專利名稱：治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及ー種用于治療心腦血管疾病和糖尿病的藥物組合物。
背景技術：
糖尿病(Diabetes mellitus)是以持續(xù)高血糖為其基本生化特征的一種綜合病癥。各種原因造成胰島素供應不足或胰島素在靶細胞不能發(fā)揮正常生理作用，使體內糖、蛋白質及脂肪代謝發(fā)生紊亂，就發(fā)生了糖尿病。糖尿病血糖控制很好，但是并發(fā)癥越治越多，越治越重，這主要是在降血糖的同時，沒有真正改變生活習慣，攝入的存放食物(多已氧化)太多，帯皮的(皮抗氧化)、新鮮的(沒氧化)及能夠抗氧化的食物攝入太少，營養(yǎng)失衡，抗氧化能力太低，細胞、組織、血管很容易氧化病變，形成各種各樣的并發(fā)癥，最后致死致殘。因此，糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并發(fā)癥。單靠降血糖治療糖尿病，只能治標不 能治本。腦血管疾病的病因較多。其主要病理過程是在血管壁病變的基礎上，加上血液成分及或血流動力學改變，造成缺血性或出血性疾病。常見的病因有1、血管壁病變動脈粥樣硬化(約70%的腦血管病患者有之)、動脈炎(風濕、結核、鉤端螺旋體、梅毒等)、先天性異常(動脈瘤、血管畸形等)、外傷、中毒、腫瘤等。2、血液成分改變①血液粘稠度增高。如高血脂癥、高血糖癥、高蛋白血癥、脫水、紅細胞增多癥、自血病、血小板增多癥、骨髓瘤等。②凝血機制異常。如血小板減少性紫癜、血友病、應用抗凝劑、彌漫住血管內凝血等。此外，妊娠、產后、手術后及服用避孕藥等可造成易凝狀態(tài)。3、血流動力學改變如高血壓病(約占非栓塞性腦血管病的55 75%)、低血壓、心臟功能障礙(心カ衰竭、冠心病、心房纖顫、傳導阻滯)等。4、其他①血管外因素的影響，主要是大血管鄰近的病變(如頸椎病、腫瘤等)壓迫，影響供血不全。②顱外形成的各種栓子等。根據神經流行病學的研究，與腦血管疾病有關的致病危險因素有I、年齡。2、持續(xù)的高血壓。3、心臟病。4、糖尿病。5、動脈粥樣硬化、高膽固醇和高血脂。6、吸畑。7、其他(ロ服避孕藥、遺傳傾向等)。 對腦血管疾病的預防及其研究，已日益引起重視。目前效果比較肯定的是預防及控制高血壓。此外，合理的飲食控制以有效地控制高血脂、戒煙、控制糖尿病及心臟病、保持經常性的、適當的體育鍛煉和體力勞動等，以防動脈粥樣硬化的進展，也有一定的積極意義。高血壓、高血脂，往往治了幾十年，照樣居高不下；心臟病、腦血栓治好后照樣復發(fā)，現代科學研究表明，這都是“應激氧化”導致的惡果，再加上我們ー邊吃藥降血脂，ー邊還在繼續(xù)吃經過貯存的或油炸的已氧化食物，我們的機體仍然在繼續(xù)氧化，心梗腦梗就不可能不復發(fā)。由于腦血栓心臟病發(fā)作時，有高達45%的死亡率，所以我國毎年都至少有260萬人被奪去寶貴的生命。要想從根本上防治心腦血管疾病，只有減少氧化，提高抗氧化能力，才是唯一正確的出路。我國糖尿病患者人數目前已超9200萬，成為糖尿病患者最多的國家。心血管疾病是糖尿病人最常見的慢性并發(fā)癥之一，被喻為糖尿病患者頭號“殺手”。有數據顯示，多數2型糖尿病患者都會同時患有心腦血管病，超過75%的糖尿病人最終死于心腦血管病。具有抗氧化功能治療兩種疾病的藥物在國內尚屬空白階段。本發(fā)明的目的是提供一種同時對上述兩種慢性病起作用的藥物組合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對糖尿病和心腦血管疾病的病因，結合目前治療兩種疾病各種藥物的優(yōu)劣，通過復配技術將葡萄籽提取物、銀杏葉提取物、殼寡糖、殼聚糖有效地結合在一起，提供一種抗氧化作用強，同時治療心腦血管疾病和糖尿病的藥物組合物。