專(zhuān)利名稱(chēng)：油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種油包水型親水性藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
近些年來(lái)，藥物高分子緩釋材料是生物醫(yī)學(xué)工程發(fā)展中較熱門(mén)的研究課題之一，藥物的緩釋是指將藥物活性分子與高分子載體以包裹、復(fù)合等形式相結(jié)合后，到生物活性體內(nèi)通過(guò)擴(kuò)散、滲透等方式，以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時(shí)間釋放出來(lái)，從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的。在親水性藥物的研究中，其藥物的長(zhǎng)效緩釋作用往往是研究所要解決的一大難題。凝膠類(lèi)材料常被用于控制藥物的釋放。由于來(lái)源廣泛，生物相容性好，水凝膠作為藥物的載體是研究的最為深入的領(lǐng)域。人們研究開(kāi)發(fā)出多種功能性的凝膠，應(yīng)用于給藥系統(tǒng)。溫度敏感的凝膠是一類(lèi)響應(yīng)溫度變化的智能材料，可以隨著溫度的變化，發(fā)生相轉(zhuǎn)變。反相溫敏凝膠材料的特征是，低溫下為液態(tài)，高溫時(shí)轉(zhuǎn)變成固態(tài)或半固態(tài)的凝膠。溫敏性凝膠是一類(lèi)溫度響應(yīng)型的智能凝膠材料，可以感知溫度的變化而產(chǎn)生功能性的效應(yīng)，這一特性使藥劑學(xué)工作者將其作為藥物載體，應(yīng)用于給藥系統(tǒng)。另外，通過(guò)材料學(xué)的工作使溫敏性凝膠的各種特性得到改善，如強(qiáng)度增加，毒性降低，對(duì)溫度的響應(yīng)范圍窄且響應(yīng)迅速，或者在溫敏性質(zhì)的基礎(chǔ)上增加新的功能等等。這類(lèi)材料的不斷發(fā)現(xiàn)和功能的改進(jìn)使其在給藥系統(tǒng)中的展示了更多、更好、更新的價(jià)值。溫敏性凝膠泊洛沙姆407為聚氧乙烯與聚氧丙烯組成的ABA型嵌段共聚物，是研究較深入的溫度敏感原位凝膠的高分子輔料。泊洛沙姆407不僅可以直接作為藥物的載體，還可以作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體，包括微球、脂質(zhì)體、納米粒等，用于控制藥物的釋放，并可以穩(wěn)定其藥物或藥物-輔料初級(jí)制劑。申請(qǐng)公布號(hào)為CN 101732237A的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種黃芪苷溫敏凝膠及制備方法和用途，一種黃芪苷溫敏凝膠用下述方法制成(I)按重量百分比稱(chēng)取黃芪苷0. 6% 15%、泊洛沙姆407 10% 24%、泊洛沙姆188 1% 10%、溶劑55. 8% 81. 17%、粘度調(diào)整劑55. 89T81. 17%和防腐劑09T0. 2% ；(2)將所述黃芪苷、防腐劑溶于所述溶劑中，邊攪拌邊慢慢加入所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合均勻，再加入所述粘度調(diào)整劑，混勻后于4°C放置至可自由流動(dòng)的半透明溶液，即制成黃芪苷溫敏凝膠。雖然在體外4°C低溫下為液態(tài)，在體溫條件下，能夠迅速的感應(yīng)溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，但是載體沒(méi)有對(duì)黃芪苷進(jìn)行保護(hù)，藥物穩(wěn)定性不佳，緩釋作用也不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是彌補(bǔ)現(xiàn)有不足，提供一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其制備工藝簡(jiǎn)單、安全、有效，符合環(huán)保要求。本發(fā)明還提供了一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠，能夠緩慢釋放藥、物，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度好。一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，包括以下步驟按以下重量百分含量稱(chēng)取各原料組分親水性藥物0.0019Tl%，蔗糖芥酸酯0. 1% 3%，環(huán)己烷20% 35%，肉豆蘧酸異丙酯12% 40%，羥丙基甲基纖維素0. 2% 3%，水35% 55%，泊洛沙姆4072% 12% ；a)將親水性藥物溶解于部分量的水中，形成水相溶液；b)將蔗糖芥酸酯溶解于環(huán)己烷中，形成油相溶液；c)將水相溶液與油相溶液混合，經(jīng)過(guò)均質(zhì)后，形成油包水乳劑，油包水乳劑經(jīng)冷凍干燥后，得到凍干品；d)向凍干品中加入肉豆蘧酸異丙酯，形成油包水型親水性藥物納米分散體；e)先將羥丙基甲基纖維素溶解于剩余量的水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。蔗糖芥酸酯、環(huán)己烷、肉豆蘧酸異丙酯、羥丙基甲基纖維素和泊洛沙姆407均可以采用市售產(chǎn)品。