專利名稱：殼聚糖提高指甲生長(zhǎng)速率的用途的制作方法
殼聚糖提高指甲生長(zhǎng)速率的用途本發(fā)明涉及殼聚糖、殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽提高指甲生長(zhǎng)速率的用途及其用于指甲生長(zhǎng)紊亂治療的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及殼聚糖明顯縮短指甲病、指甲營養(yǎng)不良或其它指甲病況的特異療法時(shí)間的用途。
背景技術(shù)：
指甲是由角質(zhì)硬組織制備的皮膚附件，是一種基于死亡的角化細(xì)胞并由角蛋白組成的材料，角蛋白是一種富含硫酸化氨基酸和S-S鍵的蛋白。指甲生長(zhǎng)在表皮的口袋樣凹陷處，恰好處于手指和腳趾的末端頂部的表皮上。用于指甲板的指甲材料的形成首先表現(xiàn)為從甲母質(zhì)中擠出，甲母質(zhì)是一種占據(jù)指甲袋近端至新月的下部的特化組織。母質(zhì)的最近端組成提供了指甲背部表面的角化細(xì)胞。這些通常提供有光澤的表面。當(dāng)該母質(zhì)被疾病所改變或指甲表面遭受創(chuàng)傷時(shí)，這一光澤會(huì)消失。甲母質(zhì)區(qū)域接近甲床，通過它指甲板牢固地附著于甲床。甲床是處于甲床和指墊之間的表皮的背側(cè)區(qū)域。
指甲板的生長(zhǎng)速率，例如超過其游離緣的長(zhǎng)度的增長(zhǎng)，取決于甲母質(zhì)中的指甲細(xì)胞再生的程度。在那里形成的細(xì)胞材料分化為板樣角質(zhì)結(jié)構(gòu)，它被被動(dòng)地推向遠(yuǎn)端方向。指甲在組織的整個(gè)生命周期不斷地生長(zhǎng)，生長(zhǎng)速率在老年時(shí)期和在如外周循環(huán)受損、指甲感染、銀屑病甲以及其它指甲疾病的一定條件下會(huì)減少。老年人的指甲變化主要涉及減少組織修復(fù)以及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的炎癥性或變性性改變。這些影響同縱向指甲生長(zhǎng)速率的減少、指甲板變薄以及縱脊增強(qiáng)有關(guān)。老年人趾甲的厚度和硬度發(fā)生著變化并且主要?dú)w因于外周循環(huán)的變化。具有健康外觀的指甲應(yīng)該是光滑、彎曲、沒有任何斑點(diǎn)，并且應(yīng)當(dāng)沒有空洞或隆起。處于不好狀況下的指甲對(duì)個(gè)人可能是十分有害的，如果被忽視可以引起慢性感染，并同長(zhǎng)期持續(xù)的紊亂和病痛相關(guān)。值得注意的是，它們可能被認(rèn)為是社會(huì)問題和/或職業(yè)病。由于尤其指甲但是也包括趾甲持續(xù)地同環(huán)境接觸，它們?nèi)菀自馐艽罅枯^小的并且有時(shí)較大的創(chuàng)傷。指甲平均每月增加的長(zhǎng)度在1-3_之間，并且除了年齡之外，循環(huán)和特殊疾病、飲食和生理應(yīng)激可以影響這一數(shù)值。據(jù)報(bào)道優(yōu)勢(shì)手的指甲生長(zhǎng)的更快。趾甲明顯比指甲生長(zhǎng)的更慢，因此當(dāng)拇指指甲需要6個(gè)月去完成再生長(zhǎng)時(shí)，大腳趾甲或其它腳趾甲需要至少12個(gè)月用于它們的完全再生長(zhǎng)。指甲生長(zhǎng)在甲癬和其它指甲病的治療方面起到關(guān)鍵作用，因?yàn)榻】抵讣淄耆偕L(zhǎng)是每個(gè)治療方案首要研究終點(diǎn)的一部分因此，可以增加指甲生長(zhǎng)的因素可能在縮短指甲病的治療方面有決定性的作用。在本領(lǐng)域，殼聚糖衍生物如羥烷基殼聚糖和/或羧基烷基殼聚糖被稱為水溶性薄膜形成劑。它們的用途例如在EP1303249中被公開，它公開了含有至少一種抗真菌藥的指甲油組合物，以及在W02004/112814中被公開，它公開了一種基于來自木賊屬的一種草本提取物同羥丙基殼聚糖組合的指甲重構(gòu)組合物，其用作薄膜形成劑。