本發(fā)明治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，原料組分重量份如下殼寡糖20-50份、殼聚糖90-200份、銀杏葉提取物30-100份和葡萄籽提取物30-80 份。本發(fā)明治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，最優(yōu)選原料組分重量份如下殼寡糖37份、殼聚糖100份、銀杏葉提取物70份和葡萄籽提取物40份。本發(fā)明的藥物組合物中殼寡糖具有提高免疫，抑制癌腫細胞生長，促進肝脾抗體形成，促進鈣及礦物質的吸收，増殖雙歧桿菌、乳酸菌等人體有益菌群，降血脂、降血壓、降血糖、調節(jié)膽固醇，減肥，預防成人疾病等功能。
本發(fā)明的藥物組合物中殼聚糖具有很強的抗氧化性，有兩個機制降低膽固醇。ー個是阻止脂肪的吸收，另ー個是將人體血液內的膽固醇排泄棹。首先，殼聚糖抑制那些助于脂肪吸收的脂肪酶的活性。脂肪酶分解脂肪使人體進行吸收。另外ー個是排泄膽酸。一旦膽酸排泄，則血液中的膽固醇被用于制造膽酸。這兩種機制使得殼聚糖成為強膽固醇清除劑。殼聚糖是ー種天然材料，具有強大的陰離子吸附力，適用于降低膽固醇而沒有任何副作用。此外其還有一定的抑制細菌活性。
本發(fā)明的藥物組合物中銀杏葉提取物可按照中國藥典2005版第一部方法制備取銀杏葉，粉碎，用稀こ醇加熱回流提取，合并提取液，回收こ醇并濃縮至適量，加于已處理好的大孔吸附樹脂柱上，依次用水及不同濃度的こ醇洗脫，收集相應的洗脫液，回收こ醇，噴霧干燥或回收こ醇，濃縮成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。所得銀杏葉提取物銀杏黃酮彡24%，槲皮素與山奈酚峰比O. 8-1. 5之間，銀杏總內酯彡6%，銀杏酸< lOppm。葡萄籽提取物是從葡萄籽中提取的ー種人體內不能合成的新型高效天然抗氧化劑物質，主要功效成分是花青素和少量白藜蘆醇，動物試驗和人體臨床都證明花青素能有效降低血清中TC和TG，并且還具有抗動脈粥樣硬化、保護心腦血管功能的效果。它是目前自然界中發(fā)現的抗氧化、清除自由基能力最強的物質，其抗氧化活性為維素E的50倍、維生素C的20倍，它能有效清除人體內多余的自由基，具有超強的延緩衰老和增強免疫力的作用?？寡趸⒖惯^敏、抗疲勞增強體質、改善亞健康狀態(tài)延緩衰老、改善煩躁易怒、頭昏乏力、記憶カ減退等癥狀。本發(fā)明中的葡萄籽提取物可以采用市售產品，也可以采用現有技術中公開的方法制備，例GB1541469中公開的方法，或者采用如下方法將葡萄籽粉碎至100-150目，用60-80%こ醇水溶液提取，料液比為I :6-8，在40-60°C水浴旋轉搖床上浸提2_4次，每次30-40分鐘，冷卻離心，合井上清液進行真空濃縮，將濃縮液經大孔樹脂柱層析后，分別用20%、40%、60%こ醇洗脫，將上述洗脫液進行真空濃縮、干燥即得。
或采用中國專利申請03137933.8中所述方法對葡萄籽進行提取，也可以采用1997年美國Henlel公司專利方法，從葡萄籽中，以沸水提取，こ酸こ酯萃取粗提物，三氯甲烷沉淀產物。本發(fā)明藥物組合物的配伍關系發(fā)明人通過長期的試驗研究驚奇的發(fā)現，此四種活性成分疊加在一起可以相互協(xié)同，相互促進，抗氧化作用大大加強，在治療心腦血管疾病和糖尿病等方面取得了 1+1大于2的效果。本配方各成分雖然都能不同程度的降低膽固醇或/和降低甘油三酯的作用，但是他們的側重點和降脂機制不同，它們配合在一起有協(xié)同增效的作用。另外如銀杏葉提取物銀杏黃酮和銀杏總內酯同葡萄籽提取物花青素成分還具有很強的抗氧化活性，可以防止或減輕動脈粥樣硬化等高脂血癥的并發(fā)癥。銀杏黃酮能改善高粘血癥等，并能改善冠心病、腦梗塞病變部位的微循環(huán)。此外本發(fā)明還提供特別有益的血糖血脂控制效果，并且沒有發(fā)現副反應。