專利名稱：：預先壓實的含鈣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有多晶有孔的含鈣化合物和糖醇的預先壓實的材料。對于多晶性質(zhì)和多孔性而言，可以使用SEM照相來鑒定含鈣化合物的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及制備預先壓實的材料和固體劑型的方法。該方法包括通過碾壓使含鈣化合物和可藥用的糖醇附聚。通過碾壓獲得的預先壓實的材料適合用于將預先壓實的材料進一步加工成組合物，例如藥物或營養(yǎng)組合物，包括例如片劑、膠囊、袋劑等劑型，包括咀嚼片。
背景技術(shù)：
：以前，已經(jīng)描述了含鈣化合物的規(guī)格以及制備含有含鈣化合物的藥物組合物的方法對于獲得具有可接受的味道和口感的咀嚼片來說是非常重要的(W000/28973)。與WO00/28973相比，本發(fā)明的方法不使用通過濕式成粒法來使顆粒粘合在一起的步驟，這意味著當需要摻入對潮濕敏感的物質(zhì)時，使用本發(fā)明的方法是有利的。這樣的物質(zhì)的例子是維生素D，它通常與鈣鹽一起包含在藥物劑型中。本發(fā)明為不需要例如包含濕式成粒的步驟就獲得這樣的劑型提供了簡便、節(jié)約成本的可選方法。為此，本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，碾壓對于制備含有規(guī)則形狀的含鈣化合物和糖醇的預先壓實的含鈣材料來說，是一種適合的方法。但是，不是所有的糖醇都同樣適合。因此，使用具有適合的微觀結(jié)構(gòu)的糖醇的有利的。特別適合的規(guī)格是具有低于50μm的具體的小平均粒度的山梨糖醇。這些發(fā)現(xiàn)描述在共同待決的申請?zhí)枮镻CT/DK2005/000338的PCT申請中，。US6，475，510描述了生產(chǎn)咬散片(bite-dispersiontablet)的方法。在實施例6中提到了碳酸鈣。但是，對于所使用的碳酸鈣的規(guī)格沒有詳細說明，此外，還使用了蠟狀材料例如Precirol。在本發(fā)明的材料中，由于對含鈣物質(zhì)的規(guī)格進行了仔細的選擇，因此不需要添加這樣的蠟狀材料。因此，在具體的實施方案中，本發(fā)明的材料不含Precirol或任何其它在US6,475,510的第5欄的31-39行中提到的蠟狀物質(zhì)(B卩，單、雙或三-C10-C30脂肪酸甘油酯，特別是棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯；高分子量(C10-30)的直鏈脂肪醇例如十八烷醇或十六烷醇；以及高分子量脂肪酸和酯的混合物；或其組合。特別是，蠟狀物質(zhì)是十八烷醇或十六烷醇、或棕櫚酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯。)。但是，對于象規(guī)則形狀的含鈣化合物那樣對其它含鈣化合物使用碾壓有著需求，此外，對于象使用具有粘合性質(zhì)和微觀結(jié)構(gòu)的糖醇那樣對其它種類的糖醇也有著需求。特別是，使用木糖醇是非常重要的，因為木糖醇對于最終產(chǎn)品(例如咀嚼片)的感覺特性有著正面的影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于這樣的一個發(fā)現(xiàn)，即只要含鈣化合物本身在晶體結(jié)構(gòu)和多孔性方面滿足具體的要求，制備含有糖醇的預先壓實的含鈣材料而不對糖醇提出任何具體要求是可能的。更具體來說，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，只有在含鈣化合物具有多晶和有孔結(jié)構(gòu)的情況下，才可能獲得適合用于生產(chǎn)例如片劑劑型的預先壓實的材料。多晶結(jié)構(gòu)是指由晶體材料的顆粒組成的材料，而這些顆粒相對于彼此隨機取向(參見www.icknowledge.com/glossary/p.html,www.wordnet.princeton.edu/perl/webwin,或www.en.wikipedia.org/wiki/polycrystalline)。與具有光滑表面的立方體(規(guī)則形狀的晶體)相比，多晶結(jié)構(gòu)導致晶體具有不規(guī)則的結(jié)構(gòu)。這種不規(guī)則的結(jié)構(gòu)在本文中也稱為有孔的結(jié)構(gòu)。在本文的文本中，術(shù)語“預先壓實的”是指材料的最初壓緊(“具有低于大約100μm的粒度”)，目的在于獲得可流動的顆粒，它在后面的生產(chǎn)過程中可以被進一步壓成片劑。正如上面提到的那樣，在本發(fā)明中，粉末的碾壓方法被用作現(xiàn)有的成粒或附聚方法、即濕式成粒或制備片劑時使用干粘合劑的直接壓縮方法的替代方法。