殼聚糖作為薄膜形成劑的用途也在W02006111426和W02007042682中公開；殼聚糖的用途也公開在Wenk，Myfungar Nagellak, Haut, Viavital Verlag, Essen,德國，15 卷，7 期，2004, 307-308 頁；RU2108114；EP10679383 ;Monti等，Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005,美國，31 卷，I 期，2005,11-17 頁；W003051376 中?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過含有殼聚糖或殼聚糖衍生物產(chǎn)品單獨(dú)或同一種或多種活性成分聯(lián)合用于指甲板以促進(jìn)指甲的生長(zhǎng)。發(fā)明描述本發(fā)明的目的表示為殼聚糖、殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽用于促進(jìn)指甲生長(zhǎng)的用途。優(yōu)選的殼聚糖衍生物為水溶性的并且選自分子量高于50000 Da，優(yōu)選100000至
500000 Da的氨基多糖殼聚糖；在它們中間有羥烷基殼聚糖，例如羥丙基殼聚糖，以及尤其 優(yōu)選羧基烷基殼聚糖。更詳細(xì)地，它表示為不僅在例如甲癬、銀屑病甲、扁平苔癬或特應(yīng)性皮炎的指甲病也在甲營養(yǎng)不良和各種原因的指甲生長(zhǎng)紊亂的治療中，殼聚糖、殼聚糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽用于促進(jìn)指甲生長(zhǎng)的用途。以指甲膠、霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠、洗劑或起泡劑的形式，含O.1至IOwt. %，更優(yōu)選O. 2至5wt.%，最優(yōu)選O. 3至2%殼聚糖的殼聚糖或殼聚糖衍生物液體或半固體制劑當(dāng)有規(guī)則地用于指甲表面時(shí)適用于促進(jìn)指甲生長(zhǎng)。藥物組合物將根據(jù)常規(guī)技術(shù)使用合適的賦形劑以及藥學(xué)可接受載體制得，并且可以含有、結(jié)合一種或多種具有互補(bǔ)或無論如何都具有有用活性的活性成分?？梢杂迷诮M合物中同本發(fā)明殼聚糖組合的活性物質(zhì)包括但不限于皮質(zhì)類固醇、抗牛皮癬劑、免疫抑制劑、抗真菌藥物、防腐劑、濕潤(rùn)劑和/或指甲強(qiáng)化藥物。皮質(zhì)類固醇的例子包括21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松或它的二丙酸鹽、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松或它的二丙酸鹽、倍他米松及其鹽、包括例如苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉和醋酸倍他米松以及倍他米松戊酸酯；氯倍他索或它的丙酸鹽、氯可托龍戊酸酯、氫化可的松及其鹽、包括例如醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、磷酸氫化可的松、氫化可的松磷酸酯鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、叔丁醋酸氫化可的和戊酸氫化可的松；醋酸可的松、地奈德、去羥米松、地塞米松及其鹽，例如醋酸鹽和磷酸鈉；雙醋二氟拉松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟米龍、丙酮縮氟氫羥龍、氯氟舒松、甲羥松、甲潑尼龍及其鹽、例如醋酸鹽、琥珀酸鈉；糠酸莫米松、醋酸對(duì)氟米松、潑尼松龍及其鹽、例如醋酸鹽、二乙基氨基乙酸鹽、磷酸鈉、琥珀酸鈉、叔丁乙酸鹽、三甲基醋酸鹽；潑尼松、曲安西龍及其衍生物、曲安奈德、苯曲安奈德、醋酸曲安西龍、己曲安奈德?？古Ｆぐ_藥的例子包括蒽衍生物，例如地蒽酚；補(bǔ)骨脂素類，像三甲沙林或甲氧沙林；維生素D3類似物，像骨化三醇，卡泊三醇或他卡西醇；維生素a酸類，像他扎羅汀，阿曲汀或阿維a酯；富馬酸及其酯，例如單甲基酯、二甲基酯。