā)明的配制物的化合物的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的組合物和方法中，所采用的化合物可以為單個立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。在某些方面，本發(fā)明的方法利用基本上為純立體異構(gòu)體的化合物。本發(fā)明的組合物中也可包含所有互變異構(gòu)體。
如在有機化學(xué)命名中通常使用的那樣，本文所用的術(shù)語“R”和“S”表示手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語“R”指“右”，用于表示當(dāng)沿著價鍵向最低優(yōu)先級基團觀察時基團優(yōu)先級(最高至倒數(shù)第二低)是順時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語“S”或“左”用于表示沿價鍵向最低優(yōu)先級基團觀察時基團優(yōu)先級(最高至倒數(shù)第二低)是逆時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型?；鶊F的優(yōu)先級是以它們的原子數(shù)(最重的同位素優(yōu)先)為基礎(chǔ)的。優(yōu)先級的部分列表和立體化學(xué)的討論包含在書The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin,等，John Wileyand Sons Inc.，第126頁(1980)中，將其引入本文作為參考。在一些實施方案中，在配制物和方法中可使用分離出的甲基納曲酮的R-N異構(gòu)體。本文所用的名稱甲基鈉曲酮的“R-N異構(gòu)體”是脂相對于氮而言為(R)構(gòu)型的這類化合物。分離出的異構(gòu)體化合物包括但不限于在2006年5月25日提交的序號為11/441,395的美國專利申請(其公開號為W02006/127899)中描述的R-N異構(gòu)體甲基納曲酮化合物，將其引入本文作為參考。在一些實施方案中，活性化合物是R-N異構(gòu)體甲基納曲酮或其鹽。在USSNl 1/441，395中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮的R-N異構(gòu)體是阿片拮抗劑。在一些實施方案中，在配制物和方法中可使用分離出的甲基納曲酮的S-N異構(gòu)體。本文所用的名稱甲基納曲酮的“S-N異構(gòu)體”是指相對于氮而言為(S)構(gòu)型的這炎化合物。分離出的異構(gòu)體化合物包括但不限于在2006年5月25日提交的序號為11/441，452的美國專利申請(其公開號為W02006/127898)中描述的甲基納曲酮化合物的S-N異構(gòu)體，將其引入本文作為參考。在一些實施方案中，活性化合物是S-N異構(gòu)體甲基納曲酮或其鹽。在US SNll/441,452中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮的S-N異構(gòu)體是阿片拮抗劑。在某些實施方案中，本文所述的配制物的甲基納曲酮是立體異構(gòu)體的混合物，其特征在于具有阿片拮抗劑作用。例如，甲基納曲酮可以是R-N和S-N甲基納曲酮的混合物，使得混合物本身具有拮抗劑作用，并且可用于本文所述的阿片拮抗劑的使用方法中。在某些實施方案中，使用基本上不合S-N甲基納曲酮的R-N甲基納曲酮。在本發(fā)明的某些實施方案中，至少約99. 6%、99· 7%,99. 8%,99. 85%、99· 9%或99. 95%的甲基納曲酮相對于氮而言為(R)構(gòu)型。在W02006/127899中詳細(xì)描述了用于確定與相同樣品中存在的(S)-N-異構(gòu)體的量相比樣品中存在的(R)-N-異構(gòu)體的量的方法，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。在其它實施方案中，甲基納曲酮包含0. 15%,0. 10%或更少的(S)-N-異構(gòu)體。獲得藥學(xué)有效量所需的甲基納曲酮(或者甲基納曲酮與任何其它特定活性劑的細(xì)合)的準(zhǔn)確量將根據(jù)個體差異(取決于個體的種屬、年齡和一般狀況)、副作用或病癥的嚴(yán)重程度、一種(或多種)具體化合物的特性、施用方式等而改變。對于70公斤的成年人而言，甲基納曲酮(例如甲基鈉曲酮溴化物)的總?cè)談┝客ǔ?00-200mg，優(yōu)選20-100mg。本發(fā)明的單位劑量配制物通常含有l(wèi)_250mg活性化合物(例如甲基納曲酮溴化物)/單位、5-100mg活性化合物/單位、10_50mg活性化合物/單位或者約8mg或約12mg或約24mg活性化合物/單位。在某些實施方案中，施用于70kg成年人的甲基納曲酮的有效量可包含約IOmg至約50mg化合物(例如甲基納曲酮溴化物/單位劑量，每天施用一次或多次。應(yīng)當(dāng)理解的是，以上列出的劑量范圍為將活性化合物施用于成年人提供了指導(dǎo)。施用于例如嬰兒或幼兒的量可由醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者或本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，可能低于施用于成年人的量或與其相同。
配制物本發(fā)明提供了能保持甲基納曲酮的完整性并且在貯存(包括在室溫下貯存)后基序上不產(chǎn)生降解物的配制物。因此，所提供的配制物能賦予被遞送的甲基納曲酮改善的貯存穩(wěn)定性特性。例如，在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑、等張劑和載體。在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮、I丐鹽螯合劑、等張劑、穩(wěn)定劑和載體。在一些實施方案中，配制物的PH為約PH2至約pH5。本發(fā)明提供了用于遞送甲基納曲酮的配制物和方法，其改善藥物組合物的貯存和保持。特別地，本發(fā)明提供的配制物是用于胃腸外施用甲基納曲酮組合物的穩(wěn)定配制物。所提供的用于胃腸外施用的配制物可包括注射用無菌溶液、注射用無菌混懸劑、無菌乳劑和分散體。例如，在一些實施方案中，配制物包含在等張溶液中的甲基納曲酮和鈣鹽螯合劑。在一些實施方案中，配制物包含在等張溶液中的甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑和穩(wěn)定劑。 一般而言，所提供的配制物將包含一種或多種活性化合物以及一種或多種賦形劑，如，例如，一種或多種螯合劑、鈣離子、等張劑、載體、緩沖劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑和/或表面活性劑，或其組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地認(rèn)識到，在不同的配制物和/或配制物的多個部分中，同一成分有時能發(fā)揮一種以上的功能，或者能發(fā)揮不同的功能，這取決于該成分的量和/或其它成分和/或活性化合物的存在?；钚曰衔锟砂sO. 5mg至約200mg甲基納曲酮溴化物。在一些實施方案中，活性化合物可包含約Img至約80mg、約5mg至約40mg、或約8mg、或約12mg、約16mg、約18mg或約24mg甲基納曲酮溴化物。在一些實施方案中，配制物包含螯合劑。在一些實施方案中，螯合劑在配制物中可以以約 O. 01mg/ml 至約 2mg/mg、或約 O. lmg/ml 至約 lmg/ml、或約 O. 2mg/ml 至約 O. 8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，螯合劑在配制物中可以以約O. 2mg/ml、約03mg/ml、約O. 4mg/ml、約 O. 5mg/ml 或約 O. 6mg/ml 的量存在。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，螯合劑的使用可有效抑制至少一種降解物形成。因此，在包含甲基納曲酮的配制物中加入至少一種螯合劑是特別有用的，其提供保護避免金屬催化的降解物生成和/或避免沉淀。適宜的螯合劑包括任何可藥用的螯合劑及其鹽。螯合劑的實例包括但不限于乙二胺四乙酸(與EDTA、依地酸、維爾烯酸(Versene acid)和西奎斯特林(sequestrene)同義)和 EDTA 衍生物，如 EDTA 鈉和 EDTA 鉀、EDTA 二銨、EDTA 二鉀、EDTA 二鈉、TEA-EDTA、EDTA四鈉、EDTA三鉀、EDTA三鈉、HEDTA和HEDTA三鈉，及其相關(guān)的鹽。其它的螯合劑包括煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物、乙二醇-雙-(2-氨基乙基)-N，N，N'，N'-四乙酸(EGTA)及其衍生物、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物、N，N-雙(羧甲基)甘氨酸(NTA)及其衍生物、氨三乙酸及其衍生物。除此之外的另外的螯合劑包括檸檬酸及其衍生物。檸檬酸也就是檸檬酸一水合物。