專利名稱：一類木犀草素類似黃酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物技術和醫(yī)學領域。具體而言，本發(fā)明涉及一種基于計算機輔助藥物虛擬篩選發(fā)現的ー類木犀草素類似黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
背景技術：
細胞凋亡是細胞受到某種信號刺激后進行的程序化死亡，是細胞的ー種基本生物學現象。而Bcl-2蛋白家族在細胞凋亡通路起重要的調節(jié)作用。它可以分為抗凋亡成員(如Bcl-2、Bc1-xl, Mcl-I等)和促凋亡成員兩類。研究表明Bcl_2蛋白家族抗細胞凋亡成員過度表達可導致正常細胞凋亡通路受阻，與許多疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的發(fā)生相關，特別是腫瘤產生及發(fā)生耐藥的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801 ;NatRev Cancer 2004,4. 592-603.)研究表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員被發(fā)現在許多腫瘤中過度表達，在不同腫瘤以及不同腫瘤亞型中的表達水平不同(Oncogene 2003, 22,8590-607 ;0ncogene2008，27，6398-406)。通過抑制腫瘤細胞中過度表達的抗細胞凋亡成員的抗凋亡作用，可以恢復其正常的凋亡通路，増加其對化療放療的敏感性，是治療腫瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗細胞抗凋亡成員是通過其表面的疏水凹槽與促凋亡成員的Bcl-2蛋白家族保守區(qū)域(BH) 3結合而發(fā)生相互作用，來調節(jié)細胞正常的生理凋亡。小分子抑制劑通過結合于抗凋亡成員表面疏水凹槽，可以干擾促凋亡成員BH3區(qū)域與之結合起到促進細胞凋亡的作用。(NatRev Cancer 2005，5，876-85 ;Kelly，P. N. ；Cell Death Differ2011,18,1414-24.)近些年該類小分子抑制劑引起了研究者的廣泛興趣，通過不同途徑發(fā)現了一系列小分子抑制劑，其中有三個(ABT-263，AT-101 ,GX15-07)作為ロ服抗腫瘤藥物進入臨床研究。研究結果表明Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑展現出較好的抗腫瘤作用和對其他抗腫瘤藥物或放射治療的增效協(xié)同作用，具有很好的發(fā)展前景。(Nat Rev Drug Discov 2008,7，989-100 ;中國新藥雜志 2008，17,2008-2013.;藥學進展 2004，28，97-103 ；Clin CancerRes 2012，18，1-7 ;J Thorac Oncol 2011,6,1757-1760 ；Lung Cancer 2011，74，481-485)

發(fā)明內容
本研究在前期深入分析Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制劑結合腔，和構建小分子抑制劑三維藥效團模型的基礎上(Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22, 39-44 ；BioorganMed Chem，2007，15,6407-6417 ;高等學校化學學報，2008，29，591-595 ;化學學報，2006，64，2327-2332 ;化學學報，2006，64，2215-2220)，開展了針對本實驗室的ー個天然產物活性物 質結構數據庫的計算機輔助藥物虛擬篩選，以期發(fā)現全新結構類型的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑的先導化合物。通過購買虛擬篩選中打分較高的化合物對其進行靶蛋白親和カ評價，我們成功的發(fā)現了木犀草素具有較好的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員抑制活性。接著在此基礎上，我們進ー步購買了ー批木犀草素類似黃酮類化合物并進行靶蛋白親和カ評價，以期發(fā)現更好的Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員小分子抑制劑。本發(fā)明涉及如式I所示的黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員
高表達相關的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。
權利要求
1.如式I所示的任一黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病的治療藥物中的用途。
2.如權利要求I所述的用途，其特征在于，所述的疾病為腫瘤。
3.如權利要求2所述的腫瘤選自人食管癌、人喉癌、人甲狀腺癌、人肺癌、人乳腺癌、人白血病、人黑色素瘤、人前列腺癌、人肝癌、人乳腺癌、人宮頸癌和人結腸癌。
4.如權利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物含有藥學上可接受的載體。
5.如權利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物劑型是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒齊U、混懸劑或注射劑。
6.如權利要求I中式I所示的任一黃酮類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于計算機輔助藥物虛擬篩選發(fā)現的一類木犀草素類似黃酮類化合物在制備與Bcl-2蛋白家族抗細胞凋亡成員高表達相關的疾病(如腫瘤、自身免疫性疾病等)的治療藥物中的用途。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備增效劑中的用途，所述增效劑與其它抗腫瘤藥物或放射治療合用以治療腫瘤。
文檔編號A61K45/00GK102697768SQ20121018649
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權日2012年6月7日
發(fā)明者呂加國, 周有駿, 宋云龍, 張猛, 朱駒, 李唯, 鄭燦輝, 陸士海 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學