專利名稱：一種恩替卡韋固體分散體、藥物組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種恩替卡韋的固體分散體及該固體分散體的制備方法和藥物應(yīng)用。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是ー種鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為2_氨 基-9-[(I S，3R, 4S) -4-羥基-3-羥甲基_2_亞甲基環(huán)戊基]-1，9- ニ氫-6H-嘌呤-6-酮，分子式C12H15N5O3,分子量277. 3。主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性こ肝感染。美國(guó)專利US5206244公開了恩替卡韋和其治療こ肝病毒的用途。W098/09964和W004/052310公開了恩替卡韋的改進(jìn)合成方法。恩替卡韋藥物的使用量較小，一般成人ロ服
0.5mg或Img即可達(dá)到良好的作用效果，而這類小規(guī)格制劑對(duì)產(chǎn)品的含量均勻度要求較高，并且恩替卡韋藥物只有快速而高效的溶于或分散于水中才能在胃腸道中被良好吸收，否則對(duì)它的吸收和生物利用有很大障礙。中國(guó)專利CNlOl 181224B公開了ー種恩替卡韋的固體分散體、其藥物組合物的制備方法及應(yīng)用技術(shù)，以泊洛沙姆為固體分散體的載體；CN10122422A、CN102008447A公開了聚こニ醇或/和泊洛沙姆為載體組合而成固體分散體，以提高恩替卡韋在水中的溶解度，但上述技術(shù)所制備的固體分散體溶解度、溶出速率及穩(wěn)定性仍不能達(dá)到藥物最大化吸收及利用的要求，并且所用溶液為有機(jī)溶劑在エ業(yè)化生產(chǎn)制備時(shí)會(huì)產(chǎn)生有機(jī)溶劑殘留，影響恩替卡韋藥品的質(zhì)量和安全性。本發(fā)明公開ー種恩替卡韋固體分散體、藥物組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用技術(shù)，可以有效解決恩替卡韋小規(guī)格制劑對(duì)藥物含量均勻度要求高、性質(zhì)穩(wěn)定的問題，并且其具備水溶性好、溶出速率快、無(wú)有機(jī)溶劑殘留、生產(chǎn)成本低エ藝簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，特別適合エ業(yè)
化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種恩替卡韋固體分散體、藥物組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用技木。本發(fā)明中，恩替卡韋固體分散體含有恩替卡韋和乳糖，其中恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為I 10-500。優(yōu)選恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為I : 50-250。更為優(yōu)選恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為I : 100-200。本發(fā)明所述恩替卡韋包括但不限于恩替卡韋及其溶劑化合物、水合物、各種晶型、非晶型和恩替卡韋的可藥用鹽。進(jìn)ー步的，本發(fā)明所述的恩替卡韋固體分散體中還含有添加剤，所述添加劑為選自聚維酮、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥こ基纖維素、淀粉、糊精、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、ニ氧化硅中的ー種或ー種以上的組合。所述的恩替卡韋和乳糖及其他添加劑的質(zhì)量配比為I : 10-500 10-120。優(yōu)選配比為I : 50-250 20-100。更優(yōu)選的配比為I 100-200 50-90。本發(fā)明的另ー個(gè)目的，是提供一種恩替卡韋固體分散體的制備方法，包括將恩替卡韋和乳糖溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌混合均勻后，除去溶劑并干燥、冷卻、粉碎再過目篩而得到固體分散體。 所述溶劑為水；所述加熱溫度為60-100°C ;所述除去溶劑并干燥的方法為冷凍干燥、真空干燥、減壓干燥、噴霧干燥、加熱烘干、流化床制粒干燥方法中的ー種或幾種；所述冷卻溫度為25°C以下；所述目篩為80目。優(yōu)選除去溶劑并干燥的方法為噴霧干燥。進(jìn)ー步的，所述的制備方法是將恩替卡韋和乳糖及其他添加劑溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌混合均勻后，除去溶劑并干燥、冷卻、粉碎再過目篩而得到固體分散體。本發(fā)明所述的恩替卡韋固體分散體作為活性成分用于治療時(shí)，可以直接給予患者單純的恩替卡韋固體分散體，如將恩替卡韋固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊給予患者ロ服。