檸檬酸的衍生物包括無水檸檬酸和檸檬酸三鈉二水合物。在一些實施方案中，螯合劑選自EDTA或EDTA衍生物或者EGTA或EGTA衍生物。在一些實施方案中，螯合劑是EDTA 二鈉，如，例如，EDTA 二鈉水合物。在一些實施方案中，所提供的配制物包含鈣鹽。在一些實施方案中，鈣鹽在配制物中可以以約 O. O lmg/ml 至約 2mg/ml、或約 O. lmg/ml 至約 lmg/ml、或 O. 2mg/ml 至約 O. 8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，鈣鹽在配制物中可以以約O. 2mg/ml、約O. 3mg/ml、約O. 4mg/ml、約O. 5mg/ml或約O. 6mg/ml的量存在。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鈣離子的存在可有效抑制至少一種降解物形成。因此，在包含甲基納曲酮的配制物中加入至少一種鈣鹽是特別有用的，其提供保護避免金屬催化的降解物生成和/或避免沉淀。適宜的鈣鹽包括任何可藥用的鈣鹽。鈣鹽的實例包括但不限于氯化鈣、乙酸鈣、檸檬酸鈣、硫酸鈣等。在一些實施方案中，配制物包含作為配制物的單個組分的鈣離子和螯合劑。因此，在一些實施方案中，I丐鹽螯合劑在配制物中可以以約O. O lmg/ml至約2mg/ml、或約O. Img/ml至約lmg/ml、或約O. 2mg/ml至約O. 8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，I丐鹽螯合劑在配制物中可以以約O. 2mg/ml、約03mg/ml、約O. 4mg/ml、約03mg/ml或約O. 6mg/ml的量存在。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鈣鹽螯合劑的使用可特別有效地抑制至少一種降解物形成。因此，在包含甲基納曲酮的配制物中加入至少一種鈣鹽螯合劑是特別有用的，其提供保護避免金屬催化的2，2'雙-甲基納曲酮和7-二羥基-甲基納曲酮的生成和/或避免沉淀。在一些實施方案中，配制物包含鈣鹽螯合劑。 適宜的鈣鹽螯合劑包括任何可藥用的螯合劑及其鈣鹽。常見的鈣鹽螯合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)鈣及EDTA鈣鹽衍生物、乙二醇-雙_(2_氨基)_N，N，N'，N'-四乙酸(EGTA)鈣及EGTA鈣鹽衍生物、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)鈣及DTPA鈣鹽衍生物、N’ N-雙(羧甲基)甘氨酸(NTA)鈣及NTA鈣鹽衍生物、和檸檬酸鈣及其衍生物。在一些實施方案中，螯合劑選自EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物或者EGTA鈣或EGTA鈣鹽生物。在一些實施方案中，螯合劑是EDTA鈣二鈉，如例如EDTA鈣二鈉水合物。在一些實施方案中，所提供的配制物至少包含甲基納曲酮、鈣鹽螯合劑和等張劑?？捎糜诒景l(fā)明的配制物的等張劑可以是任何可藥用的等張劑。常見的等張劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖(水合的或無水的)、蔗糖、甘油和山梨醇的物質(zhì)以及前述物質(zhì)的溶液。在某些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮、為氯化鈉的等張劑和為EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物的鈣鹽螯合劑。在一些實施方案中，所述EDTA是EDTA鈣二鈉。在一些實施方案中，配制物至少包含甲基納曲酮、等張劑、鈣鹽螯合劑和載體介質(zhì)。在某些實施方案中，所述載體介質(zhì)是水性載體。水性載體介質(zhì)是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于無菌水、注射用水、氯化鈉、林格氏注射液、等張右旋糖注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。在一些實施方案中，配制物包含注射用水。在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水和使最終溶液等張的量的氯化鈉(例如O. 1%、0. 25%、0. 45%、0. 65%、0. 9%氯化鈉)。在一些實施方案中，氯化鈉以等張量存在，使得氯化鈉的最終濃度為O. 65%。所提供的配制物可包含除此之外的另外的組分如穩(wěn)定劑、緩沖劑、共溶劑、稀釋齊U、防腐劑和/或表面活性劑等。在一些實施方案中，以配制物的總重量為基礎(chǔ)，配制物可包含占配制物約I %至約30%或約1%至約12%或約1%至約10%的這類另外的物質(zhì)。在一些實施方案中，以配制物的總重量為基礎(chǔ)，所述另外的物質(zhì)可占配制物的約1%、約2%、約5%、約8%或約10%。任選包括的另外的成分如下所述。在一些實施方案中，所提供的配制物包含穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑在配制物中可以以約0.01mg/mL至約2mg/mL、或約O. 05mg/mL至約lmg/mL、或約O. lmg/mL至約O. 8mg/mL的量存在。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑可以以約O. 15mg/mL、約O. 2mg/mL、約O. 25mg/mL、約 0. 3mg/mL、約 O. 35mg/mL 或約 O. 4mg/mL 的量存在。用在本發(fā)明的配制物中的合適的穩(wěn)定劑包括但不限于甘氨酸、苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸。在一些實施方案中，配制物包含甘氨酸。在一些實施方案中，甘氨酸包括甘氨酸-HCl。在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、使得最終濃度為6. 5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉和甘氨酸如甘氨酸HCl。在某些實施方案中，以足以調(diào)節(jié)和保持配制物的pH的量加入穩(wěn)定劑。因此，在一些實施方案中，穩(wěn)定劑除了其作為穩(wěn)定劑的作用外還發(fā)揮緩沖劑功能。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑可以起緩沖劑的作用，以便保持配制物的pH。在某些實施方案中，pH為約pH 2. O至約pH 6.0。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH 2. 6至約pH 5. O。在一些實施方案中，配制物的PH為約pH 3. O至約pH 4. O。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH 3. 4至約pH 3.6。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH3. 5。在一些實施方案中，所提供的配制物包含甲基納曲酮、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生 物、注射用水、使最終濃度為6. 5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉、甘氨酸，并且配制物的pH為約pH 3. O至約pH 4.0。在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、使最終濃度為6. 5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉、甘氨酸，并且配制物的PH為約pH 3.4至約pH 3. 6。在一些實施方案中，配制物包含甲基納曲酮溴化物、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、使最終濃度為6. 5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉和甘氨酸，并且配制物具有約3. 5的pH。在某些實施方案中，用甘氨酸調(diào)節(jié)pH。在一些實施方案中，甘氨酸是甘氨酸HCl。在一些實施方案中，所提供的配制物包含甲基納曲酮溴化物、EDTA鈣、注射用水、等張氯化鈉、甘氨酸HCI，并且配制物具有約3. 4至約3. 6的pH。在一些實施方案中，所提供的配制物包含濃度為約20mg/ml的甲基納曲酮溴化物、濃度為約O. 4mg/ml的EDTA鈣、使最終濃度為6. 5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉和濃度為約O. 3mg/ml的甘氨酸HCI，并且配制物具有約3. 5的pH。在一些實施方案中，配制物包含濃度為約10mg/ml的甲基鈉曲酮溴化物、濃度為約O. 2mg/ml的EDTA鈣、使最終濃度為3. 25mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉和濃度為約O. 15mg/ml的甘氨酸HCI，并且配制物具有約3. 5的pH。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可能需要另外的pH調(diào)節(jié)劑以保證所提供的配制物具有所需的PH。因此，在某些實施方案中，使用鹽酸和/或氫氧化鈉進行進一步的pH調(diào)節(jié)。另外的組分在一些實施方案中，配制物可包含一種或多種另外的物質(zhì)用于調(diào)整和/或優(yōu)化釋放和/或吸收特性。例如，如上文所提及的那樣，摻入緩沖劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑和/或表面活性劑可促進一種(或多種)活性化合物的溶解、吸收、穩(wěn)定性和/或活性改善，可用在本發(fā)明的配制物中。在一些實施方案中，在配制物中包含另外的物質(zhì)的情況下，配制物中的另外的物質(zhì)的量可任選酌情包括以配制物的總重量為基礎(chǔ)，緩沖劑約10%至約90%、共溶劑約1%至約50%、稀釋劑約1%至約10%、防腐劑約O. 1%至約8%和/或表面活性劑約1%至約30%。合適的共溶劑(即水可混溶的溶劑)是本領(lǐng)域已知的。例如,合適的共溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇。