本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碾壓方法是非常溫和的方法，不會破壞獲得具有可接受的口感并同時沒有顯著的類似白堊的味道或感覺的產(chǎn)品的可能性。但是，該發(fā)現(xiàn)僅限于規(guī)則形狀的含鈣化合物和具有粘合性質(zhì)和微孔結(jié)構(gòu)的糖醇。通常情況下，碾壓被用于增加特定的物質(zhì)或組合物的堆積密度，例如用于將松散材料轉(zhuǎn)化為體積較小的材料，它們更容易用于藥物組合物的生產(chǎn)。但是，通常情況下，碾壓不被用作維持或不破壞材料(即含鈣化合物)的重要性質(zhì)、以便獲得可接受的味道、口感等的溫和成粒方法。為了制備較小的但仍然具有可接受的味道和口感的片劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在附聚方法中使用可藥用的糖醇是特別適合的。但是，本發(fā)明人以前發(fā)現(xiàn)，為了獲得含有含鈣化合物的經(jīng)碾壓的化合物的適合的性質(zhì)，有兩個主要因素是非常重要的，即是上面討論過的含鈣化合物本身的性質(zhì)和在附聚方法中用作粘合劑的糖醇的選擇。但是，本發(fā)明消除了對糖醇選擇的限制，只要含鈣化合物具有多晶和有孔的結(jié)構(gòu)就行。因此，本發(fā)明的一種情況涉及含有一種或多種含鈣化合物和一種或多種糖醇的預先壓實的材料，所述含鈣化合物具有多晶有孔的結(jié)構(gòu)。正如在本文的實施例中證明的那樣(參見實施例3)，為了能夠制備適合的預先壓實的材料，含鈣化合物僅具有不規(guī)則的形狀是不夠的。實施例3證明了不規(guī)則形狀的含鈣化合物DicafosPA(參見圖6A)，不具有能夠成功地與糖醇碾壓的足夠的性質(zhì)。因此，含鈣化合物的多孔性質(zhì)也是重要的。通常來說，在本發(fā)明的預先壓實的材料中含鈣化合物的濃度為大約60%w/w或以上，例如大約65%w/w或以上,大約70%w/w或以上,大約75%w/w或以上,大約80%w/w或以上，大約85%w/w或以上,大約90%w/w或以上或大約95%w/w或以上。與本發(fā)明人預計的相反，本發(fā)明人進行的實驗已經(jīng)顯示，在規(guī)格上可用于直接壓縮的含鈣化合物不能自動用作碾壓的良好的出發(fā)點。從本文的實施例3和6可以看出，為了能夠制備適合的預先壓實的材料和隨后將其進一步加工成例如片劑，DC的規(guī)格還必須是多孔的。正如上面描述的那樣，將含鈣化合物與一種或多種糖醇預先壓實在一起是特別有利的。從本文的實施例可以看出可以使用相對廣的濃度范圍而不改變預先壓實的材料在壓片方面的總體性質(zhì)。此外，本文的實施例顯示出，當含鈣化合物具有所需的多晶和有孔性質(zhì)時，糖醇的結(jié)構(gòu)(例如，晶體、微觀結(jié)構(gòu)、有孔性等)對于產(chǎn)品的技術(shù)性質(zhì)來說影響較小。適合用于本發(fā)明的預先壓實材料的糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)及其混合物。對于本發(fā)明的預先壓實的材料中一種或多種糖醇的濃度來說，通常為大約5%w/w或以上，例如大約7.5%w/w或以上,大約10%w/w或以上,大約15%w/w或以上,大約20%w/w或以上，大約25%w/w或以上,大約30%w/w或以上,大約35%w/w或以上或大約40%w/w。正如上面提到的那樣，最重要的性質(zhì)是含鈣化合物的多晶和有孔性質(zhì)。這些性質(zhì)可以在SEM照片中看到，參考本文實施例。只要具有這些性質(zhì)，含鈣化合物可以選自碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣包括磷酸三鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來酸鈣、羥基磷灰石包括其溶劑化物，以及它們的混合物。根據(jù)本文的實施例，顯然特別適合的含鈣化合物是碳酸鈣和磷酸鈣?！ひ虼?，在一個實施方案中，含鈣化合物是碳酸鈣，例如Sturcal，包括例如SturcalL0在另一個實施方案中，含鈣化合物是磷酸鈣，包括磷酸三鈣、磷酸二鈣或磷酸單鈣。適合的規(guī)格(quality)包括磷酸三鈣(Ca5(PO4)30H)和磷酸二鈣(CaHPO4)15在另一個實施方案中，含鈣化合物為可直接壓縮的形式。本發(fā)明的具體實施方案包括預先壓實的材料包括SturcalL和木糖醇、SturcalL和甘露糖醇、SturcalL和麥芽糖醇、TricafosP和木糖醇、TricafosP和甘露糖醇、TricafosP和麥芽糖醇、TricafosA和木糖醇、TricafosA和甘露糖醇、TricafosA和麥芽糖醇。Sturcal也可以是D、H、LS、M或X規(guī)格的或其混合物，Tricafos可以是S或R規(guī)格的或其混合物。此外，Dicafos可以是AN規(guī)格的。