本發(fā)明人還驚奇的發(fā)現本發(fā)明藥物組合物能特別好的應用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關的疾病，達到降低血糖，血月旨，改善糖尿病的目的，與單獨給與四種單一成分相比，在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有協(xié)同作用，其效果顯著優(yōu)于任意単一成分，同時顯著降低了肝毒性，肝功能異常等副反應的發(fā)生率。本發(fā)明的另一目的是提供ー種治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的物藥物制劑，在制備成藥物制劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素類及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚こ烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性剤、聚こニ醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物制劑可接受的載體為淀粉和/或硬脂酸鎂。上述所述的藥物組合物制劑組分重量份如下殼寡糖20-50份、殼聚糖90-200份、銀杏葉提取物30-100份、葡萄籽提取物30-80份、淀粉120-200份、硬脂酸鎂3_10份。 最優(yōu)選地，所述的藥物組合物制劑組分重量份如下殼寡糖37份、殼聚糖100份、銀杏葉提取物70份、葡萄籽提取物40份、淀粉150份、硬脂酸鎂3份。優(yōu)選地本發(fā)明ロ服制劑中姆一制劑單位含有殼寡糖30mg-40mg、殼聚糖80mg-120mg、銀杏葉提取物50mg-100mg和葡萄籽提取物30mg-60mg、淀粉120_200mg、硬脂酸鎂 3-1Omg。更優(yōu)選地所述ロ服制劑中姆一制劑單位含有殼寡糖37mg、殼聚糖lOOmg、銀杏葉提取物70mg和葡萄籽提取物40mg、淀粉150mg、硬脂酸鎂3mg。本發(fā)明的藥物組合物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括但不限干片齊U、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、ロ服液、ロ含片、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。優(yōu)選地本發(fā)明的制劑是ロ服劑型，如片劑、膠囊劑、ロ服液、ロ含片、顆粒劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、滴劑、滴丸劑。更優(yōu)選地本發(fā)明的制劑是膠囊劑或片劑。本發(fā)明膠囊/片服用方法為每日2次，毎次3?；蚱?，或者遵醫(yī)囑。本發(fā)明膠囊/片劑，經過嚴格的科學實驗，所獲得上述處方制成的制劑能迅速而完全釋放，而且在不同條件下，貯存24個月仍有很好穩(wěn)定性。本文中使用的術語“糖尿病”包括與前驅糖尿病狀態(tài)有關的那些疾病，與糖尿病自身有關的疾病和與糖尿病相關的并發(fā)癥；包括諸如胰島素抗性疾病，包括遺傳性胰島素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰島素血癥；包括高血糖，胰島素抗性，包括后天胰島素抗性和肥胖和高血脂；其他與糖尿病自身有關的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化和聞血脂。血糖控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血糖控制指數，例如禁食血漿葡萄糖或糖化血紅蛋白(HbAlc)。