所述的親水性藥物為對(duì)水有較大的親和能力的藥物分子即可，親水性藥物分子能夠通過(guò)氫鍵和水形成短暫鍵結(jié)，可以吸引水分子并溶解于水，在本發(fā)明中，親水性藥物溶解于水中并與水發(fā)生親和，形成水相溶液，使得與油相溶液形成混合后，形成油包水乳劑。作為優(yōu)選，所述的親水性藥物為熒光素鈉，為紅色粉末，無(wú)氣味，有吸濕性，在水中易溶解，水中溶解度為500g/L (20°C)，溶液呈黃紅色，并帶有極強(qiáng)的黃綠色熒光。熒光素鈉的分子式為C2tlHltlNa2O5,分子量為376. 27，熔點(diǎn)為320°C。熒光素鈉具有較強(qiáng)的熒光，便于檢測(cè)與觀(guān)察。所述的蔗糖芥酸酯具有耐油、耐水性，安全無(wú)毒，同時(shí)顯示出良好的表面活性劑的功能。所述的肉豆蘧酸異丙酯(IPM)為無(wú)色透明油狀液體，不溶于水；能與醇、醚、亞甲基氯、油脂等有機(jī)溶劑混溶，對(duì)皮膚有極好的滲透、滋潤(rùn)和軟化作用，是一種良好的乳化劑和潤(rùn)濕劑。在本發(fā)明中蔗糖芥酸酯能夠較好地溶解在環(huán)己烷中，有利于油包水型藥物納米分散體的形成，并且，油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠在使用時(shí)，能夠發(fā)揮出其對(duì)皮膚極好的滲透、滋潤(rùn)和軟化作用。所述的泊洛沙姆407為凝膠基質(zhì)，作為一種理想的溫敏凝膠載體，所制備的凝膠具備良好的物理學(xué)特性，在體外為液態(tài)，體溫條件下，能夠迅速的感應(yīng)溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，并能夠緩慢釋放藥物，且具有良好的生物學(xué)特性，毒性低，體內(nèi)可降解。泊洛沙姆407與少量的羥丙基甲基纖維素能夠降低膠凝溫度，并且作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體，能夠緩慢釋放藥物。所述的制備方法制備的油包水型親水性藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。本發(fā)明中油包水型親水性藥物納米分散體，由安全的蔗糖芥酸酯包裹親水性藥 物，并由肉豆蘧酸異丙酯進(jìn)一步包圍和分散，以保護(hù)親水性藥物的藥理活性，增加藥物穩(wěn)定性，提高生物利用度。本發(fā)明制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠，具有較好的緩釋作用。通過(guò)兩者結(jié)合，從而使得本發(fā)明油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠能夠緩慢釋放藥物，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度好，且具有毒性低、體內(nèi)可降解等特性。作為優(yōu)選，按以下重量百分含量稱(chēng)取各原料組分親水性藥物0. 00159T0. 004%,蔗糖芥酸酯0. 49Tl%，環(huán)己烷249^32%，肉豆蘧酸異丙酯15% 27%，羥丙基甲基纖維素0. 79T1. 3%，水40% 48%，泊洛沙姆4075% 8%。在上述的原料組分下，有利于制備納米級(jí)顆粒尺寸、顆粒均一的油包水型藥物納米分散體。步驟a)中，作為優(yōu)選，所述的水相溶液中親水性藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 019^2%。水相溶液中親水性藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)較低，水相溶液與油相溶液均質(zhì)過(guò)程中，有利于形成納米級(jí)顆粒尺寸、顆粒均一的油包水型親水性藥物顆粒。步驟b)中，作為優(yōu)選，所述的油相溶液中蔗糖芥酸酯的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為I. 259^6%。該油相溶液與水相溶液均質(zhì)過(guò)程中，有利于形成納米級(jí)顆粒尺寸、顆粒均一的油包水型親水性藥物顆粒。步驟c)中，所述的均質(zhì)的條件為在10000 30000rpm/min均質(zhì)Imin 5min,在高速 的轉(zhuǎn)速條件下均質(zhì)，有利于形成納米級(jí)顆粒尺寸、顆粒均一的油包水型親水性藥物顆粒。經(jīng)過(guò)均質(zhì)后，將油包水乳劑(T30s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20mirT30min，然后再在冷凍干燥機(jī)中凍干，得到凍干品，即步驟c)中所述的冷凍干燥包括將油包水乳劑(T30s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20min"30min,然后在冷凍干燥機(jī)中凍干。0 30s是指均質(zhì)完成后至轉(zhuǎn)移至液氮中的時(shí)間。均質(zhì)后迅速轉(zhuǎn)移至液氮中，在液氮中冷凍比較快，從而將水相溶液與油相溶液形成的油包水乳劑迅速冷凍。步驟d)中，肉豆蘧酸異丙酯緩慢加入,緩慢加入的時(shí)間為5mirT30min,緩慢加入能有利于形成均一穩(wěn)定的油包水型親水性藥物納米分散體。步驟e)中，先將羥丙基甲基纖維素溶解于剩余量的水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，使得上述的組分混合更加充分，更加均勻。步驟e)中，溫度控制在0°C 10°C溫度下，為可流動(dòng)的膠體，有利于組分混合更加充分，更加均勻，并且使得油包水型親水性藥物納米分散體均勻分散在制備的復(fù)合溫敏凝膠中。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其制備工藝簡(jiǎn)單、安全、有效，符合環(huán)保要求，易于實(shí)施和易于操作控制，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前