免疫抑制劑的例子包括環(huán)孢素、他克莫司、吡美莫司和西羅莫司?？拐婢幍睦影?_羥基-2-吡啶酮類化合物以及他們的鹽，例如環(huán)吡酮、利洛吡司、吡羅克酮、環(huán)吡酮胺；咪唑類衍生物以及它們的鹽，例如克霉唑、益康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、芬替康唑和奧昔康唑；多烯類衍生物和它們的鹽，例如制霉菌素、那他霉素和兩性霉素；烯丙胺類衍生物和它們的鹽，例如萘替芬和特比萘芬；三唑類衍生物和它們的鹽，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；嗎啉類衍生物和它們的鹽，例如在US-A-5，120，530中公開的阿莫羅芬和嗎啉類；灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素；十一烯酸和它的鹽，具體地，十一烯酸的鋅鹽和鈣鹽；托萘酯和它的鹽；以及氟胞嘧啶和它的鹽。抗真菌藥也可以選自天然材料來源，尤其是植物提取物。這些提取物的例子包括茶樹油(互葉白千層)、熏衣草油(薰衣草)以及楝樹的葉提取物(印度楝樹)。防腐劑的例子包括潔爾滅、芐索氯銨、西曲溴銨、氯己定、地喹氯銨、三氯卡班、三氯生、水楊酸、苯甲酸以及它們的鹽、對(duì)羥苯甲酸以及它的酯。根據(jù)本發(fā)明制備得到的組合物的例子包括指甲膠、霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠、洗劑或起泡劑，任意地應(yīng)用于指甲表面或處于半閉合或閉合治療之下。本發(fā)明的藥物組合物以及用途現(xiàn)在將通過下面的實(shí)施例進(jìn)行更充分的描述。然而，應(yīng)該注意到所述實(shí)施例是以具體說明但并非限制的方式給出。實(shí)施例1制備具有下列wt. /wt. %組成的溶液
1.純凈水21.0%2.乙醇73. 0%3.乙酸乙酯4. 0%4.羥丙基殼聚糖(HPCH)1. 0%5.十八醇十六醇混合物 1.0%制備通過使用帶有攪拌器的閉式容器制備得到該制劑。往這一容器中加入乙醇、去離子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加入十八醇十六醇混合物。最后，加入羥丙基殼聚糖并且將制得的混合物攪拌24小時(shí)或直到溶解。獲得的組合物甚至在長(zhǎng)期保存后都具有澄清和均質(zhì)的外觀。此外，當(dāng)用于指甲時(shí)，該液體可以形成非粘性和彈性的薄膜，它可以牢固地附著于指甲表面。實(shí)施例2進(jìn)行一個(gè)開放性、比較性的臨床研究以評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)施例1所述的溶液對(duì)健康志愿受試者指甲的生長(zhǎng)促進(jìn)效能以及溶液的安全性。該實(shí)驗(yàn)以單中心進(jìn)行，在皮膚病學(xué)對(duì)照下進(jìn)行4周的治療。具體而言，根據(jù)隨機(jī)選擇的名單以及遵循研究者的指令，將該研究產(chǎn)品一天一次用于左或右手的5個(gè)指甲；在基線診斷期間，研究者指定每個(gè)包括的受試者的研究產(chǎn)品應(yīng)用側(cè)。另一側(cè)手的指甲被用做對(duì)照區(qū)域(未處理的指甲)。試驗(yàn)期間，進(jìn)行下列隨訪 基線TOa (產(chǎn)品使用前)·基線延長(zhǎng)診斷TOb (T0a3天后)·最終診斷T4a (治療25天后) 最終延長(zhǎng)診斷T4b(4周治療結(jié)束時(shí))。該研究在22個(gè)健康志愿受試者中進(jìn)行(I個(gè)男性和21個(gè)女性)，已經(jīng)得到他們的知情許可，年齡處于18 - 50的范圍(平均年齡=43)。所有的受試者如每一治療方案指導(dǎo)的那樣結(jié)束試驗(yàn)。