在另一個實施方案中，本發(fā)明的預先壓實的材料還包括木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇之外的糖醇。在這些情況下，最終組合物中一種或多種糖醇的總濃度從大約5%w/w到大約40%w/w,例如大約5%w/w,大約10%w/w,大約25%w/w或大約40%。使用碾壓作為使含鈣化合物附聚以獲得適合用于制備例如具有可接受的味道和口感的咀嚼片的預先壓實的材料的手段，在含鈣化合物方面有兩個關(guān)鍵的參數(shù)，即多晶性和有孔性。在下面的段落中給出了對含鈣化合物的描述。但是，正如本文前面提到的那樣，用于本發(fā)明的碾壓方法的含鈣化合物是多晶的和有孔的，例如具有特定規(guī)格的鈣鹽如碳酸鈣。在優(yōu)選方面，鈣鹽是碳酸鈣，并顯然具有與StrucalL相應(yīng)的形狀和平均粒度，或是磷酸隹丐例如DicafosA或TricafosP。但是，上述的含鈣化合物可以與其它含鈣化合物，例如在下面的段落中描述的那些，特別是檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣包括磷酸三鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來酸鈣、羥基磷灰石包括其溶劑化物，以及它們的混合物一起混合使用。在特定的情況下，本發(fā)明的預先壓實的材料含有上面提到的多晶和有孔的含鈣化合物以及另一種含鈣化合物(即，不論它的晶體性質(zhì)和有孔結(jié)構(gòu)如何)。在具體的實施方案中，本發(fā)明的預先壓實的材料還含有具有非多孔結(jié)構(gòu)的含鈣化合物。在這些情況下，非多孔的含鈣化合物和多晶的有孔含鈣化合物之間的重量比一般為最多O.4，例如最多O.35，最多O.3，最多O.25，最多O.2，最多O.15，最多O.I或最多O.05。更具體來說，多晶有孔含I丐化合物可以是SturcalL、TricafosP或DicafosA或其混合物，而非多孔含1丐化合物可以是Scoralite或CafosDB或其混合物。在存在不同結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的含鈣化合物的情況下，非多孔含鈣化合物的濃度一般從大約5%到大約40%,例如40%w/w或以下,25%w/w或以下，10%w/w或以下或5%w/w或以下。一般來說，預先壓實的材料中多晶和有孔含鈣化合物的含量在從大約40%到大約100%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w，從大約55%到大約90%w/w,或至少大約60%w/w,至少大約65%w/w,至少大約70%w/w或至少大約75%w/Wo通過碾壓獲得的預先壓實的材料可以含有100%w/w的含鈣化合物，或者它可以含有片劑中包含的含鈣化合物的總量的大約50%到大約90%w/w，例如大約70%到大約80%w/W。因此，含鈣化合物總量的一部分可以在碾壓后加入。本發(fā)明的預先壓實的材料還可以含有一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑、一種或多種具有治療活性、預防活性和/或診斷活性的物質(zhì)。在本文中給出了適用于本發(fā)明的可藥用的賦形劑的描述。一種特別感興趣的活性物質(zhì)是維生素D。在另一種情況下，本發(fā)明涉及使用上述的預先壓實的材料制備制劑，包括藥物制劑或營養(yǎng)制劑。在本發(fā)明的具體實施方案中，涉及了含有本發(fā)明的預先壓實的材料的固體劑型。本發(fā)明的劑型含有預先壓實的材料，并且任選連同一種或多種可藥用的賦形劑。感興趣的具體的實施方案是其中本發(fā)明的劑型為片劑(包括咀嚼片、吮吸片和吞咽片)、膠囊、袋劑等形式的實施方案。一般來說，在本發(fā)明的組合物中(例如片劑中)多晶有孔含鈣化合物的濃度是50%w/w或以上,例如大約55%w/w或以上，大約60%w/w或以上，大約65%w/w或以上，大約70%w/w或以上,大約75%w/w或以上,大約80%w/w或以上,大約85%w/w或以上或大約90%w/w或以上。此外，碾壓含有含鈣化合物和糖醇的組合物以獲得本發(fā)明的預先壓實的材料，產(chǎn)生預先壓實的材料，其具有的可流動性，使得當使用壓片機以至少每分鐘300片的速度將預先壓實的材料任選與最多10%w/w、例如最多大約7.5%w/w或最多大約5%w/w的助流劑一起混合制備片劑時，獲得的片劑的重量的偏差滿足Ph.Eur提出的要求。壓片機可以以例如1000片/分鐘或更高的速度運行，例如2000片/分鐘、3000片/分鐘、4000片/分鐘、5000片/分鐘、6500片/分鐘、700片/分鐘或8000片/分鐘等。在片劑制備過程中，停留時間為最多大約I秒鐘。在具體的實施方案中，本發(fā)明的預先壓實的材料含有大約60到95%w/w的含鈣化合物和大約5到大約40%w/w的可藥用的糖醇,只要總和不超過100%w/w就行。