旦
o本發(fā)明油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠中，油包水型親水性藥物納米分散體，由安全的蔗糖芥酸酯包裹親水性藥物，并由肉豆蘧酸異丙酯進(jìn)一步包圍和分散，以保護(hù)親水性藥物的藥理活性，增加藥物穩(wěn)定性，提高生物利用度。本發(fā)明制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠，具有較好的緩釋作用。通過(guò)兩者結(jié)合，從而使得本發(fā)明油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠能夠緩慢釋放藥物，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度好，且具有毒性低、體內(nèi)可降解等優(yōu)點(diǎn)。


圖I為實(shí)施例I制備的油包水型親水性藥物納米分散體的透射電鏡圖；圖2為實(shí)施例I制備的油包水型親水性藥物納米分散體的粒徑分布圖3為熒光素鈉的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)；圖4為實(shí)施例I制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的釋放曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例Ia)lmg熒光素鈉溶于5g蒸懼水中，形成熒光素鈉質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 02%的水相溶液，作為水相；b)將250mg蔗糖芥酸酯(ER-290，日本三菱化學(xué)公司)溶于7. Sg環(huán)己烷中形成蔗糖芥酸酯質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3. 11%的油相溶液；c )將水相溶液與油相溶液混合,在20000rpm/min高速均質(zhì)2min形成油包水乳劑， 5s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20min，然后再在冷凍干燥機(jī)中凍干24h，得到凍干品；d)向凍干品中緩慢加入4. 25g的肉豆蘧酸異丙酯，緩慢加入的時(shí)間為6min，形成油包水型親水性藥物納米分散體；e)在4°C溫度下，先將0. 2g的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶解于8g的超純水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入2g的泊洛沙姆407(P407)，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。本實(shí)施例制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠。實(shí)施例2a)lmg熒光素鈉溶于5g蒸懼水中，形成熒光素鈉質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 02%的水相溶液，作為水相；b)將250mg蔗糖芥酸酯(ER-290，日本三菱化學(xué)公司)溶于7. Sg環(huán)己烷中形成蔗糖芥酸酯質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3. 11%的油相溶液；c)將水相溶液與油相溶液混合,在12000rpm/min高速均質(zhì)2min形成油包水乳劑，8s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20min，然后再在冷凍干燥機(jī)中凍干24h，得到凍干品；d)向凍干品中緩慢加入8. 5g的肉豆蘧酸異丙酯，緩慢加入的時(shí)間為15min，形成油包水型親水性藥物納米分散體；e)在4°C溫度下，先將0. 4g的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶解于Sg的超純水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入I. Sg的泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。本實(shí)施例制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠。實(shí)施例3a)0. 5mg熒光素鈉溶于5g蒸懼水中，形成熒光素鈉質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 01%的水相溶液，作為水相；b)將125mg蔗糖芥酸酯(ER-290，日本三菱化學(xué)公司)溶于7. Sg環(huán)己烷中形成蔗糖芥酸酯質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為I. 58%的油相溶液；