在研究期間沒有發(fā)生可能對(duì)測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生干擾的重要事件。數(shù)據(jù)處理通過描述性和推理性分析進(jìn)行。該產(chǎn)品的活性以絕對(duì)值和相對(duì)于非治療對(duì)照區(qū)域的相對(duì)術(shù)語進(jìn)行表達(dá)。具體地，如下所示進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析治療和非治療指甲相對(duì)于基本條件的T4結(jié)果的比較(Student t檢驗(yàn)) 。治療指甲相對(duì)于非治療指甲時(shí)間對(duì)時(shí)間的比較(方差分析)。比較治療和非治療手的拇指指甲的數(shù)字圖像來測(cè)定每個(gè)受試者的指甲生長(zhǎng)速度(mm/天)，在基線條件(TOa vs TOb)和實(shí)驗(yàn)結(jié)束后(T4a vsT4b)進(jìn)行。所獲得的結(jié)果表明研究產(chǎn)品決定了指甲生長(zhǎng)速度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)應(yīng)于15%(從O. 071mm/天的基礎(chǔ)平均值至O. 082的最終平均值)的顯著增加(Student t檢驗(yàn)p〈0. OlvsTO)。非治療指甲突出變現(xiàn)為指甲生長(zhǎng)速度沒有變化；在TO和T4時(shí)所獲得的實(shí)際平均值為O. 075mm/天。除了指甲生長(zhǎng)速度的增加外，甲光滑度的重要增加在治療指甲組與對(duì)照的非治療指甲組對(duì)比中也測(cè)量到有顯著性。此外，該治療耐受性非常好并且沒有報(bào)告副作用。實(shí)施例3制備具有下列wt. /wt. %組成的溶液1.純凈水13.0%2.乙醇73. 0%·3.環(huán)吡酮8. 0%4.乙酸乙酯4. 0%5.羥丙基殼聚糖(HPCH)1. 0%6.十八醇十六醇混合物1. 0%制備通過使用帶有攪拌器的閉式容器制備得到該制劑。往這一容器中加入乙醇、去離子水和乙酸乙酯以形成混合物。其后，加入十八醇十六醇混合物和環(huán)吡酮。最后，加入羥丙基殼聚糖并且將制得的混合物攪拌24小時(shí)或直到溶解。獲得的組合物甚至在長(zhǎng)期保存后都具有澄清和均質(zhì)的外觀。此外，當(dāng)用于指甲時(shí)，該液體可以形成非粘性和彈性的薄膜，它可以牢固地附著于指甲表面。實(shí)施例4在對(duì)患有皮膚癬菌所引起的甲癬的患者進(jìn)行對(duì)照臨床研究的框架下測(cè)量根據(jù)實(shí)施例3(命名為P-3051)和1(用作安慰劑)所述溶液的指甲生長(zhǎng)促進(jìn)效能。該研究為多中心、隨機(jī)、長(zhǎng)期、雙盲/盲目評(píng)價(jià)、平行組、三組如在實(shí)施例3中的P-3051溶液，含有作為組成部分的羥丙基殼聚糖以及作為活性抗真菌藥的環(huán)吡酮；如在實(shí)施例I中的安慰劑溶液，含有作為組成部分的羥丙基殼聚糖，但沒有任何活性抗真菌藥，以及作為參考的來自美國市場(chǎng)的指甲膠(Penlac ),含有作為抗真菌藥的8%環(huán)吡酮以及作為其它成分的水、異丙醇、單酯樹脂。參考溶液與受試P-3051溶液的不同在于在參考溶液中不合有殼聚糖。全部的467名患者在P-3051、參考產(chǎn)品和安慰劑中以2:2:1的比率隨機(jī)地分配。他們經(jīng)過4-8周的準(zhǔn)備期，48周的治療以及12周的隨訪。在效能研究終點(diǎn)中，在治療和隨訪期間測(cè)量轉(zhuǎn)陰的真菌培養(yǎng)物、有>90%干凈指甲的患者百分比、健康指甲的生長(zhǎng)速率。健康指甲的生長(zhǎng)速率為一種參數(shù)，其中抗真菌效力和指甲生長(zhǎng)促進(jìn)效力起到特殊的作用。如所期望的那樣，P-3051和參考產(chǎn)品對(duì)真菌發(fā)現(xiàn)物直接療法的作用是相類似的，治療結(jié)束時(shí)約有90%轉(zhuǎn)陰的真菌培養(yǎng)物。轉(zhuǎn)陰的真菌培養(yǎng)物的比率在安慰劑組中顯著較低(70%),并且這一結(jié)果也是預(yù)料中的。結(jié)果以指甲生長(zhǎng)速率的方式在表I中進(jìn)行概述。表1:分別使用P-3051，一種含有8%環(huán)吡酮以及1%羥丙基殼聚糖的指甲膠；安慰齊U，一種含有1%羥丙基殼聚糖的指甲膠；參考產(chǎn)品Penlac，一種含有8%環(huán)吡酮的指甲膠研究治療期間的健康指甲生長(zhǎng)速率。