可任選地加入生理學(xué)可接受的稀釋劑來改善產(chǎn)品特性。生理學(xué)可接受的稀釋劑是本領(lǐng)域已知的，其包括但不限于糖、無機鹽和氨基酸以及上述物質(zhì)中任何一種的溶液?？山邮艿南♂寗┑拇硇詫嵗ㄓ倚?、甘露醇、乳糖和蔗糖、氯化鈉、磷酸鈉和氯化鈣、精氨酸、酪氨酸和亮氨酸等以及其水性溶液。合適的防腐劑是本領(lǐng)域已知的，包括例如苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯的鈉鹽、硫柳汞、氯丁醇、苯酚。合適的防腐劑包括但不限于氯丁醇O. 3-0.9% W/V)、尼泊金酯(O. 01-5. O % W/V)、硫柳汞 O. 004-0. 2 % W/V)、苯甲醇(O. 5-5 % W/V)、苯酚(O. 1-1. 0% W/V)等。 合適的表面活性劑也是本領(lǐng)域已知的，包括例如泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、十六醇、甘油脂肪酸酯(例如甘油三乙酸酯、甘油單硬脂酸酯等)、聚甲醒硬脂酸酯(polyoxymethylene stearate)、十二燒基硫酸鈉 、失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、苯扎氯銨、聚乙氧基化蓖麻油和多庫酯鈉等，及其組合。在一些實施方案中，配制物可進一步包含表面活性劑。劑型如所指出的那樣，本發(fā)明提供了用于胃腸外施用的劑型，包括單位劑型、劑量濃縮物等。所提供的配制物的胃腸外施用可包括單位劑量的靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)輸注、皮內(nèi)注射、病變內(nèi)(intralesional)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射或儲庫施用中的任何一種。單位劑量可以構(gòu)成或可以不構(gòu)成一種(或多種)活性化合物的單“劑量”，因為處方醫(yī)生可選擇在每個劑量(即每個施用情況)中施用大于一個、小于一個或恰好一個單位劑量。例如，單位劑量可以被每天施用一次、少于一次或多于一次，例如每周一次、每隔一天一次(QOD)、每天一次或者每天2、3或4次，更優(yōu)選每天I次或2次。在某些實施方案中，將所提供的劑型每隔一天或者每天施用于康復(fù)患者(正經(jīng)歷整形手術(shù)如關(guān)節(jié)置換術(shù)康復(fù)的患者)。在其它實施方案中，所提供的劑量是12mg甲基納曲酮。在某些實施方案中，將所提供的劑型每隔一天或者每天施用于慢性疼痛患者。在一些實施方案中，疼痛是惡性的或非惡性的。在其它實施方案中，所提供的劑量是12mg甲基鈉曲酮。本發(fā)明提供了多種不同的可用于胃腸外施用的劑型，包括例如在容器(例如小瓶、安瓿、注射器、袋、配藥器等)中提供的甲基納曲酮配制物。在一個實施方案中，配制物是填充有甲基納曲酮溶液的小瓶的形式，其中所述溶液包含在等張溶液中的至少一種為甲基鈉曲酮的活性化合物和鈣鹽螯合劑。在一個實施方案中，所提供的配制物是小瓶的形式，其中小瓶填充有如上文和本文所述的所提供的配制物。在一些實施方案中，所提供的配制物是約Iml容量至約50ml容量的小瓶的形式。在一些實施方案中，小瓶的容量是約1ml、約2ml、約5ml、約10ml、約25ml或約50ml。在一個實施方案中，所提供的配制物是填充有上文和本文所述的所提供的配制物的注射器或其它配藥器的形式。在一些實施方案中，注射器或配藥器具有約ImL至約20mL的容量。在一些實施方案中，注射器或配藥器具有約Iml、約2ml、約2. 5ml、約5ml、約7. 5ml、約10ml、約15ml或約20ml的容量。在一些實施方案中，注射器或配藥器利用皮下注射針將注射器或配藥器的內(nèi)容物施用于個體。在某些實施方案中，注射器或配藥器利用無針接頭(needle-less adapter)將容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到個體,或者,作為替代選擇,轉(zhuǎn)移到第二個容器中以將內(nèi)容物與另一種溶液混合和/或被另一種溶液稀釋。所提供的配制物的劑量濃縮物可以是盛有一定量的本發(fā)明的藥物配制物的密封容器的形式，所述藥物配制物的量將根據(jù)需要歷經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療時間例如在稀釋后立即或在稀釋后不超過24小時被使用。用于靜脈內(nèi)施用的溶液例如可通過將劑量濃縮物配制物以及稀釋劑加入到容器(例如玻璃或塑料瓶、小瓶、安瓿)中以達到所需的施用濃度來制備。加入到稀釋劑中的劑量濃縮物的量是治療個體達約6小時至約I周、優(yōu)選約6或12小時至約24小時的一段時間的足夠量。容器優(yōu)選地還包含足夠大小的空余空間以允許(i)加入水性溶劑和(ii)允許對稀釋的劑量濃縮物配制物與加入的水性溶劑進行攪拌和實現(xiàn)完全混合所需的另外的空間。容器可裝配有可穿透的或可刺破的頂部，例如橡膠封口，使得可通過用皮下注射器穿透該封口來加入水性溶劑，或裝配有其它類型的非針形物可穿透的封口，以便轉(zhuǎn)移濃縮物內(nèi)容物。在某些實施方案中，所提供的配制物在可刺穿的(spikable)小瓶中被提供。在一些實施方案中，所提供的配制物在IOml可刺穿的小瓶中被提供。 通過移取待稀釋的劑量濃縮物的等分試樣份或全部內(nèi)容物可方便地使用向液體劑量濃縮物中加入水性溶劑來形成液體藥物配制物的單位劑量。劑量濃縮物可被加入到包含合適水性溶劑的靜脈內(nèi)(IV)容器中?？捎玫娜軇┦侨缜八龅淖⑸溆脴?biāo)準(zhǔn)溶劑(例如5%右旋糖、鹽水、乳酸林格氏液或注射用無菌水等)。典型的單位劑量IV袋是具有入口和出口裝置并且具有標(biāo)準(zhǔn)(例如25mL、50mL、100mL和150mL)容量的常規(guī)玻璃或塑料容器。將本發(fā)明的藥物配制物的劑量濃縮物溶液以能達到約O. I至約I. Omg甲基納曲酮/毫升、優(yōu)選約O. 24至約O. 48mg/毫升的濃度的量加入到單位劑量IV容器中。在其它實施方案中，將所提供的劑型包裝在容器中以保護配制物在使用前免受光照可能是合乎需要的。在一些實施方案中，這類避光容器的使用可抑制一種或多種降解路徑。例如，小瓶可以是保護內(nèi)容物免受光照的光(light)容器。另外地和/或作為替代選擇地，小瓶可被包裝在任何類型的保護配制物免受光照的容器中(例如小瓶的二次包裝)。類似地，任何其它類型的容器可以是光保護性容器，或者被包裝在光保護性容器內(nèi)。所提供的配制物的制備本發(fā)明的配制物可以按照多種已知技術(shù)中的任何一種來制備，例如如Μ. E. Aulton在“Pharmaceutics :The Science of Dosage Form Design”(1988) (ChurchillLivingstone)中所述的那樣進行制備，將其相關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。在一個實施方案中，所提供的配制物如下制備將包括活性化合物(例如甲基納曲酮溴化物)和鈣鹽螯合劑(例如EDTA鈣)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在適宜的溶劑(例如等張溶液(例如注射用等張氯化鈉))中。任選地，可加入另外的干和/或濕成分(例如溶劑(例如水))、穩(wěn)定劑或表面活性劑。任選地，向溶劑中加入另外的組分如穩(wěn)定劑或表面活性劑，然后溶解其它組分。所提供的配制物可在低氧條件下制備。在另一個實施方案中，所提供的配制物如下制備將包括活性化合物(例如甲基納曲酮溴化物)和鈣鹽螯合劑(例如EDTA鈣)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在適宜的溶劑(例如等張溶液(例如注射用等張氯化鈉))中。