這些指標可以利用標準方法測定。血脂控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血脂控制指數，如血漿中低密度脂蛋白LDL含量。這些指標可以利用標準方法測定。綜上，本發(fā)明藥物組合物在治療心腦血管疾病和糖尿病方面療效顯著，價格低廉，適于エ業(yè)化大生產。本發(fā)明的藥物組合物與現有技術相比，特別是與單方給藥相比，抗氧化 作用大大加強，在改善高粘血癥、冠心病、腦梗塞病變部位的微循環(huán)等心腦血管疾病以及改善血糖、降低血脂和糖化血清蛋白水平方面取得了意想不到的技術效果，具有顯著的優(yōu)勢，并具協(xié)同作用。
具體實施例方式以下通過具體實施例進ー步描述本發(fā)明，但本發(fā)明的應用范圍不限于下列實施例，某些修飾和等價變化對于本領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的保護范圍內。實施例I :片劑
處方殼寡糖20g、殼聚糖90g、銀杏葉提取物30g、葡萄籽提取物30g、淀粉180g、硬脂酸鎂3g、60%こ醇適量；制成1000片。制備エ藝
1)將主藥和輔藥分別粉碎，過80目篩，備用；
2)準確稱取處方量的主藥與淀粉混合均勻，以適量的60%こ醇為濕潤劑，制成軟材，過18目篩制粒,50度干燥4小時；
3)16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；
4)壓片即得。實施例2 :片劑
處方殼寡糖50g、殼聚糖200g、銀杏葉提取物100g、葡萄籽提取物80g、淀粉200g、硬脂酸鎂3g、60%こ醇適量；制成1000片。制備エ藝同實施例I。實施例3 :片劑
處方殼寡糖37g、殼聚糖100g、銀杏葉提取物70g、葡萄籽提取物40g、淀粉150g、硬脂酸鎂3g、60%こ醇適量；制成1000片。制備エ藝同實施例I。實施例4 :膠囊劑
處方殼寡糖37g、殼聚糖100g、銀杏葉提取物70g、葡萄籽提取物40g、淀粉150g、硬脂酸鎂3g、60%こ醇適量；制成1000粒。制備エ藝
1)將主藥和輔藥分別粉碎，過80目篩，備用；
2)準確稱取處方量的主藥與淀粉混合均勻，以適量的60%こ醇為濕潤劑，制成軟材，過24目篩制粒，50度干燥4小時；
3)過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；
4)裝入膠囊，制成膠囊劑。實施例5 :膠囊劑
處方殼寡糖50g、殼聚糖100g、銀杏葉提取物80g、葡萄籽提取物50g、淀粉100g、硬脂·酸鎂3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液適量、微晶纖維素20. Og ;制成1000粒。制備方法
1)將主藥和輔藥分別粉碎，過80目篩，備用；
2)準確稱取處方量的主藥與淀粉混合均勻，加入5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60°C干燥后，過24目篩整粒；
3)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，裝入膠囊，制成膠囊劑。實施例6 :膠囊劑
處方殼寡糖40g、殼聚糖100g、銀杏葉提取物60g、葡萄籽提取物60g、淀粉100g、硬脂酸鎂3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液適量、微晶纖維素20. Og ;制成1000粒。制備方法同實施例5。實施例7 :膠囊劑
處方殼寡糖40g、殼聚糖90g、銀杏葉提取物70g、葡萄籽提取物50g、淀粉100g、硬脂酸鎂3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液適量、微晶纖維素10. 0g、微粉硅膠10. Og ;制成1000粒。制備方法