權(quán)利要求
1.包含殼聚糖、水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽的局部制劑聯(lián)合一種或多種活性成分制備用于在治療指甲病期間促進(jìn)指甲生長(zhǎng)速率的藥物的用途，其中所述水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物選自羥烷基殼聚糖或羧基烷基殼聚糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物具有高于 50000Da的分子量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物具有100000至 500000 Da的分子量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述羥烷基殼聚糖為羥丙基殼聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述指甲病選自指甲感染、銀屑病甲、指甲的扁平苔癬、指甲的特應(yīng)性皮炎、甲營養(yǎng)不良、指甲撕脫傷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述活性成分選自皮質(zhì)類固醇、抗牛皮癬劑、免疫抑制劑、抗真菌藥物、防腐劑、濕潤(rùn)劑和/或指甲強(qiáng)化藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑為指甲膠、噴霧劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠、 洗劑或起泡劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述制劑的殼聚糖、水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽的含量相對(duì)于制劑總重量為O.1至IOwt. %。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述制劑的殼聚糖、氨基多糖殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽的含量相對(duì)于制劑總重量為O. 2至5wt. %。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述制劑的殼聚糖、水溶性氨基多糖殼聚糖衍生物和/或其生理學(xué)可接受的鹽的含量相對(duì)于制劑總重量為O. 3至2wt. %。
全文摘要
本發(fā)明涉及殼聚糖、殼聚糖衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽提高指甲生長(zhǎng)速率的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及殼聚糖在指甲病、指甲營養(yǎng)不良或其它指甲病況中促進(jìn)指甲生長(zhǎng)速率的用途，以明顯縮短所述指甲病、指甲營養(yǎng)不良或其它指甲病況的特異療法的時(shí)間。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102988405SQ20121029169
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2008年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者M·費(fèi)德瑞克 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司