作為替代選擇，將包括活性化合物(例如甲基納曲酮溴化物)和等張劑(例如氯化鈉)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在水性溶劑(例如注射用水)中，得到在等張溶液中的活性化合物(例如在注射用等張氯化鈉中的甲基納曲酮)，然后進一步向該溶液中加入鈣鹽螯合劑(例如EDTA鈣)并使其溶解。接下來，可調(diào)節(jié)溶液的pH。例如，可加入甘氨酸將pH調(diào)節(jié)至所需水平。例如，可采用向溶液中加入甘氨酸HCL而將pH調(diào)節(jié)至所需的pH(例如pH 3-4,pH 3. 4-3. 6,pH 3.5)。任選地，可加入另外的干和/或濕成分(例如溶劑(例如水)、穩(wěn)定劑(例如甘氨酸)或表面活性劑)。任選地，向溶劑中加入另外的組分如穩(wěn)定劑、表面活性劑，然后溶解其它細(xì)分。所提供的配制物可在低氧條件下制備。在一個實施方案中，將制備的配制物單獨或者與另外的賦形劑一起合并入小瓶、安瓿、注射器或配藥器中。加入到所提供的配制物中的典型賦形劑包括但不限于表面活性齊U、防腐劑、稀釋劑、緩沖劑、共溶劑等。加入到溶液中的另外的賦形劑的典型的量可包括例如，以總重量為基礎(chǔ)，緩沖劑約10%至約90 %、共溶劑約I %至約50 %、稀釋劑約I %至約10 %、防腐劑約O. I %至約8%，表面活性劑約I %至約30%。所制備的配制物可在包裝之前進行過濾過程。過濾過程可包括例如，在注射制劑的情況下，在包裝前對加工的溶液進行滅菌過濾和/或超濾，以從加工的溶液中消除微生 物或其它污染物。所制備的配制物可進行分配到小瓶(例如透明的玻璃小瓶、琥珀色小瓶)、安瓿、注射器或配藥器(例如自動配藥器)中的過程。所述分配過程包括例如，在小瓶包裝的情況下，根據(jù)甲基納曲酮的濃度將合適體積的溶液分配到小瓶中以便所含產(chǎn)品帶有所需量的甲基納曲酮的過程。降解產(chǎn)物的分離和鑒定我們已經(jīng)鑒定了甲基納曲酮溶液中出現(xiàn)的降解物以及降解物形成的某些催化路徑。更進一步，在某些方面，我們已經(jīng)鑒定了控制降解物形成的方法，從而使包含甲基納曲酮的液體配制物中降解物的水平較低。在本文的實施例I中更詳細(xì)地提供了這類鑒定的方法和結(jié)果，包括所得降解物化合物的結(jié)構(gòu)。另外的實施例進一步提供了所制備的溶液的表征以及降解物形成的催化機理和/或降解物形成的抑制的鑒定。因此，本發(fā)明提供了用于確定甲基納曲酮配制物中存在一種或多種降解物的方法。在某些實施方案中，就甲基納曲酮配制物的生產(chǎn)而言，優(yōu)選檢測低于指定水平的降解物的方法。優(yōu)選的是用HPLC分析檢測甲基納曲酮配制物中各個降解物的形成和對包含低于規(guī)定水平的一個或多個降解物的配制物進行測定。在一些實施方案中，所述方法提供了用HPLC分析來分析甲基納曲酮配制物和確定一種或多種規(guī)定降解物的水平?jīng)]有超標(biāo)。對于一種或多種降解物而言沒有超標(biāo)的優(yōu)選濃度水平在下面關(guān)于所提供的配制物中的降解物水平的段落中進行描述。本發(fā)明進一步提供了抑制甲基納曲酮一種(或多種)降解物形成和賦予配制物和包含甲基納曲酮配制物的細(xì)合物和產(chǎn)品改善的穩(wěn)定性特性的配制物。在一些實施方案中，提供了在貯存條件下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約2 %的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在貯存條件下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約I. 5%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在貯存條件下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約I %的甲基納曲酮配制物。優(yōu)選的貯存條件包括室溫貯存。
在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約I. 5%的甲基鈉曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約1%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中2,2，雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.55)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中2,2，雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.55)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 2%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中2，2’雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. I %的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。 在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中7-二羥基甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 2%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRTO. 67)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. I %的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.2%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0. 79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. I %的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.77)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.77)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 2%的甲基鈉曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.77)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.1%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中Hoffmnan消除甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)的濃度不超制劑中甲基鈉曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2. 26)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 2%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.1%的甲基鈉曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 5%的甲基鈉曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 25%的甲基鈉曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 15%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了其中在初始配制物中S-N甲基納曲酮的量小于O. 5重量％ (相對于甲基納曲酮的總量而言)、在室溫貯存條件下6個月后其中S-甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 89)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中S-甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 89)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 2%的甲基納曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯存條件下6個月后其中S-甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 89)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. I %的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了這樣的甲基納曲酮配制物，在室溫貯存條件下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約1.25%，2，2’雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.55)的濃度不起過甲基納曲酮的約0.2%，在室溫貯存條件下6個月后，其中7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約0.2%，
縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.2%，羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.77)的濃變不超過制劑中甲基納曲酮的約0.2%，Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 2%, O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 25%。在一些實施方案中，提供了這樣的甲基納曲酮配制物，在室溫貯存條件下6個月后，其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 75%，2，2’雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%，在室溫貯存條件下6個月后，其中7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 1%,縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 15%，羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.77)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約O. 05%，Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 1%,0-甲基甲基鈉曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過制劑中甲基鈉曲酮的約O. 15%。在其它實施方案中，提供了這樣的甲基納曲酮配制物，在室溫貯存條件下6個月后，其中2，2’雙-甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT 1.55)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.2%，其中7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超制劑中甲基納曲酮的約0.2%，縮環(huán)的甲基鈉曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 79)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約0.2%, Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)的濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約 O. 2%。組合產(chǎn)品和組合施用在一些實施方案中，除甲基納曲酮之外，配制物還包含一種或多種其它活性化合物。在這類組合配制物中，一種(或多種)另外的化合物可被包含在包含甲基納曲酮的一個或多個部分中，可不存在于包含甲基納曲酮的一個或多個部分中，和/或可被包含在不包含甲基納曲酮一個或多個部分中。具體而言，本發(fā)明包括至少遞送甲基納曲酮和至少一種其它活性化合物的配制物。此外，本發(fā)明還包括遞送至少兩個獨立部分的甲基納曲酮并且進一步遞送至少一種其它活性化合物的配制物。在一些實施方案中，配制物既包含阿片類又包含甲基納曲酮(例如μ阿片受體拮抗劑)。這類既含有阿片類又含有阿片拮抗劑的組合產(chǎn)品將使得可同時減輕疼痛和將與阿片類有關(guān)的副作用(例如胃腸作用(例如胃排空延遲、GI道能動性改變)等)減至最小。可用于鎮(zhèn)痛治療的阿片類是本領(lǐng)域已知的。例如，阿片類化合物包括但不限于阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬多林、布馬佐辛、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、乙基嗎啡、非多托秦、芬太尼、羥甲芬太尼(funaltrexamine)、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、哌替唳(度冷丁 )、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖醒酸苷(glucoronide)、納布啡、烯丙嗎啡、尼可嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。在一些實施方案中，所述阿片類是至少一種選自以下的阿片類阿芬太尼、丁丙諾啡、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼和/或曲馬多。在某些實施方案中，所述阿片類選自嗎啡、可待因、羥考酮、二氫可待因酮、二雙氫可待因、丙氧芬、芬太尼、曲馬多及其混合物。在特定的實施方案中，所述阿片類是洛哌丁胺。在另一個特定的實施方案中，所述阿片類是氫嗎啡酮。在其它實施方案中，所述阿片類是混合激動劑如布托啡 諾。在一些實施方案中，對個體施用一種以上的阿片類，例如，嗎啡和海洛因或美沙酮和海洛因。本發(fā)明的組合組合物中存在的一種(或多種)另外的活性化合物的量通常不大于包含該活性化合物作為唯一治療劑的組合物中通常施用的量。在某些實施方案中，另外的活性化合物的量是包含該化合物作為唯一治療劑的細(xì)合物中通常存在的量的約50%至100%。在某些實施方案中，配制物還可與用于治療胃腸功能障礙的另外的活性化合物和/或常規(guī)療法聯(lián)合和/或組合使用，以幫助改善便秘和腸功能障礙。例如，常規(guī)療法包括但不限于腸道的功能刺激、糞便軟化劑、灣藥(例如二苯甲燒類(diphelymethane)灣藥、通便灣藥、滲透性灣藥、鹽類灣藥等)、大便成形劑和灣藥(bulk forming agent andlaxatives)、潤滑劑、靜脈內(nèi)水合和鼻胃減壓(nasogastric decompression)。套盒和配制物的用途用途如以上所討論的那樣，本發(fā)明提供了可用于拮抗阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的不希望的副作用(例如胃腸作用(例如胃排空延遲、GI道能動性改變)等)的配制物。此外，本發(fā)明的配制物可用于治療具有可通過結(jié)合μ阿片受體而被改善的疾病狀態(tài)的患者或者用在其中需要臨時抑制μ阿片受體系統(tǒng)的任何治療(例如腸梗阻等)中。在某些實施方案中，配制物的使用方發(fā)是用于人類個體。因此，對于治療、預(yù)防、改善、延遲或減輕阿片類施用的副作用而言，施用所提供的配制物可能是有利的，所述副作用例如胃腸功能障礙(例如腸能動性抑制、便秘、GI括約肌狹窄、惡心、嘔吐(嘔吐癥)、膽道痙攣、阿片類腸功能障礙、急腹痛(colic))、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、乳頭狹窄、心血管作用、胸壁強直和咳嗽抑制、應(yīng)激反應(yīng)抑制和與使用麻醉鎮(zhèn)痛相關(guān)的免疫抑制等，或其組合。因此，從接受阿片類施用的個體的生活質(zhì)量的觀點出發(fā)使用所提供的配制物可能是有益的，還減輕由長期便秘引起的并發(fā)癥，如痔瘡、食欲抑制、粘膜破壞(mucosal breakdown)、膿毒癥、結(jié)腸癌風(fēng)險和心肌梗塞。在一些實施方案中，所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片類施用的個體。在一些實施方案中，所提供的配制物可用于施用于患有術(shù)后胃腸功能障礙的患者。在其它實施方案中，所提供的配制物還可用于施用于接受長期阿片類施用的個體(例如接受阿片類治療的終末期疾病患者，如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制疼痛的個體；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個個體)。在一些實施方案中，所述個體是使用阿片類來控制長期疼痛的患者。在一些實施方案中，所述個體是終末期疾病患者。在其它實施方案中，所述個體是接受阿片戒斷維持治療的人。本文所述的配制物的另外的用途可以是治療、減輕、抑制或預(yù)防阿片類施用的作用，包括例如內(nèi)皮細(xì)胞(例如血管內(nèi)皮細(xì)胞)的異常遷移或增殖、血管生成增加和機會性感染物(例如銅綠假單胞菌)導(dǎo)致的致死因素產(chǎn)生增加。