專利名稱：一種丙硫氧嘧啶緩釋微丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙硫氧嘧啶緩釋微丸，及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
丙硫氧卩密唳(Propylthiouracil, PTU)是硫脲類抗甲狀腺藥物,在水中極微溶解，在氫氧化鈉試液或氨試液中溶解；血中半衰期1-2小時(shí)，給藥間隔一般為6 8h，需長(zhǎng)期用藥，患者使用不便。不僅如此，現(xiàn)有丙硫氧嘧啶的普通劑型，由于該藥釋放迅速，血藥濃度存在峰谷現(xiàn)象，常會(huì)引起皮疹(如皮膚過(guò)敏)、胃腸道刺激(如惡心、嘔吐、上腹部不適)等多種毒副反應(yīng)，影響了患者的正常生活水平。緩釋制劑，可以延長(zhǎng)藥物的生物半衰期，減少給藥次數(shù)，并避免了藥物的峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，可提高藥物的安全性，降低毒副作用。當(dāng)前針對(duì)丙硫氧嘧唆，已有相關(guān)緩釋制劑的報(bào)道，如專利申請(qǐng)?zhí)?00410022206. 0，該專利申請(qǐng)中，采用了羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素兩種緩釋輔料，將丙硫氧嘧啶制備緩釋片劑，有效延長(zhǎng)了丙硫氧嘧啶的半衰期，其中，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了較為理想的緩釋制劑配比羥丙基甲基纖維素水溶性淀粉乳糖乙基纖維素=2 3 1 :2。但該專利申請(qǐng)所提供的緩釋制劑中，丙硫氧嘧啶含量約為37 46%，該制劑載藥量較低，不利于輔料的節(jié)省，使得生產(chǎn)成本加大，同時(shí)，患者每次的服藥量也相對(duì)較大。緩釋微丸制劑，是緩釋制劑的其中一種，它可以使得藥物與胃腸道粘膜的接觸面積增大，促進(jìn)藥物吸收，同時(shí)可減小或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激性。但是，微丸的成型和成型后微丸的質(zhì)量主要會(huì)受到處方及成型工藝兩方面因素的影響，同時(shí)各種因素之間常常又存在交互的影響。(鄭林，等，制備緩釋微丸質(zhì)量研究，中國(guó)抗生素雜志，2012年37卷4期)目前，還未見(jiàn)將丙硫氧嘧啶制備緩釋微丸的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種輔料用量少、載藥量高的丙硫氧嘧啶緩釋微丸。本發(fā)明提供了一種丙硫氧嘧啶緩釋微丸，它由如下重量配比的原輔料制備而成丙硫氧卩密唳40-65份、乙基纖維素10-25份、微晶纖維素25_50份,適量粘合劑。進(jìn)一步地，它由如下重量配比的原輔料制備而成丙硫氧嘧啶65份、乙基纖維素10份、微晶纖維素25份，適量粘合劑。更進(jìn)一步地，所述粘合劑為HPMC、卡波姆或淀粉。進(jìn)一步地,所述粘合劑用量為0. 4-0. 6重量份。進(jìn)一步優(yōu)選地，它由如下重量配比的原輔料制備而成丙硫氧嘧啶65份、乙基纖維素10份、微晶纖維素25份，HPMC K15M0. 4-0. 6份。本發(fā)明還提供了上述丙硫氧嘧啶緩釋微丸的制備方法，它包括如下操作步驟(I)按處方配比稱取原輔料；(2)取處方量PTU、微晶纖維素、乙基纖維素，分別過(guò)100目篩，混合均勻，再噴入適量粘合劑與水的混合物，制備軟材，再通過(guò)擠出-滾圓法制備微丸。進(jìn)一步地，所述粘合劑與水的重量體積比為(1-3) :100。更進(jìn)一步地，所述粘合劑與水的重量體積比為I :100。進(jìn)一步地，所述擠出-滾圓法的具體操作如下取軟材，過(guò)18目篩擠出制得濕顆粒，置離心造粒機(jī)鍋體內(nèi)，調(diào)整鍋體轉(zhuǎn)速為250r mirT1,鼓風(fēng)流量為12X20L mirT1,滾圓5min,所得微丸干燥后，過(guò)篩,選擇18-24目微丸，即得。
本發(fā)明還提供了上述丙硫氧嘧啶緩釋微丸在制備抗甲狀腺藥物中的用途。本發(fā)明緩釋微丸，通過(guò)對(duì)輔料種類及用量的優(yōu)選，能夠在保證微丸良好成型效果的同時(shí)，使其在12h內(nèi)達(dá)到理想的緩釋效果，有效避免了藥物的峰谷現(xiàn)象，且微丸表面積較大，降低了藥物的毒副作用；同時(shí)，本發(fā)明處方中，PTU載藥量達(dá)到了 65%，較大的載藥量有效地降低了輔料用量，顯著降低了生產(chǎn)成本。