c )將水相溶液與油相溶液混合,在20000rpm/min高速均質(zhì)2min形成油包水乳劑，6s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20min，然后再在冷凍干燥機(jī)中凍干24h，得到凍干品；d)向凍干品中緩慢加入4. 25g的肉豆蘧酸異丙酯，緩慢加入的時(shí)間為8min，形成油包水型親水性藥物納米分散體；e)在4°C溫度下，先將0. 2g的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶解于8g的超純水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入2g的泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。本實(shí)施例制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠。 實(shí)施例4a)0. 5mg熒光素鈉溶于2. 5g蒸懼水中，形成熒光素鈉質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 02%的水相溶液，作為水相；b)將250mg蔗糖芥酸酯(ER-290，日本三菱化學(xué)公司)溶于7. Sg環(huán)己烷中形成蔗糖芥酸酯質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3. 11%的油相溶液；c )將水相溶液與油相溶液混合,在25000rpm/min高速均質(zhì)2min形成油包水乳劑，4s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20min，然后再在冷凍干燥機(jī)中凍干24h，得到凍干品；d)向凍干品中緩慢加入4. 25g的肉豆蘧酸異丙酯，緩慢加入的時(shí)間為7min，形成油包水型親水性藥物納米分散體；e)在4°C溫度下，先將0. 2g的羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶解于8g的超純水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入2g的泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。本實(shí)施例制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠低溫下為可流動(dòng)的膠體，20°C 37°C下為凝膠。一、熒光素鈉油包固納米分散體的形態(tài)觀(guān)察油包水型親水性藥物納米分散體加適量的雙蒸水稀釋后，加至專(zhuān)用銅網(wǎng)上，采用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 2%的磷鎢酸水溶液進(jìn)行染色，在Erlangshen ES500透射電子顯微鏡下觀(guān)察粒子的大小和形態(tài)。實(shí)施例I中的油包水型親水性藥物納米分散體的透射電鏡圖如圖I所示，實(shí)施例2 4中的油包水型親水性藥物納米分散體的透射電鏡圖基本與圖I 一致。二、熒光素鈉油包固納米分散體的形態(tài)觀(guān)察取油包水型親水性藥物納米分散體，用pH=7. 4的磷酸鹽緩沖液(PBS)稀釋至適當(dāng)濃度，激光粒度測(cè)定儀分別納米粒的粒徑和電位，測(cè)定納米粒的粒徑分布。實(shí)施例I的油包水型親水性藥物納米分散體的粒徑分布圖如圖2所示。三、熒光素鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的建立精確稱(chēng)取熒光素鈉(NaFl)50mg于IOOml容量瓶中，用生理鹽水(0. 9%)將其溶解，并定容至刻度。此時(shí)NaFl的濃度為500ii g/ml，取該溶液Iml加入IOml容量瓶中，加入9ml生理鹽水，稀釋至50 u g/ml。再倍比稀釋為25. 0 u g/ml。用紫外分光光度法進(jìn)行光譜掃描，確定其最大吸收波長(zhǎng)為234nm。將熒光素鈉溶液分別稀釋為390. 625ng/ml, 781. 25ng/ml，1560. 25ng/ml, 3. 125 u gg/ml, 6. 25 u gg/ml, 12. 5 u gg/ml, 25. 0 u g/ml 的溶液。在測(cè)定的最大吸收波長(zhǎng)234nm下，分別測(cè)定不同濃度NaFl溶液的吸光度值，作標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，如圖3所示。如圖3所示,突光素鈉在激發(fā)波長(zhǎng)為490nm,發(fā)射波長(zhǎng)為520nm的條件下,在4ng/ml 125ng/ml的濃度范圍內(nèi)成線(xiàn)性。以熒光素鈉溶液的熒光值(y)為縱坐標(biāo)，以熒光素鈉溶液的濃度(X)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得y=l. 8810x+5. 3232，R2=O. 9996，R2為相關(guān)系數(shù)。四、油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的溫度的測(cè)定