所提供的配制物的另外的有益用途包括治療阿片類引起的免疫抑制、血管生成抑制、血管增殖抑制、治療疼痛、治療炎性病癥 如炎性腸綜合征、治療感染性疾病和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、骨炎、骨膜炎、肌病和治療自身免疫性疾病。在某些實施方案中，本發(fā)明的配制物可用在預(yù)防、抑制、減輕、延遲、削弱(diminishing)或治療胃腸功能障礙的方法中，所述胃腸功能障礙包括但不限于腸易激惹綜合征、阿片類引起的腸功能障礙、結(jié)腸炎、術(shù)后腸梗阻、麻痹性腸梗阻或產(chǎn)后腸梗阻、惡心和/或嘔吐癥、胃能動性和排空降低、胃以及小腸和/或大腸推進抑制、非推進性節(jié)段收縮幅度增加、Oddi括約肌狹窄、肛門括約肌張力增加、伴有直腸擴張的反射松弛減弱(impaired reflex relaxation)、胃液、膽汁、胰液或腸液分泌減少、腸內(nèi)容物中水的吸收增加、胃食管反流、胃輕癱、痛性痙攣(cramping)、胃氣脹、腹部或上腹部疼痛或不適、便秘、特發(fā)性便秘、腹部手術(shù)(例如結(jié)腸切除術(shù)(例如右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)、下前方切除)或疝修復(fù))后的術(shù)后胃腸功能障礙和口服施用藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的吸收延遲。所提供的配制物還可用于治療包括涉及血管生成的癌癥、免疫抑制、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口和視網(wǎng)膜病變在內(nèi)的病癥、治療與炎癥有關(guān)的障礙(例如腸易激惹綜合征)、免疫抑制、慢性炎癥。在又一些另外的實施方案中，提供了配制物用途的獸醫(yī)應(yīng)用(例如，治療家畜，例如馬、狗、貓等)。因此，包括與上文針對人類個體所討論的那些類似的所提供的配制物在獸醫(yī)應(yīng)用中的用途。例如，馬胃腸能動性的抑制如急腹痛和便秘對馬而言可能是致命的?；加屑备雇吹鸟R所遭受的疼痛可導(dǎo)致引起死亡的休克，而長期的便秘也會導(dǎo)致馬死亡。采用外周阿片拮抗劑對馬進行治療例如在2005年I月20日公布的公布號為20050124657的美國專利中已有描述。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到的是，本發(fā)明的配制物可用于組合治療，S卩，甲基納曲酮和其組合物可以在一種或多種其它所需的治療劑或醫(yī)學(xué)操作(procedure)的同時、之前或之后被施用。用于組合方案的特定組合治療(治療劑或操作)應(yīng)考慮所需治療劑和/或操作的相容性以及要實現(xiàn)的所需的治療效果。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到的是，所采用的治療可實現(xiàn)所需的對相同障礙的作用(例如，可將配制物與用于治療相同障礙的另一種化合物同時施用)，或者它們可實現(xiàn)不同的作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用的那樣，通常被施用以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療化合物被稱為“適合于被治療的疾病或病癥”。在其它實施方案中，所提供的配制物和劑型可用于制備藥物，包括但不限于用于治療阿片類施用的副作用(例如胃腸副作用(例如腸能動性抑制、GI括約肌狹窄、便秘、惡心、嘔吐)、煩躁不安、搔癢等)的藥物或其組合。所提供的配制物可用于制備用于治療接受短期阿片類治療的患者(例如患有術(shù)后胃腸功能障礙、接受短期阿片類施用的患者)或長期使用阿片類的個體(例如接受阿片類治療的終末期疾病患者如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制疼痛的個體；或接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)的藥物。除此之外還有，制備用于治療疼痛、治療炎性病癥如腸易激惹綜合征、治療感染性疾病、治療肌肉骨骼系統(tǒng)的疾病如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、骨炎、骨膜炎、肌病、治療自身免疫性疾病和免疫抑制、治療腹部手術(shù)后的術(shù)后胃腸功能障礙(例如結(jié)腸切除術(shù)(例如右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)、下前方切除)、特發(fā)性便秘和腸梗阻)和治療諸如涉及血管生成的癌癥、慢性炎癥和/或慢性疼痛、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口和視網(wǎng)膜病變的藥物。
藥物套盒和色裝除此之外,本發(fā)明還包括藥物套包(pack)和/或套盒。所提供的藥物套包和/或套盒可包含配制物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或配藥器包裝，或者其它合適的容器)。在一些實施方案中，所提供的套盒可任選地進一步包括包含合適的水性載體的第二個容器，所述水性載體用于稀釋重構(gòu)物從而得到靜脈內(nèi)施用于個體的制備物。在一些實施方案中，所提供的配制物容器的內(nèi)容物和溶劑容器的內(nèi)容物合并形成單位劑型。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物可與患者控制鎮(zhèn)痛(PCA)裝置聯(lián)合使用，其中當(dāng)需更疼痛控制時患者可施用阿片類鎮(zhèn)痛。在這類實例中，所提供的配制物的共同施用可用于預(yù)防阿片類施用的不良副作用。因此，本發(fā)明的套盒可包含用于施用甲基納曲酮的配制物，該配制物包含在與PCA裝置聯(lián)合使用的藥筒內(nèi)。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物可與適合冷凍貯存的稀釋劑容器聯(lián)合使用，其中將配制物稀釋在合適的稀釋劑中，并且在適合冷凍的容器中提供。在一些實施方案中，可將這類冷凍容器融化，然后再將甲基納曲酮靜脈內(nèi)施用于個體。因此，本發(fā)明的套盒可包含在適合冷凍貯存的容器內(nèi)的用于施用甲基納曲酮的配制物，并且再施用于個體之前進行融化。在一些實施方案中，這類容器是冷凍靜脈內(nèi)袋。任選地，單個容器可包含一個或多個隔室用于包含冷干的配制物和/或用于稀釋的適宜的水性載體。在一些實施方案中，單個容器可能適宜進行調(diào)節(jié)以便該容器可接受物理調(diào)節(jié)從而允許進行隔室和/或各隔室組分的組合。例如，箔或塑料袋可包含兩個或更多個隔室，它們由可破壞的有孔密封件分隔開，以便一旦產(chǎn)生破壞密封件的信號即使得兩個獨立隔室中的內(nèi)容物被合并。因此，藥物套袋或套盒可包含這類多隔室容器，所述容器包含凍干的配制物和用于重構(gòu)的適宜溶劑和/或用于稀釋重構(gòu)物的適宜的水性載體。任選地，在這類套盒中還另外提供使用說明書。在一些實施方案中，藥物套盒包含在稀釋包裝或容器中的配制物，其中無針交換機理使得可將配制物與等張溶液合并以得到用于靜脈內(nèi)施用的制備物。例如，在某些非限制性實例中，本發(fā)明的配制物可與MINIBAG plus稀釋容器系統(tǒng)(百特公司(Baxter))或ADD VANTAGE 稀釋容器(赫士睿公司(Hospira))系統(tǒng)聯(lián)合使用。
任選地，在本發(fā)明的這類套盒中另外提供使用說明書。這類說明書一般可提供例如劑量和施用說明。在其它實施方案中，說明書可進一步提供關(guān)于特定施用容器和/或系統(tǒng)的專業(yè)說明的另外細(xì)節(jié)。除此之外還有，說明書可提供與另外的治療聯(lián)合和/或組合使用的專業(yè)說明。在一個非限制性實例中，本發(fā)明的配制物可與阿片類鎮(zhèn)痛施用聯(lián)合使用，所述阿片類鎮(zhèn)痛施用可任選地包括患者控制鎮(zhèn)痛(PCA)裝置的使用。因此，所提供的配制物的使用說明書可包含與PCA施用裝置的聯(lián)合使用說明。為了更充分的理解本文所述的發(fā)明，給出了下列實施例。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施例僅僅是用于說明性目的，不應(yīng)將其曲解為以任何方式限制本發(fā)明。
實施例M I部分所提供的配制物的穩(wěn)定性實施例I
