專利名稱：一種含美羅培南的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種包含抗生素美羅培南的藥物組合物、其制備方法及用途。
背景技術：
美羅培南是日本住友株式會社開發(fā)的品種，1995年I月以商品名“Merrem”(美平)上市，與阿斯利康制藥公司共同開發(fā)市場，于1996年6月首先上市。由于美羅培南是化學結構的I位上帶有甲基的碳青霉烯類抗生素，所以其對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑。美羅培南抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應。美羅培南作為第二代碳青霉烯類抗生素，是繼亞胺培南-西司他丁聯合給藥后，在美國上市的第二個非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素，是抗菌譜最廣的一類非典型β_內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，是一種安全、有效的抗生素，已列為國家醫(yī)保目錄 乙類品種。分子式=C17H25N3O5S· 3Η20分子量437.51化學結構式
O
JLs ,CH3
OH fl3C H H,N
I/V-NH CH3
3-SH2O
OOH
O化學名稱(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5_( 二甲基氨甲?；?_3_吡咯烷]硫]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。理化性質本品為白色至微黃色結晶性粉末，無臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶，在O. lmol/L的氫氧化鈉溶液中溶解，在O. lmol/L的鹽酸中略溶。美羅培南通過其共價鍵與參與細胞壁合成的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，從而抑制細菌細胞壁的合成，發(fā)揮抗菌作用。美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。對約90%腸桿菌屬的最小抑菌濃度(MIC)為O. 08 O. 15mg/L ；90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC) < 4mg/L ;全部嗜血菌(包括耐氨芐西林菌株)對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC)為O. 06 lmg/L ；淋球菌對美羅培南也高度敏感，其活性強于亞胺培南15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶陰性葡萄球菌對美羅培南敏感；糞腸球菌的大多數菌株對美羅培南高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。適應癥美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染肺炎(包括院內獲得性肺炎)、尿路感染、婦科感染(如子宮內膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。經驗性治療，對成人粒細胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用。美羅培南單用或與其它抗微生物制劑聯合使用可用于治療多重感染。目前，上市銷售的注射用美羅培南的規(guī)格有O.25g、0. 5g、l. 0g，輔料有乳化劑、穩(wěn)定劑、糖類等。尋找適宜的輔料成分與美羅培南配合使用是長期以來困擾醫(yī)藥領域技術人員的一大難題。截至目前，將美羅培南與無水碳酸鈉按一定比例混合，還未見任何相關報道。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種含美羅培南的藥物組合物，該組合物處方 簡單、穩(wěn)定性良好、可以長期儲存，適合產業(yè)化生產。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的在于提供上述藥物組合物的用途。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現的一方面，本發(fā)明提供一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為f 10 I。更優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 8 I。最優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 I。另一方面，本發(fā)明提供上述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟a.取適量的美羅培南與無水碳酸鈉，混合均勻，制成美羅培南與無水碳酸鈉的混合物；b.上步所得混合物經中間體檢驗含量合格后，進行無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢及包裝，即得。優(yōu)選地，步驟a中，在混合機中先加入處方量的美羅培南，再加入一定比例的無水碳酸鈉，混合均勻。優(yōu)選地，其中在所述無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，將藥瓶中的殘余含氧量控制在1%ν/ν以下，以提高美羅培南藥品質量穩(wěn)定性。又一方面，本發(fā)明提供上述的藥物組合物在制備用于治療由對美羅培南敏感的細菌引起的感染或中性粒細胞減少的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由對美羅培南敏感的細菌引起的感染包括肺炎、尿路感染、婦科感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎和敗血癥中的一種或多種。優(yōu)選地，其中所述肺炎為院內獲得性肺炎。優(yōu)選地，其中所述婦科感染為子宮內膜炎或盆腔炎。本發(fā)明的藥物組合物經生產驗證表明可以提高傳統美羅培南組合物溶解性低、穩(wěn)定性差，有效解決分裝過程中藥物流動性差、損耗大、成品率低及產品質量無法保證等缺點，且生產工藝簡單，產業(yè)化程度高。無水碳酸鈉和其他常用藥物輔料相比，具有價格低廉、質量穩(wěn)定、無藥理活性等優(yōu)勢。使用無水碳酸鈉，既可以改善美羅培南的溶解性能，提高產品穩(wěn)定性，又可以保證臨床用藥的安全性、提高產品質量。該組合物處方簡單、穩(wěn)定性良好、可以長期儲存，適合產業(yè)化生產。經特殊安全性試驗研究證實，本品的溶液對血管無刺激、無過敏反應，也無溶血現象，可以保證人體的用藥安全，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式本發(fā)明可用以下實施例作進一步說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實施例。實施例I生產處方