在另一個具體的實施方案中，本發(fā)明的預先壓實的材料含有大約60到大約94%w/W、例如大約65%到大約80%w/w的含韓化合物,大約5到大約35%w/w、例如大約15到大約30%w/w的可藥用的糖醇和大約I到大約15%w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，只要成分的總和等于100%w/w就行。更具體來說，本發(fā)明的預先壓實的材料優(yōu)選含有大約65%到大約80%w/w、例如大約70%到大約75%w/w的含鈣化合物和大約15%到大約25%w/w例如大約20到大約25%w/w的山梨糖醇或異麥芽酮糖醇或其混合物。本發(fā)明的預先壓實的材料可以直接使用，但是通常將它加工成適合的固體劑型。為了制備劑型可以加入一種或多種可藥用的賦形劑。劑型是為了口服施用，例如以單一單位或多個單位的劑型的形式，例如以片劑、膠囊、袋劑、球形或小丸形等的形式。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的固體劑型是片劑的形式。本發(fā)明的固體劑型可以含有相當于大約300到大約1200mg鈣、例如大約400到大約600mg鈣的量的一種或多種含鈣化合物。一般來說，在劑型中一種或多種含鈣化合物的總濃度在從大約40%到大約99%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w,從大約55%到大約90%w/w,或至少大約60%w/w,至少大約65%w/w,至少大約·W0Zm/w。在具體的實施方案中，劑型中包含的預先壓實的材料的總濃度從大約65%到大約100%w/w,例如從大約70%到大約98%w/w，從大約75%到大約95%w/w，從大約80%到大約95%或從大約85%到大約95%w/w。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明的固體劑型含有從大約60%到大約95%w/w的含隹丐化合物，以及從大約5%到大約40%w/w的可藥用的糖醇,只要總和不超過100%w/w就行?；蛘?，固體劑型含有從大約60到大約94%w/w、例如從大約65%到大約80%w/w的含鈣化合物，從大約5到大約35%w/w、例如從大約15到大約30%的可藥用的糖醇，以及從大約I到大約15%w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，只要成分量的總和等于100%w/w就行。固體劑型的斷裂表面的SEM照片顯示出糖醇的變形的顆粒的表面與一種或多種含鈣化合物的表面緊密接觸。在優(yōu)選的方面，固體劑型采用可咀嚼的、可吮吸的和/或可吞咽的片劑的形式。對于咀嚼片來說重要的是味道，當被至少6個人的專業(yè)/熟練的感覺測試小組測試時，本發(fā)明的這些片劑必須在甜味、香味和類似白堊的特征方面具有可接受的味道。本發(fā)明的固體劑型可以含有選自如下的甜味劑右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、安賽蜜(acesulfampotassium)、環(huán)己燒氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)己烷氨基磺酸鈣、環(huán)己烷氨基磺酸鈉)、新橙皮甙二氫查爾酮、索馬甜(11^111]^1；[11)、糖精(830(31^1'；[11)、糖精鹽(例如糖精銨、糖精|15、糖精鉀、糖精鈉)、及其混合物。本發(fā)明還涉及了制備上面定義的預先壓實的材料的方法，該方法包括碾壓含有多晶有孔的含鈣化合物和一種或多種可藥用的糖醇的組合物。關(guān)于本發(fā)明的主要方面(即預先壓實的材料)的詳細情況，經(jīng)過必要的修改后可以用于本發(fā)明的這個和其它的方面。本發(fā)明的另一方面是將預先壓實的材料的生產(chǎn)和片劑的生產(chǎn)相結(jié)合。通過使用碾壓機上的小棍(pocketroller),可以將粉末混合物直接轉(zhuǎn)化成固體劑型，即片劑。本發(fā)明的另一方面是制備含有含鈣化合物的片劑的方法，該方法包括i)制備本文定義的預先壓實的材料，ii)任選與一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑和/或一種或多種活性物質(zhì)混合，以及iii)將材料壓成片劑一般來說，步驟iii)中的壓片所用的壓縮力按照片劑的直徑和所需的高度進行調(diào)整，使得當片劑具有大約16mm的直徑或為膠囊形狀(9.4x18.9mm)，并且獲得的高度為最多大約IOmm,例如大約9mm,大約8mm或大約7mm,大約6mm或大約5mm時,所施加的壓縮力為最多大約80kN，例如最多70kN，最多60kN，最多50kN，最多大約40kN，最多大約30kN或最多大約20kN。