甲納曲酮配制物的降解物的鑒定和表征之前，通過HPLC分析發(fā)證實了在20mg/mL等張鹽水溶液中存在至少三種降解產(chǎn)物(當(dāng)用HPLC分析產(chǎn)物時，鑒定了其RRT峰位于約O. 72,0. 89和I. 48)。參見例如2004年12月30日公布的公布號為20040266806A1的美國專利申請。我們對20mg/ml甲基納曲酮鹽水溶液檢查了降解物的生成并且對降解物進行了鑒定，并且確定了不同降解產(chǎn)物形成的抑制劑。我們已經(jīng)鑒定并表征了在某些甲基納曲酮溶液中蓄積的降解物。在這些降解實驗中和在實施例中所制備的配制物中，使用了 R-N甲基納曲酮，以甲基納曲酮的總重量為基礎(chǔ)，S-N甲基納曲酮少于O. 15重量％。對于HPLC分析，采用了兩(2)種不同的方法來獲得本文列出的數(shù)據(jù)。這些方法概括如下方法A:色譜柱Prodigy0DS_315cm X 2. 0mm, 3 μ m 顆粒(Phenomenex)流速0.25mL/min檢測UV，280nm流動相強度等度洗脫75 25 (v/v)含O. I % TFA的水/甲醇流動相純度梯度如下溶劑A :95 5 (v/v)含 O. I % TFA 的水 / 甲醇溶劑B:35 65 (v/v)含 O. I % TFA 的水 / 甲醇樣品溶劑0. 05M磷酸氫二鈉pH 6. 8梯度程序
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少ー種選自至少甲基納曲酮或其可藥用的鹽的活性化合物、鈣鹽和螯合剤。
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述鈣鹽和螯合劑以鈣鹽螯合劑的形式被一起提供。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述鈣鹽螯合劑選自こニ胺四こ酸(EDTA)鈣、ニ亞こ基三胺五こ酸(DTPA)鈣、羥こ基こニ胺三こ酸(HEDTA)鈣、こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N, N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣、氨三こ酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣和其鈣鹽衍生物。
4.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述活性化合物是甲基納曲酮溴化物。
5.權(quán)利要求I的藥物組合物，其進ー步包含等張劑。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述等張劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述等張劑包含選自5%右旋糖、乳酸林格氏注射液、O. 45% NaCl、O. 65% NaCl 和 O. 9% NaCl 的遞送介質(zhì)。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述鈣鹽螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)鈣或こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣或其鈣鹽衍生物。
9.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述溶液具有2.5至6的pH值。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述pH值為約pH3至約pH 4。
11.權(quán)利要求I的藥物組合物，其進ー步包含選自甘氨酸、苯甲酸、檸檬酸、こ醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸的穩(wěn)定劑。
12.藥物組合物，其包含在水溶液中的有效量的至少ー種選自至少甲基納曲酮或其可藥用的鹽的活性化合物、鈣鹽螯合劑和穩(wěn)定劑，其中所述溶液具有2. 5至6. O的pH值。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述鈣鹽螯合劑選自こニ胺四こ酸(EDTA)鈣、ニ亞こ基三胺五こ酸(DTPA)鈣、羥こ基こニ胺三こ酸(HEDTA)鈣、こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N, N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣、氨三こ酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣和其鈣鹽衍生物。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述活性化合物是甲基納曲酮溴化物。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其進ー步包含等張劑。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，基中所述等張劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述等張劑包含選自5%右旋糖、乳酸林格氏注射液、O. 65% NaCl和O. 9% NaCl的遞送介質(zhì)。
18.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述水性溶液包含注射用水。
19.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述鈣鹽螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)鈣或こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣或其鈣鹽衍生物。
20.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述甘氨酸是甘氨酸-HCl。
22.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.O至約4. O。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述pH值為約3.5。
24.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于皮下施用于個體的包含在小瓶、安瓿或注射器中的單位劑量。
25.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于靜脈內(nèi)施用于個體的加入靜脈內(nèi)容器、靜脈內(nèi)袋或靜脈內(nèi)瓶中使用的劑量濃縮物。
26.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中所述藥物組合物是在密封容器中的劑量濃縮物，其中所述容器具有足夠空間用于引入足以形成劑量濃縮物的稀溶液的體積的水性溶剤。
27.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于皮下施用的包含在小瓶、安瓶或注射器中的單位劑量。
28.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于靜脈內(nèi)施用的加入靜脈內(nèi)容器、靜脈內(nèi)袋或靜脈內(nèi)瓶中使用的劑量濃縮物。
29.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物是在密封容器中的劑量濃縮物，其中所述容器具有足夠空間用于引入足以形成劑量濃縮物的稀溶液的體積的水性溶剤。
30.藥物組合物，其包含在水性溶液中的甲基納曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣或其鈣鹽衍生物和甘氨酸。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其特征在于(a)至(d)中的ー種或多種 a.所述甲基納曲酮是甲基納曲酮溴化物； b.所述EDTA鈣是EDTA鈣ニ鈉； c.所述甘氨酸是鹽酸甘氨酸；和 d.所述水性載體是等張氯化鈉。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述組合物具有約pH3至約pH 4的pH值。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其特征在于(a)至(d)中的每ー種。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述組合物具有約pH3. 4至約pH 3. 6的pH值。
35.藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的甲基納曲酮或其可藥用的鹽、鈣鹽螯合劑和穩(wěn)定劑，其中在室溫貯存條件下六個月后組合物中的降解產(chǎn)物的濃度特征在于以下特征(a)至(g)中的ー種或多種 a.總降解產(chǎn)物不超過甲基納曲酮的約I.25% ； b.2，2'雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 2% ； c.7-ニ羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 2% ； d.縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRTO. 79)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 2% ； e.羥醛ニ聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)不超過甲基納曲酮的約O. 2% ； f.Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2.26)不超過甲基納曲酮的約O. 2% ;和 g.O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 25%。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其特征在于(a)至(g)中的每ー種。