為保證藥劑品質(zhì)和藥物劑型的多祥性，也可將含有恩替卡韋的固體分散體和常規(guī)的可藥用輔料以藥物組合物的劑型給予患者服用，其中在固體分散體和藥用輔料制備的藥物制劑中，固體分散體重量占制劑重量的比例為0. 1%-1. 5%。本發(fā)明所述的固體分散體中，恩替卡韋含量為0. Img 10mg。本發(fā)明所述的藥物輔料是指進(jìn)行制劑生產(chǎn)時(shí)所需要添加的填充劑、粘合劑、崩解齊U、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑等，這些藥物輔料的添加屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)技術(shù)手段，加入量屬于不影響本發(fā)明的效果的范圍。所述填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉等；所述粘合劑包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、こ基纖維素、淀粉漿、聚こニ醇、聚維酮等；所述述崩解劑包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、泡騰崩解劑等；所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、ニ氧化硅、微粉硅膠、聚こニ醇類等；所述著色劑包括甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、木薯葉粉、檸檬黃素等；所述調(diào)味劑包括麥芽糖醇、甜菊素、果糖、桔子香精等、所述PH調(diào)節(jié)劑包括磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸納、醋酸鹽緩沖液、氫氧化鈉、稀鹽酸、碳酸鈉等；另外還可包括其他常規(guī)的、恰當(dāng)?shù)奶砑觿?。本發(fā)明所述藥物組合物為含有藥物活性成分和藥用輔料成分的半成品、制劑、制劑組合物等。通?？梢陨a(chǎn)的制劑劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等。固體制劑還可以通過涂覆膜包衣，以掩蓋藥物相關(guān)的味道或進(jìn)ー步提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的恩替卡韋固體分散體，是恩替卡韋高度分散在乳糖或乳糖及其他添加劑中的固體粉末，恩替卡韋分子的聚集或晶態(tài)形式發(fā)生改變，使得恩替卡韋水溶性得到顯著改善。恩替卡韋和乳糖或乳糖及其他添加劑的固體分散體可以看作ー種具有藥理活性的成分，由于恩替卡韋在臨床應(yīng)用的制劑中含量很低，本發(fā)明所述的固體分散體可以增大含恩替卡韋的物量級(jí)別，利于制劑生產(chǎn)過程大批量エ業(yè)化生產(chǎn)，用這種固體分散體來(lái)制備藥物制劑顯得十分簡(jiǎn)便、并易于保證藥物制劑的品質(zhì)，并且固體分散體的溶出速率高、穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步的說明。實(shí)施例I.恩替卡 韋與乳糖(I 500)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋與500g乳糖溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至70°C，混合均勻后為澄清透明溶液，經(jīng)冷凍干燥24小時(shí)除去水分，然后烘干、冷卻至20°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖固體分散體。片劑的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備片劑
實(shí)施例I中的恩替卡韋與乳糖的固體分散體(1:500) SOlg 預(yù)膠化淀粉50g
甜菊素20 g
羧甲基纖維素鈉IOg
滑石粉5.5g按照片劑常規(guī)制備エ藝，壓制成片，每片含恩替卡韋5mg。實(shí)施例2.恩替卡韋與乳糖(I 100)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋與IOOg乳糖溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至80°C，混合均勻后為澄清透明溶液，經(jīng)噴霧干燥除去水分，然后烘干、冷卻至10°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖固體分散體。顆粒劑的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備顆粒劑
實(shí)施例2中的恩替卡韋與乳糖的固體分散體(1:100) 303g 微晶纖維素70g
聚維酮50g
羧甲淀粉鈉IOg
硬脂酸鎂％按照顆粒劑常規(guī)制備エ藝，制備顆粒、干燥、整粒既得。實(shí)施例3.恩替卡韋與乳糖(I 250)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋與250g乳糖溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至85°C，混合均勻后為澄清透明溶液，經(jīng)噴霧干燥除去水分，然后烘干、冷卻至22°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖固體分散體。膠囊的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備膠囊