圖I不同處方釋放度曲線與理想曲線對(duì)比2最佳處方釋放度曲線與理想曲線對(duì)比3不同轉(zhuǎn)速條件下釋放度曲線圖4四種不同pH值中釋放度曲線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I丙硫氧嘧啶緩釋微丸的制備(I)按處方配比稱取原輔料丙硫氧卩密唳(PTU) 65g、乙基纖維素10g、微晶纖維素25g ；(2)取處方量PTU、微晶纖維素、乙基纖維素，分別過(guò)100目篩，混合均勻，加適量1%HPMC K15M水溶液(約40-60ml )，制備軟材，過(guò)18目篩擠出制得濕顆粒，置離心造粒機(jī)鍋體內(nèi)，調(diào)整鍋體轉(zhuǎn)速為250r mirT1，鼓風(fēng)流量為12X20L mirT1，滾圓5min，所得微丸干燥后，過(guò)篩，選擇18-24目微丸，即得。實(shí)施例2本發(fā)明緩釋微丸處方的篩選I 材料I. I 儀器BZJ-360包衣造粒機(jī)(常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司);RCZ-8B藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩(浙江省上虞縣紗篩廠)，RCZ-5A型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠);UV1102紫外檢測(cè)器(上海天美科學(xué)儀器有限公司)I. 2 試藥丙硫氧嘧啶原料藥(湖北民生藥業(yè)有限公司，批號(hào)081307，含量98. 8%)，乙基纖維素，丙硫氧嘧啶對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100803-201002)。2方法與結(jié)果2. IPTU緩釋微丸的制備取處方量PTU、微晶纖維素、乙基纖維素，分別過(guò)100目篩，混合均勻，加黏合劑(1%HPMC K15M水溶液)適量制備軟材，過(guò)18目篩擠出制得長(zhǎng)條形濕顆粒，置離心造粒機(jī)鍋體內(nèi)，調(diào)整鍋體轉(zhuǎn)速為250r min—1，鼓風(fēng)流量為12X20L min—1，滾圓5min，50°C真空干燥2h，過(guò)篩選擇18-24目微丸，即得。2. 2釋放度的測(cè)定2. 2. I檢測(cè)波長(zhǎng)的確定配制濃度約為5. 0 ii g Hir1PTU對(duì)照品水溶液及空白輔料水溶液，濾過(guò)后取續(xù)濾液，照分光光度法于20(T400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，對(duì)照品溶液在274nm處有最大吸收，空白輔料不干擾測(cè)定，因此確定檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm。2. 2. 2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 配置濃度分別為0. 98、I. 95,2. 44,2. 93,3. 90,4. 88 u g .mL—1 的系列 PTU 對(duì)照品溶液，照分光光度法在274nm處依法測(cè)定，以吸收度A與濃度C進(jìn)行線性回歸，得線性回歸方程為:C=0. 095A+0. 0533 (r=0. 9993，n=6)，線性范圍為 0. 98 u g mL七4. 88 u g mL'2. 2.3精密度及回收率試驗(yàn)分別精密稱取PTU對(duì)照品約10mg，20mg, 50mg置于IOOmL容量瓶中，加入相當(dāng)于處方量的空白輔料，加蒸餾水適量，超聲溶解30min，放至室溫后加水定容，搖勻，微孔濾膜過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液lmL，加水稀釋至100倍，于274nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算回收率。結(jié)果低、中、高濃度的回收率分別為 98. 16%,98. 84%,99. 10%, RSD 分別為 I. 97%, I. 32%,0. 59%。2. 2. 4穩(wěn)定性試驗(yàn)取2. 2. 3項(xiàng)下濃度約為0. 2mg/mL的混合溶液，置37°C水浴，分別于Oh, 3h, 6h, 12h測(cè)定吸光度，結(jié)果RSD分別I. 77%，表明PTU在12h內(nèi)穩(wěn)定性較好。2. 2. 5釋放度測(cè)定方法取本品0. 5g，照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄X C釋放度測(cè)定法第二法，以脫氣蒸餾水900mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在不同時(shí)間點(diǎn)(0. 