37.藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的甲基納曲酮或其可藥用的鹽、鈣鹽螯合劑和穩(wěn)定劑，其中在室溫貯存條件下六個月后組合物中的降解產(chǎn)物的濃度特征在于以下特征(a)至(g)中的ー種或多種 a.總降解產(chǎn)物不超過甲基納曲酮的約0.75%; b.2,2f雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. I % ； c.7-ニ羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT O. 67)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 1% ； d.縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRTO. 79)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 15% ； e.羥醛ニ聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)不超過甲基納曲酮的約O. 05% ；f.Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT 2. 26)不超過甲基納曲酮的約O. 1% ;和 g.O-甲基甲基納曲酮(RRT 1.66)的濃度不超過甲基納曲酮的約O. 15%。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其特征在于(a)至(g)中的每ー種。
39.制備用于胃腸外施用的甲基納曲酮配制物的方法，該方法包括以下步驟 制備包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、等張劑和鈣鹽螯合劑的溶液；和 將所得的溶液滅菌并分配到ー個或多個密封的容器中。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述鈣鹽螯合劑選自こニ胺四こ酸(EDTA)鈣、ニ亞こ基三胺五こ酸(DTPA)鈣、羥こ基こニ胺三こ酸(HEDTA)鈣、こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣、氨三こ酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣和其鈣鹽衍生物。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述活性化合物是甲基納曲酮溴化物。
42.權(quán)利要求39的方法，其中所述溶液包含等張劑。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述等張劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述等張劑包含選自5%右旋糖、乳酸林格氏注射液、O.65% NaCl和O. 9% NaCl的遞送介質(zhì)。
45.權(quán)利要求39的方法，其中所述溶液包含注射用水。
46.權(quán)利要求39的方法，其中所述鈣鹽螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)鈣或こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣或其鈣鹽衍生物。
47.權(quán)利要求39的方法，其中所述溶液包含穩(wěn)定劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸。
49.權(quán)利要求48的方法，其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.O至約4. O。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述pH值為約3.5。
51.制備甲基納曲酮配制物的方法，所述方法包括以下步驟 制備包含甲基納曲酮或其可藥用的鹽、等張劑、鈣鹽螯合劑和穩(wěn)定劑的溶液； 將該溶液的PH值調(diào)節(jié)至pH 2. O至pH 6. O ;和 將所得的溶液滅菌并分配到ー個或多個密封的容器中。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述鈣鹽螯合劑選自こニ胺四こ酸(EDTA)鈣、ニ亞こ基三胺五こ酸(DTPA)鈣、羥こ基こニ胺在こ酸(HEDTA)鈣、こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣、氨三こ酸(NTA)鈣、檸檬酸鈣和其鈣鹽衍生物。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述活性化合物是甲基納曲酮溴化物。
54.權(quán)利要求51的方法，其中所述等張劑選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇。
55.權(quán)利要求54的方法,其中所述等張劑包含選自5%右旋糖、乳酸林格氏注射液、O.65% NaCl和O. 9% NaCl的遞送介質(zhì)。
56.權(quán)利要求51的方法，其中所述水性溶液包含注射用水。
57.權(quán)利要求52的方法，其中所述鈣鹽螯合劑是こニ胺四こ酸(EDTA)鈣或こニ醇-雙-(2-氨基こ基)-N，N，N’，N’ -四こ酸(EGTA)鈣或其鈣鹽衍生物。
58.權(quán)利要求51的方法，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述甘氨酸是甘氨酸-HCl。
60.權(quán)利要求51的方法，其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.O至約4. O。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述pH值為約3.5。
62.減少接受阿片類治療或使用阿片類的個體的阿片類治療的副作用的方法，其包括給所述個體施用權(quán)利要求1、12、30、31、35、36或37中任意一項所述的方案配制物，其中將有效量的甲基納曲酮遞送給個體。
63.產(chǎn)品，其包含在密封的容器中的權(quán)利要求I、12、30、31、35、36或37中任意ー項的配制物。
64.權(quán)利要求63的產(chǎn)品，其中所述容器選自小瓶、安瓿、袋、瓶、注射器和配藥器包裝。
65.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所述客器是小瓶，并且其中所述小瓶包含約lmL、約2mL、約5mL、約IOmL或約20mL的容量。
66.權(quán)利要求65的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含稀釋容器系統(tǒng)。
67.權(quán)利要求66的產(chǎn)品，其中所述稀釋容器系統(tǒng)是]VIESTBAG^Plus稀釋容器系統(tǒng)或ADD VANTAGlf稀釋容器系統(tǒng)。
68.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含可刺穿的塞。
69.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含用干與患者控制鎮(zhèn)痛裝置連接使用的藥筒。
70.權(quán)利要求63的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含冷凍袋稀釋容器系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途。具體而言，本發(fā)明提供了實現(xiàn)有效遞送甲基納曲酮組合物的配制物，所提供的配制物用于預(yù)防、治療、延遲、減少使用鎮(zhèn)痛阿片類所導(dǎo)致的副作用或降低其嚴(yán)重程度。
文檔編號A61K31/485GK102846613SQ20121030793
公開日2013年1月2日 申請日期2007年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日
發(fā)明者S·M·夏, C·奧夫斯拉格爾, M·B·法沃茲, N·巴辛納 申請人:惠氏公司