具體來說，本發(fā)明涉及了制備片劑的方法，該片劑中包含i)碳酸鈣、磷酸鈣或其混合物，ii)山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇(在其它實施方案中可以包含麥芽糖醇和/或木糖醇)，iii)維生素D，以及iv)任選的一種或多種可藥用賦形劑。片劑可以含有i)從大約50%到大約95%w/w的碳酸隹丐，ii)從大約5到大約40%w/w的山梨糖醇和/或異麥芽酮糖醇，iii)從大約O.01到大約l%w/w的維生素D，以及iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑，只要成分的總量相當于大約100%w/w就行。含鈣化合物在按照本發(fā)明制造的預先壓實的材料中包含的含鈣化合物是具有治療和/或預防活性的生理可耐受的含鈣化合物。鈣，以離子化的鈣和鈣復合物的形式，對于身體中的許多重要功能來說是必需的(CampellAK.ClinSci1987;72:1-10)。細胞的行為和生長受到鈣的調(diào)節(jié)。鈣與肌鈣蛋白一起控制肌肉的收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980;207:259-86)。鈣選擇性通道是細胞膜的普遍特征，并且神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是細胞內(nèi)和細胞外I丐水平之間的平衡的函數(shù)(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984;779:201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白的活性依賴于鈣。最后，鈣以磷酸鈣復合物的形式賦予了骨骼以剛性和強度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。由于骨骼含有超過99%的身體中的總鈣量，骨骼中的鈣也作為主要的長期鈣貯存器。鈣鹽例如碳酸鈣或磷酸鈣被用作鈣源，特別是對于患有骨質(zhì)疏松癥或有患其的風險的病人。此外，碳酸鈣在抗酸片劑中被用作酸中和劑。正如上面提到的那樣，鈣在哺乳動物特別是人的體內(nèi)具有許多重要的功能。此外，在許多動物模型中，慢性的低鈣攝取引起骨質(zhì)減少(osteopenia)。骨質(zhì)減少對松質(zhì)骨的影響比對皮層骨的影響大，并且可能在補充鈣時不能完全逆轉(zhuǎn)。如果動物正在生長，減少的鈣的攝入將導致生長受阻。在早熟的人類新生兒中，鈣的攝入越高，骨骼鈣吸積的增加越大，如果足夠高的話，可以等于妊娠鈣保留。在生長過程中，慢性的鈣缺乏引起佝僂病。在青春期前和后都補充鈣的健康兒童中骨質(zhì)量增加。在青少年中鈣的攝入越高，鈣的保留越多，其中最高的保留發(fā)生在緊接月經(jīng)初潮之后。將這些數(shù)據(jù)放在一起，表明在所考慮的攝取了足夠量鈣的兒童和青少年中，通過在飲食中補充鈣使峰值骨質(zhì)量最適化。與生長過程中骨骼中鈣的最適化積累有關(guān)的機理尚不了解?？赡苁堑V物化過程的內(nèi)在性質(zhì)確保了在鈣供應(yīng)高的情況下類骨質(zhì)的最適鈣化。在鈣缺乏狀態(tài)下導致生長受阻的因素也不清楚，但是顯然涉及了調(diào)控骨骼大小的生長因子。在成年人中，補充I丐減小了與衰老有關(guān)的骨損失的速度(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991;54:S274-80)。補充鈣對于不能或?qū)⒉荒軓氖澄镏蝎@得最適鈣攝取的個體來說是重要的。此外，補充鈣對于預防和治療骨質(zhì)疏松癥來說是重要的。此外，鈣在結(jié)腸內(nèi)可能具有抗癌作用。幾項初步研究已經(jīng)顯示高鈣飲食或攝入鈣添加劑與減少的結(jié)腸直腸癌有關(guān)。有增加的證據(jù)表明鈣與乙酰水楊酸(AS)和其它非甾族抗炎性藥物(NSAIDS)—起降低結(jié)腸直腸癌的風險。最近的研究表明鈣可能能夠緩解經(jīng)前綜合癥(PMS)。一些研究人員相信，鈣調(diào)控的破壞是發(fā)展出PMS綜合癥的潛在因素。在一項研究中，對于來自全美國的446個絕經(jīng)前女性組中一半的女性跟蹤了三個月經(jīng)周期，并且在整個周期中每天補充1200mg鈣。最終結(jié)果顯示48%的服用安慰劑的女性患有與PMS相關(guān)的綜合癥。而接受鈣片的女性中比例只有30%。鈣鹽例如碳酸鈣被用在片劑中，由于需要高劑量的鈣，這樣的片劑通常采取咀嚼片的形式。配制例如含有鈣鹽的咀嚼片、同時使該片劑具有令人喜歡的味道和可接受的口感而且沒有白堊的特征性的顯著味道和感覺，是一種挑戰(zhàn)。