5，I, 2，4，8，12h)分別取溶液5mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液稀釋100倍后于274nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取丙硫氧嘧啶對(duì)照品貯備液適量，依法測(cè)定，外標(biāo)法計(jì)算不同時(shí)間的釋放量。2. 3處方配比篩選實(shí)驗(yàn)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》有關(guān)規(guī)定，先擬定一條理想釋放曲線(數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，曲線見(jiàn)圖1、2)。為了得到釋放較為理想的PTU緩釋微丸，本發(fā)明確定處方中乙基纖維素(X1)、PTU(X2)、微晶纖維素(X2)為主要變量，依法制備微丸并測(cè)定釋放度，并與設(shè)定的理想釋放曲線比較，計(jì)算相似因子f2。理想釋放曲線為暫擬定的所需達(dá)到的釋放曲線，不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量Q見(jiàn)表1，實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果見(jiàn)表2及圖1、2。表I理想釋放曲線不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量Q(%)
權(quán)利要求
1.一種丙硫氧嘧啶緩釋微丸，其特征在于它由如下重量配比的原輔料制備而成 丙硫氧嘧啶40-65份、乙基纖維素10-25份、微晶纖維素25-50份，適量粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的丙硫氧嘧啶緩釋微丸，其特征在于它由如下重量配比的原輔料制備而成 丙硫氧嘧啶65份、乙基纖維素10份、微晶纖維素25份，適量粘合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的丙硫氧嘧啶緩釋微丸，其特征在于所述粘合劑為HPMC、卡波姆或淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的丙硫氧嘧啶緩釋微丸，其特征在于所述粘合劑用量為0.4-0. 6重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的丙硫氧嘧啶緩釋微丸，其特征在于它由如下重量配比的原輔料制備而成 丙硫氧嘧啶65份、乙基纖維素10份、微晶纖維素25份，HPMC K15M0. 4-0. 6份。
6.權(quán)利要求I所述丙硫氧嘧啶緩釋微丸的制備方法，其特征在于它包括如下操作步驟 (1)按處方配比稱取原輔料； (2)取處方量PTU、微晶纖維素、乙基纖維素，分別過(guò)100目篩，混合均勻，再噴入適量粘合劑與水的混合物，制備軟材，再通過(guò)擠出-滾圓法制備微丸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述粘合劑與水的重量體積比為(1-3) :100。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述擠出-滾圓法的具體操作如下 取軟材，過(guò)18目篩擠出制得濕顆粒，置離心造粒機(jī)鍋體內(nèi)，調(diào)整鍋體轉(zhuǎn)速為250r mirT1,鼓風(fēng)流量為12X20L mirT1,滾圓5min,所得微丸干燥后，過(guò)篩,選擇18-24目微丸，即得。
9.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述丙硫氧嘧啶緩釋微丸在制備抗甲狀腺藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丙硫氧嘧啶緩釋微丸，它由如下重量配比的原輔料制備而成丙硫氧嘧啶40-65份、乙基纖維素10-25份、微晶纖維素25-50份。本發(fā)明還提供了緩釋微丸的制備方法和用途。本發(fā)明緩釋微丸，通過(guò)對(duì)輔料種類及用量的優(yōu)選，能夠在保證微丸良好成型效果的同時(shí)，使其在12h內(nèi)達(dá)到理想的緩釋效果，有效避免了藥物的峰谷現(xiàn)象，且微丸表面積較大，降低了藥物的毒副作用；同時(shí)，本發(fā)明處方中，PTU載藥量達(dá)到了65%，較大的載藥量有效地降低了輔料用量，顯著降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61K31/513GK102764239SQ20121028075
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月8日
發(fā)明者許小紅 申請(qǐng)人:成都醫(yī)學(xué)院