專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出特性的固體藥物組合物，其包含低粘度粘合劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)然藥物產(chǎn)品需要具有有效性和安全性。為了確保藥物產(chǎn) 品的有效性和安全性，不僅藥效成分本身的有效性和安全性，而且來(lái)自制備藥劑方面的性質(zhì)，比如藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性、藥物從制劑中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質(zhì)量，如果在制劑中的藥效成分隨時(shí)間分解，那么根據(jù)藥物產(chǎn)品的有效性和安全性該制劑是有問(wèn)題的。對(duì)于藥物從制劑中的溶出特性，當(dāng)藥物從制劑中溶出太慢時(shí)，該藥物在血液中可能不能達(dá)到有效濃度且可能不能實(shí)現(xiàn)所期望的效果。相反，當(dāng)藥物從制劑中的溶出太快時(shí)，該藥物在血液中的濃度可能快速增加且副作用的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。對(duì)于提高藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性的方法，加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)是已知的。例如，具有很強(qiáng)血管緊張素II受體拮抗作用且用于治療高血壓等的治療藥物的式(I)所示化合物(例如，苯并咪唑-7-甲酸衍生物等)，當(dāng)為單個(gè)固體化合物時(shí)，是對(duì)于溫度、濕度、熱等穩(wěn)定的結(jié)晶化合物。然而，由于制作過(guò)程中制粒或加壓成形時(shí)施加的壓力、摩擦、加熱等，經(jīng)常導(dǎo)致晶體的變形，且隨時(shí)間的推移含量下降加快。已知制劑隨時(shí)間分解能夠通過(guò)加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)抑制(專利文獻(xiàn)I JP-A-5-194218)。另一方面，在藥物產(chǎn)品領(lǐng)域，許多制劑含有相同的藥效成分，而藥物含量不同，這些制劑通常用于根據(jù)疾病的嚴(yán)重度等控制劑量。在這種情況中，為了表現(xiàn)出與含量相當(dāng)?shù)男Ч掖_保安全性，藥物從制劑中的溶出速率需要保持恒定而與藥物含量無(wú)關(guān)。然而，已知當(dāng)片的規(guī)模增加時(shí)，由于片重增加，則片劑的崩解度降低，且藥物的溶出特性降低。由于藥物從固體劑型中的溶出與固體劑型的崩解度有關(guān)，因此作為提高藥物從固體制劑中溶出特性的方法，通常改變崩解劑的種類和加入方法。

發(fā)明內(nèi)容
當(dāng)加入低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)以提高藥效成分在固體劑型中的穩(wěn)定性時(shí)，固體制劑的崩解度降低，藥物從固體制劑中的溶出特性明顯降低。尤其是，當(dāng)固體制劑中藥效成分增加時(shí)，藥物溶出特性明顯降低。而本發(fā)明人研究了多種崩解劑及其加入方法，但不能提高溶出速度。解決問(wèn)題的方法因此，為了提高含有低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的固體制劑的藥物溶出特性，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)向制劑中加入低粘度粘合劑，可以意想不到的改善藥物從固體制劑中的溶出特性，由此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(I)固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑；(2)前述(I)的組合物，其中所述藥效成分為結(jié)晶性的難溶性化合物；(3)前述(2)的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物的熔點(diǎn)為約75°C 約250°C，且藥物在水中的溶解度為約lg/L以下；(4)前述⑵的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物為式⑴所示化合物或其鹽(下文有時(shí)也簡(jiǎn)寫為化合物(I))
權(quán)利要求
1.固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述藥效成分是結(jié)晶性的難溶性化合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物的熔點(diǎn)為約75°C 約2500C，在水中的溶解度為約lg/L以下。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述結(jié)晶性的難溶性化合物是式(I)所示化合物或其鹽，
5.權(quán)利要求4的組合物，其中式(I)所示化合物或其鹽是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-邊二唑3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑_7_甲酸。
6.權(quán)利要求I的組合物，其中所述低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的熔點(diǎn)為20°C 90°C。
7.權(quán)利要求I的組合物，其中所述低粘度粘合劑是低粘度纖維素衍生物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述纖維素衍生物是羥丙基纖維素。
9.權(quán)利要求I的組合物，其中所述低粘度粘合劑是粘度為約I 約4mPa· s的羥丙基纖維素。
10.權(quán)利要求I的組合物，其為片劑。
11.改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法，所述固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明提供在穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)方面優(yōu)異的固體藥物組合物,其中包含低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的固體劑型的藥物溶出性質(zhì)得到改善。本發(fā)明提供包含藥效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑的固體藥物組合物,以及改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法,該固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)，該方法包括使用低粘度粘合劑。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK102813635SQ20121029496
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2007年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月10日
發(fā)明者野村幸弘, 野野村宗夫 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社