用于本發(fā)明的含鈣化合物可以是例如雙甘氨酸鈣(bisglycinocalcium)、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、calciumcornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、酒石酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它的鈣源可以是水溶性鈣鹽或復合物，例如藻酸鈣、鈣-EDTA等或含有鈣的有機化合物例如有機磷酸鈣。不鼓勵使用骨粉、白云石和其它未精制的鈣源，因為這些來源可能含有鉛和其它有毒的污染物。但是，如果這些來源被純化到所需的程度，它們也可能是適合的。含鈣化合物可以單獨使用，也可以與其它含鈣化合物組合使用。其中特別感興趣的是雙甘氨酸I丐(bisglycinocalcium)、乙酸I丐、碳酸I丐、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、calciumcornate、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、酒石酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。不同的含鈣化合物的混合物也可以使用。正如本文的實施例所顯示的那樣，碳酸鈣和磷酸鈣特別適合于用作含鈣化合物，并且碳酸鈣、磷酸三鈣(Ca5(PO4)0H)和β-磷酸三鈣(Ca3(PO4))具有高的鈣含量，然而磷酸二鈣(CaHPO4)具有較低的鈣含量，但是可以高密度的規(guī)格使用。特別有興趣的是碳酸鈣和磷酸鈣。一般來說，按照本發(fā)明制備的片劑含有的含鈣化合物的量相當于從大約100到大約IOOOmgCa，例如從大約150到大約800mg、從大約200到大約700mg、從大約200到大約600mg或從大約200到大約500mgCa。碳酸鈣碳酸鈣可以為三種不同的晶體結(jié)構(gòu)方解石、霰石和球霰石(vaterite)。在礦物學上，它們是特定的礦物相，涉及了晶體結(jié)構(gòu)中鈣、碳和氧原子的獨特排列。這些獨特的相影響了晶形的形狀和對稱性。例如，方解石可以有四種不同的形狀偏三角面體、棱柱形、球形和斜方體，霰石晶體可以以例如分離的或成簇的針狀的形式獲得。其它的形狀也存在，例如立方體形(來自Scora的Scoralite1A+B)。正如在本文實施例中顯示的那樣，特別適合的碳酸鈣規(guī)格是具有60μm或以下、例如50μm或以下或40μm或以下的平均粒度的碳酸鈣。此外，感興趣的碳酸鈣的規(guī)格為具有低于2g/mL的堆積密度。碳酸|丐2064Merck(從Merck,Darmstadt,Germany獲得)具有10-30μm的平·均粒度，O.4到O.7g/mL的表觀堆積密度和O.3m2/g的比表面積；碳酸I丐2069Merck(從Merck,Darmstadt,Germany獲得)具有大約3.9μm的平均粒度，O.4到O.7g/mL的表觀堆積密度；ScoralitelA(從ScoraWatrigantSA,France獲得)具有5-20μm的平均粒度，O.7到I.Og/mL的表觀堆積密度和O.6m2/g的比表面積；ScoralitelB(從ScoraWatrigantSA,France獲得)具有10-25μm的平均粒度，O.9到I.2g/mL的表觀堆積密度和O.4-0.6m2/g的比表面積；ScoralitelA+B(從ScoraWatrigantSA,France獲得)具有7-25μm的平均粒度，O.7到I.2g/mL的表觀堆積密度和O.35-0.8m2/g的比表面積；PharmacarbLL(從Chr.Hansen,MahawahNewJersie獲得)具有12-16μm的平均粒度，I.O到I.5g/mL的表觀堆積密度和O.7m2/g的比表面積；SturcalH(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有大約4μm的平均粒度，O.48到O.61g/mL的表觀堆積密度；SturcalF(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有大約2.5μm的平均粒度，O.32到O.43g/mL的表觀堆積密度；SturcalM(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有7μm的平均粒度，O.7到I.Og/mL的表觀堆積密度和I.5m2/g的比表面積；SturcalL(從SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania獲得)具有大約7μm的平均粒度，O.78到O.96g/mL的表觀堆積密度，SturcalL由偏三角面體形狀的晶體構(gòu)成；SocalP2PHV(從Solvay,Brussels,Belgium獲得)具有I.5μm的平均粒度，O.28g/mL的表觀堆積密度和7.0m2/g的比表面積，SocalP2PHV由偏三角面體形狀的晶體構(gòu)成；MikhartlO、SPL、15、40和65(從Provencale,Provencale,France獲得)；MikhartlO具有10μm的平均粒度，MikhartSPL具有20μm的平均粒度，Mikhartl5具有17μm的平均粒度，Mikhart40具有30μm的平均粒度，I.I到I.5g/mL的表觀堆積密度；Mikhart65具有60μm的平均粒度，I.25到I.7g/mL的表觀堆積密度；HubercalElite500(從J.