將油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠2mL加入玻璃試管，放入15°C水浴中，試管中液面低于水面2cm，按0. 50C / min升溫至60°C。每升高0. 5°C，迅速倒轉(zhuǎn)試管，觀(guān)察液體流動(dòng)情況。液體不再流動(dòng)時(shí)的溫度即為膠凝溫度，連續(xù)測(cè)三次，取平均值，實(shí)施例I和實(shí)施例2制備的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的測(cè)試結(jié)果詳見(jiàn)表I。表I
權(quán)利要求
1.一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，包括以下步驟 按以下重量百分含量稱(chēng)取各原料組分親水性藥物0. 0019^1%，蔗糖芥酸酯0. 19T3%，環(huán)己烷20% 35%，肉豆蘧酸異丙酯12% 40%，羥丙基甲基纖維素0. 2% 3%，水35% 55%，泊洛沙姆 407 2% 12%; a)將親水性藥物溶解于部分量的水中，形成水相溶液； b)將蔗糖芥酸酯溶解于環(huán)己烷中，形成油相溶液； c)將水相溶液與油相溶液混合，經(jīng)過(guò)均質(zhì)后，形成油包水乳劑，油包水乳劑經(jīng)冷凍干燥后，得到凍干品； d)向凍干品中加入肉豆蘧酸異丙酯，形成油包水型親水性藥物納米分散體； e)先將羥丙基甲基纖維素溶解于剩余量的水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向羥丙基甲基纖維素水溶液中加入泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與步驟d)中的油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，按以下重量百分含量稱(chēng)取各原料組分親水性藥物0. 00159T0. 004%,蔗糖芥酸酯0. 49Tl%，環(huán)己烷24% 32%，肉豆蘧酸異丙酯15% 27%，羥丙基甲基纖維素0. 7%^I. 3%，水40% 48%，泊洛沙姆4075% 8%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，所述的親水性藥物為熒光素鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，步驟a)中，所述的水相溶液中親水性藥物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 01% 2%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，所述的油相溶液中蔗糖芥酸酯的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為I. 259^6%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，步驟c)中，所述的均質(zhì)的條件為在10000 30000rpm/min均質(zhì)Imin 5min。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，步驟c )中，經(jīng)過(guò)均質(zhì)后，將油包水乳劑(T30s轉(zhuǎn)移至液氮中冷凍20mirT30min，然后在冷凍干燥機(jī)中凍干，得到凍干品。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，步驟d)中，肉豆蘧酸異丙酯緩慢加入,緩慢加入的時(shí)間為5mirT30min。
9.一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠，其特征在于，由權(quán)利要求廣8任一項(xiàng)所述的制備方法制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠的制備方法，包括將親水性藥物溶解于部分水中，形成水相溶液；將蔗糖芥酸酯溶解于環(huán)己烷中，形成油相溶液；將水相溶液與油相溶液混合，經(jīng)過(guò)均質(zhì)、冷凍干燥后，加入肉豆蔻酸異丙酯，形成油包水型親水性藥物納米分散體；先將羥丙基甲基纖維素溶解于剩余量的水中，形成羥丙基甲基纖維素水溶液，再向加入泊洛沙姆407，形成基質(zhì)，將基質(zhì)與油包水型親水性藥物納米分散體混合均勻后得到油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠，其制備工藝簡(jiǎn)單、安全、有效，符合環(huán)保要求。本發(fā)明還公開(kāi)了一種油包水型藥物納米分散體復(fù)合溫敏凝膠，能夠緩慢釋放藥物，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度好。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102755283SQ20121024298
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月13日
發(fā)明者嚴(yán)敏, 李旎, 陳剛, 高建青 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)