實(shí)施例3中的恩替卡韋與乳糖的固體分散體(I 250) 502g
糊精50g
淀粉20 g
甜菊素20 g
交聯(lián)聚維酮IOg
微粉硅膠IOg 按照膠囊常規(guī)制備エ藝，壓制成片，每個(gè)膠囊含恩替卡韋lmg。實(shí)施例4.恩替卡韋和乳糖及微晶纖維素(I 150 20)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋、150g乳糖、20g微晶纖維素溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至92°C，混合均勻后，經(jīng)減壓干燥除去水分，然后烘干、冷卻至25°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖及微晶纖維素固體分散體。片劑的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備片劑
實(shí)施例4中的恩替卡韋和乳糖及微晶纖維素的固體分散體(I : 150 : 20) 513g
淀粉楽30g
麥芽糖醇10 g
羧甲淀粉鈉50 g
滑石粉IOg按照片劑常規(guī)制備エ藝，壓制成片，姆片含恩替卡,5mg。實(shí)施例5.恩替卡韋和乳糖及羥甲基纖維素(I 50 120)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋、50g乳糖、120g微晶纖維素溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至85°C，混合均勻后，經(jīng)真空干燥除去水分，然后烘干、冷卻至18°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖及羥甲基纖維素固體分散體。片劑的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備片劑
實(shí)施例5中的恩替卡韋和乳糖及羥甲基纖維素(I : 50 : 120)的固體分散體341g 預(yù)膠化淀粉70g
甜菊素5 g
羧甲淀粉鈉50 g
硬脂酸鎂IOg按照片劑常規(guī)制備エ藝，壓制成片，每片含恩替卡韋4mg。實(shí)施例6.恩替卡韋和乳糖及羥丙基纖維素、淀粉(I 50 10 20)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋、50g乳糖、羥丙基纖維素10g、淀粉20g溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至78°C，混合均勻后，經(jīng)噴霧干燥除去水分，然后烘干、冷卻至15°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖及羥丙基纖維素、淀粉固體分散體。顆粒劑的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備顆粒劑
實(shí)施例6中的恩替卡韋和乳糖及羥丙基纖錐素、淀粉固體分散體(I : 50 : 10 : 20) 243g微晶纖維素30g
竣甲淀粉鈉10 g
滑石粉Sg按照顆粒劑常規(guī)制備エ藝，制備顆粒、干燥、整粒既得。實(shí)施例7.恩替卡韋和乳糖及交聯(lián)聚維酮(I 150 50)的固體分散體及制備
將Ig恩替卡韋、150g乳糖、交聯(lián)聚維酮50g溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至900C，混合均勻后，經(jīng)噴霧干燥除去水分，然后烘干、冷卻至22°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖及交聯(lián)聚維酮固體分散體。膠囊的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備膠囊
實(shí)施例7中的恩替卡韋和乳糖及交聯(lián)聚維酮(I : 150 : 50)的固體分散體 402” 糊精50g
甜菊素20 g
微粉硅膠IOg按照膠囊常規(guī)制備エ藝，壓制成片，每個(gè)膠囊含恩替卡韋lmg。實(shí)施例8.恩替卡韋和乳糖及聚維酮(I 10 100)的固體分散體及制備將Ig恩替卡韋、IOg乳糖、聚維酮IOOg溶于IOOOml水中，邊攪拌邊加熱至80°C，混合均勻后，經(jīng)噴霧干燥除去水分，然后烘干、冷卻至18°C粉碎，過80目篩后，得到產(chǎn)品即為恩替卡韋和乳糖及聚維酮固體分散體。膠囊的制備將上述制備的固體分散體與下述藥物輔料按比率混合，制備膠囊
實(shí)施例8中的恩替卡韋和乳糖及聚維酮(I : 10 : 100)的固體分散體 333g 微晶纖維素50g
麥芽糖醇10 g
微粉硅膠IOg按照膠囊常規(guī)制備エ藝，壓制成片，每個(gè)膠囊含恩替卡韋10mg。