·
成分重量份標準美羅培南 I中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I藥品注冊標準取I重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產品穩(wěn)定性。實施例2生產處方成分重量份標準美羅培南3中國藥典2010年版無水碳酸鈉I藥品注冊標準取3重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產品穩(wěn)定性。實施例3生產處方成分重量份標準美羅培南 5 中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I 藥品注冊標準取5重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產品穩(wěn)定性。實施例4生產處方成分重量份標準
美羅培南7中國藥典2010年版無水碳酸鈉I藥品注冊標準取7重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產品穩(wěn)定性。實施例5生產處方成分重量份標準
美羅培南 9 中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I藥品注冊標準取9重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產品穩(wěn)定性。實施例6觀察實施例1-5得到的混合粉末，考察外觀性狀、pH值及休止角，結果見表I。表I
檢查項目實施例丨實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 I類白色粉類白色輪類白色粉類白色粉
末束 末末末
pH 值 9.0 8.8 8.0 7.67.3 |
溶解性易溶易溶易溶可溶可溶 I
休止角 29.2°30,8°31.1°__32.6°美羅培南原料藥呈酸性，加入堿性輔料可以增加其溶解度，同時在pH值偏堿性的條件下美羅培南的穩(wěn)定性更好；休止角小粉末的流動性好，可保證分裝裝量穩(wěn)定。由此可以看出本發(fā)明加入無水碳酸鈉可以改善美羅培南流動性差、穩(wěn)定性低等缺點，適合工業(yè)生產。實施例7加諫穩(wěn)定件試驗取試制樣品，置于溫度40°C ±2°C，相對濕度RH75±5%條件下放置6個月進行加速試驗考察。于第0、1、2、3、6個月末各取樣一次，按照考察方法對各項考察項目進行檢測，結果與O月比較。結果見表2。表 權利要求
1.一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為Γιο : I。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 8 I。
4.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為 5 I0
5.根據權利要求I至4中任一項所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 a.取適量的美羅培南與無水碳酸鈉，混合均勻，制成美羅培南與無水碳酸鈉的混合物； b.上步所得混合物經中間體檢驗含量合格后，進行無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢及包裝，即得。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其中在步驟a中，在混合機中先加入處方量的美羅培南，再加入一定比例的無水碳酸鈉，混合均勻。
7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其中在所述無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，將藥瓶中的殘余含氧量控制在1%ν/ν以下。
8.根據權利要求I至4中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療由對美羅培南敏感的細菌引起的感染或中性粒細胞減少的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其中所述由對美羅培南敏感的細菌引起的感染包括肺 炎、尿路感染、婦科感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎和敗血癥中的一種或多種。
10.根據權利要求9所述的用途，其中所述肺炎為院內獲得性肺炎；優(yōu)選地，其中所述婦科感染為子宮內膜炎或盆腔炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明的藥物組合物經生產驗證表明可以提高傳統美羅培南組合物溶解性低、穩(wěn)定性差，有效解決灌裝過程中藥物流動性差、損耗大、成品率低及產品質量無法保證等缺點，且生產工藝簡單，產業(yè)化程度高。使用無水碳酸鈉作為藥用輔料，既可以改善美羅培南的溶解性能，提高產品穩(wěn)定性，又可以保證臨床用藥的安全性、提高產品質量。
文檔編號A61K47/02GK102908344SQ201210305388
公開日2013年2月6日 申請日期2012年8月24日 優(yōu)先權日2012年8月24日
發(fā)明者張志蘭, 王文玉, 曾祎華 申請人:?？谑兄扑帍S有限公司