Μ·HuberCorp.，USA獲得)具有5.8μm的平均粒度和I.8m2/g的比表面積；HubercalElite500(從J.M.HuberCorp.，USA獲得)具有8.2μm的平均粒度和1.3m2/g的比表面積；0myapure35(從OmyaS.A.S，Paris,France獲得)具有5-30μm的平均粒度和2.9m2/g的比表面積；CalciPure250Heavy>CalciPure250ExtraHeavy和CalciPureGCCHD212具有10-30μm的平均粒度，O.9到I.2g/mL的表觀堆積密度和O.7m2/g的比表面積(從ParticleDynamicInc.,St.LouisMontana獲得X磷酸鈣DI-CAFOSA(CaHPC)4)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有大約70μm的平均粒度，大約I.3g/mL的堆積密度和多晶有孔的性質(zhì)；DI-CAFOSPA(CaHPO4)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有小于7μm的平均粒度和大約O.9g/mL的堆積密度；TRI-CAF0SP(Ca5(PO4)3OH)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有小于6μm的平均粒度,大約O.25g/mL的堆積密度和多晶有孔的性質(zhì)；TRI-CAFOSS(Ca5(PO4)3OH)(從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有大約70μm的平均粒度和大約O.5g/mL的堆積密度；CAFOSDB(Ca3(PO4)2X從ChemischeFabrikBuddenheimKG,Buddenheim,Germany獲得)具有小于5μm的平均粒度和大約O.6g/mL的堆積密度；其它的規(guī)格，只要它們具有多晶和有孔的性質(zhì)，也可以適合用于本發(fā)明。在按照本發(fā)明制備的片劑中含鈣化合物的含量在大約40%到大約100%w/w的范圍內(nèi)，例如從大約45%到大約98%w/w，從大約50%到大約95%w/w，從大約55%到大約90%w/w，或至少大約60%w/w、至少大約65%w/w、至少大約70%w/w或至少大約75%w/w。一般來說，用于治療或預防目的的鈣的劑量從每天大約350mg(例如新生兒)到大約1200mg(哺乳女性)。片劑中含鈣化合物的量可以被調(diào)整到使片劑適合于每天服用1-4次，優(yōu)選為每天I到2次。正如上面提到的那樣，通過本發(fā)明的方法獲得的顆?？梢灾苯邮褂?，但是它也非常適合用于進一步制造成固體劑型例如片劑、膠囊或袋劑。本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員將了解如何調(diào)整組合物和各種不同的加工參數(shù)以獲得所需的含鈣產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個實施方案中，意圖將通過本發(fā)明的方法獲得的顆粒加工成片劑。通常情況下，需要加入一種或多種可藥用的賦形劑(例如潤滑劑)以避免粘附或增加獲得的顆粒的流動能力。因此，本方法還可以包括將獲得的顆粒與一種或多種可藥用的賦形劑混合的步驟。在需要包含除了含鈣化合物之外的其它活性物質(zhì)的情況下，本發(fā)明的方法還可以包括在獲得的顆粒中加入一種或多種有治療、預防和/或診斷活性的物質(zhì)的步驟。這樣的物質(zhì)包括一種或多種營養(yǎng)物例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。在具體的實施方案中，其它的活性物質(zhì)是D族維生素，例如維生素D3、維生素D2或其衍生物。D族維生素或其它活性物質(zhì)通過本發(fā)明獲得的預先壓實的材料以及片劑可以含有其它具有治療和/或預防活性的物質(zhì)。其中特別感興趣的是一種或多種D族維生素化合物。非限制性的例子是來自Roche的干維生素D3IOOCWs和來自BASF的干維生素D3IOOGFP。按照本發(fā)明制備的預先壓實的材料或片劑可以含有其它具有治療和/或預防活性的物質(zhì)，或者它可以含有一種或多種營養(yǎng)物例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。其中特別感興趣的是例如維生素B、維生素C、維生素D和/或維生素K，以及礦物質(zhì)例如鋅、鎂、硒等。