實(shí)施例9.固體分散體溶出度測(cè)定按照實(shí)施例2-6的方法，制備恩替卡韋固體分散體，作為測(cè)定組a。以聚こニ醇或泊洛沙姆為載體的固體分散體為對(duì)照組b (按照專利CN102008447A實(shí)施例1-5的方法制備)。溶出度含量檢測(cè)方法取恩替卡韋固體分散體，按照溶出度檢測(cè)方法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以磷酸鹽緩沖液(pH6. 8) 250ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)25分鐘時(shí)，取溶液IOml過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對(duì)照品約20mg，精密稱定，置IOOml量瓶中加甲醇10ml，超聲溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置IOOml量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。以HPLC測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)255nm測(cè)定恩替卡韋固體分散體中恩替卡韋在25min時(shí)的溶出度，每個(gè)實(shí)施例測(cè)3組數(shù)據(jù)，求出溶出度的平均值，測(cè)定結(jié)果見表I。表I :溶出度測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.ー種恩替卡韋固體分散體，其特征在于含有恩替卡韋和乳糖，其中恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為110-500。
2.如權(quán)利要求I所述恩替卡韋固體分散體，其特征在于恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為I 50-250。
3.如權(quán)利要求I所述恩替卡韋固體分散體，其特征在于恩替卡韋和乳糖的質(zhì)量配比為I 100-200。
4.ー種恩替卡韋固體分散體,其特征在于含有恩替卡韋、乳糖及其他添加劑,所述添加劑為選自聚維酮、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥こ基纖維素、淀粉、糊精、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、滑石粉、ニ氧化硅中的ー種或ー種以上的組合。
5.如權(quán)利要求4所述恩替卡韋固體分散體，其特征在于恩替卡韋和乳糖及其他添加劑的質(zhì)量配比為I : 10-500 10-120。
6.如權(quán)利要求4所述ー種恩替卡韋固體分散體，其特征在于恩替卡韋和乳糖及其他添加劑的質(zhì)量配比為I 50-250 20-100。
7.一種制備如權(quán)利要求I的固體分散體的方法，它包括 將恩替卡韋和乳糖溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌混合均勻后，除去溶劑并干燥、冷卻、粉碎再過目篩而得到固體分散體，其特征在于所述溶劑為水；所述加熱溫度為60-100°C ;所述除去溶劑并干燥的方法為冷凍干燥、真空干燥、減壓干燥、噴霧干燥、加熱烘干、流化床制粒干燥方法中的ー種或幾種；所述冷卻溫度為25°C以下；所述目篩為80目。
8.一種制備如權(quán)利要求4的固體分散體的方法，它包括 將恩替卡韋和乳糖及其他添加劑溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌混合均勻后，除去溶劑并干燥、冷卻、粉碎再過目篩而得到固體分散體，其特征在于所述溶劑為水；所述加熱溫度為60-100°C ;所述除去溶劑并干燥的方法為冷凍干燥、真空干燥、減壓干燥、噴霧干燥、カロ熱烘干、流化床制粒干燥方法中的ー種或幾種；所述冷卻溫度為25°C以下；所述目篩為80目。
9.如權(quán)利要求7或8所述制備固體分散體的方法，其特征在于所述除去溶劑并干燥的方法為噴霧干燥。
10.一種含恩替卡韋固體分散體的藥物組合物，其特征在于含如權(quán)利要求I或4中的固體分散體和藥用輔料，所述的恩替卡韋含量為0. lmg 10mg。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種恩替卡韋的固體分散體及該固體分散體的制備方法和藥物應(yīng)用。本發(fā)明公開了一種恩替卡韋固體分散體包括恩替卡韋和乳糖或乳糖及其他添加劑，其中恩替卡韋和乳糖的或乳糖及其他添加劑質(zhì)量配比為1︰10-500或1︰100-200︰50-90及藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明技術(shù)能有效解決恩替卡韋小規(guī)格制劑對(duì)藥物含量均勻度要求高、性質(zhì)穩(wěn)定的問題，并且其具備水溶性好、溶出速率快、無(wú)有機(jī)溶劑殘留、生產(chǎn)成本低工藝簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102727444SQ20121022804
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者吳洪升, 周麗麗, 周維娜, 毛姝君, 袁建棟 申請(qǐng)人:信泰制藥(蘇州)有限公司