其中特別感興趣的是一種或多種D族維生素化合物，例如維生素D2(麥角鈣化甾醇)和維生素D3(膽鈣化固醇)，包括來自Roche的干維生素D3IOOCWs和來自BASF的干維生素D3100GFP。除了對鈣和骨骼的動態(tài)平衡的作用之外，維生素D還參與了體內(nèi)幾個重要系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。維生素D對基因組的作用是通過主要在腎臟中產(chǎn)生的1，25-(0H)2維生素D與維生素D受體(VDR)形成的復合物介導。后者廣泛分布于許多類型的細胞中。1，25-(0H)2維生素·D/VDR復合物在細胞分化和免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)功能。某些這樣的作用可能依賴于腎臟之外的某些組織局部地產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D并作為旁分泌起作用的能力(AdamsJS等，Endocrinology1996;137:4514-7)。在人類中，缺乏維生素D在兒童中導致佝僂病，在成年人中導致軟骨病?；镜漠惓Ｊ穷惞琴|(zhì)礦化的速度的延遲，因為它是被成骨細胞擱置(laiddown)(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。還不清楚這種延遲是因為成骨細胞中1，25-(OH)2維生素D依賴性機制的故障，還是因為由吸收障礙導致的鈣和磷的減少的供應(yīng)，還是由于兩者的共同作用。伴隨著礦化的延遲，有減少的鈣和磷供應(yīng)、嚴重的次級甲狀旁腺機能亢進伴隨著低鈣癥和低磷癥，以及骨更新的增加。維生素D不足、維生素D缺乏的臨床表現(xiàn)前期，也會導致減少的鈣供應(yīng)和次級甲狀旁腺機能亢進，盡管在程度上比維生素D缺乏時發(fā)現(xiàn)的程度要溫和一些。如果保持這種狀態(tài)，會導致慢性的骨質(zhì)減少。這種鈣不足的狀態(tài)下隱藏的生物化學過程可能是1，25-(OH)2維生素D的不適當?shù)乃?這是由于其底物25-0HD的減少(FrancisRM等，EurJClinInvest1983;13:391-6)。維生素D不足的狀態(tài)最通常在中年以后發(fā)現(xiàn)。隨著年齡的增加，由于曬太陽的減少，以及可能由于皮膚合成的減少，血清中的25-0H維生素D減少了。此外，在中年以后，病癥被鈣攝取的減少和鈣吸收的反常的減少所加劇。隨著衰老，腎功能的降低導致的腎臟1，25-(0H)2維生素D產(chǎn)生的減少可能也是一個促使因素。關(guān)于中年以后補充維生素D對骨損失的影響有許多研究。其中一些沒有添加鈣，其它一些添加了鈣。研究顯示，盡管添加維生素對于逆轉(zhuǎn)缺乏和不足是必需的，但是更重要的是要考慮為骨骼提供補充鈣的程度，因為大部分的骨缺陷是鈣缺乏。在基于臨床試驗的文獻中，最近的發(fā)現(xiàn)表明對于中年以后病人來說趨于需要更高劑量的維生素D(CompstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。對于每年注射150.000-300.000IU的維生素D(相當于大約400-800IU/天)進行的公開的準隨機研究，顯示出在治療的病人中總骨折比率明顯降低，但是髖部骨折的比率沒有降低(HeikinheimoRJ等，CalcifTissueInt1992;51:105-110)正如上面顯示的那樣，鈣和維生素D的組合是有價值的。鈣和維生素D3的每日推薦容許量(RAD)如下(歐洲委員會，《關(guān)于歐洲共同體中骨質(zhì)疏松癥的報告預防行動》權(quán)利要求1.預先壓實的材料，含有一種或多種含鈣化合物以及一種或多種糖醇，其中的含鈣化合物具有多晶有孔的結(jié)構(gòu)。2.權(quán)利要求I中限定的預先壓實的材料在制備固體劑型中的應(yīng)用。3.含有權(quán)利要求I中限定的預先壓實的材料、任選地連同一種或多種可藥用的賦形劑的劑型。4.制備權(quán)利要求I中限定的預先壓實的材料的方法，該方法包括下列步驟i)將一種或多種多晶有孔含鈣化合物與一種或多種糖醇混合，)將由此獲得的混合物進行碾壓。全文摘要本發(fā)明涉及預先壓實的含鈣組合物。本申請公開了含有一種或多種含鈣化合物以及一種或多種糖醇的預先壓實的材料，其中含鈣的化合物具有多晶的有孔結(jié)構(gòu)。預先壓實的材料優(yōu)選通過碾壓獲得，并適合用于將預先壓實的材料進一步加工成組合物，例如片劑。文檔編號A61K9/20GK102872157SQ20121022770公開日2013年1月16日申請日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2005年12月7日發(fā)明者保羅·埃貢·貝特爾森,佩德·莫爾·奧爾森申請人:奈科明制藥有限公司