1)將主藥和輔藥分別粉碎，過80目篩，備用。2)準確稱取處方量的主藥與淀粉混合均勻，加入5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液制軟材，過24目篩制粒，于60°C干燥后，過24目篩整粒。3)加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，混合均勻后，裝入膠囊，制成膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物藥效學試驗，結果如下
其中本發(fā)明制劑命名為沂康(活力素)膠囊/片。、本發(fā)明動物急性毒性試驗藥物本發(fā)明實施例3處方。試驗動物普通級NIH小鼠12只，體重18g±2g，雌雄各半。方法與結果
O藥物配制取實施例3的藥物，用含2%阿拉伯樹膠的生理鹽水配至200g/L懸液
2)實驗采用灌胃給藥方式。一次性給藥，容積2ml/100g體重，密切觀察8h并作記錄，繼續(xù)觀察7d ；
3)7d中小鼠無死亡，行為活潑，攝食量如常，毛色光亮無疏松污，無驚厥嗜唾，眼、ロ、鼻、耳及肛周無異常分泌物，無斷尾爛趾。選擇5只處死，肉眼所見心、肝、肺、胃內及胸腺等重要臟器，未見異常改變，表明該藥ロ服安全。、本發(fā)明動物長期毒性試驗藥物本發(fā)明實施例3處方。動物普通級SD大鼠24只，體重200g土 10g，雌雄各半，隨機分為3組。方法與結果
1)藥物配制分高、中、低三個劑量組，分別為臨床用藥量的300、150、75倍，用含2%阿拉伯樹膠的生理鹽水I :1混合；
2)實驗采用灌胃給藥方式，連續(xù)給藥45d，即3個臨床周期以上，觀察動物全身毒性反應及嚴重程度，處死后按操作規(guī)程檢查各部位，并進行血液學，ALT、BUN及心、肝、脾、肺、腎、胃等主要臟器的病理學檢查；
3)長期經ロ給藥，高、中、低三個劑量組動物未出現毒性反應。發(fā)育良好。肉眼外觀及主要臟器未見異常。外周血象及血清ALT、BUN與對照組比較無病理性改變。病理報告心、肝、脾、肺、腎、胃等均未有意義的改變，認為經病理證實對動物無中毒表現。、本發(fā)明藥物組合物治療糖尿病及其并發(fā)癥藥效學實驗
I)動物模型高脂飲食加小劑量鏈脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合井高脂血癥大鼠模型。雄性SD大鼠，周齡為9周 10周，體重(180±25)g，清潔級，數量100只，隨機分為正常對照組(10只)和造模組(90只)。正常對照組給予基礎飼料，造模組給予高脂高糖飼料(含蔗糖20%，豬油10%，膽固醇2. 5%，膽鹽O. 25%，基礎飼料67. 25%)。飼養(yǎng)5周后，禁食12h，模型組大鼠按40mg/kg體重腹腔注射STZ (用前以O. lmol/L、pH4. 2的枸櫞酸ー枸櫞酸鈉緩沖液配制成1%的溶液)，正常對照組僅注射等量枸櫞酸一枸櫞酸鈉緩沖液。注射STZ一周后，斷尾取血測空腹血糖(FBG)和血脂。以空腹血糖> llmmol/L，TG、LDL-C與正常對照組存在顯著性差異(P < O. 05)為成模標準。造模組大鼠注射STZ —周后，90只達到成模標準，空腹血糖均值為(18. 5 ±4. 05)mmol/L，成模率為90%。2)分組將符合成模標準的大鼠隨機分為如下各組，每組各9只。實驗分組與給藥終濃度如下
模型組(簡稱A組)
實施例I劑量組(簡稱B組)1000mg/kg活性成分總和 實施例2劑量組(簡稱C組)10mg/kg活性成分總和 實施例3劑量組(簡稱D組)100mg/kg活性成分總和 實施例3劑量組(簡稱E組)10mg/kg活性成分總和 銀杏葉提取物劑量組(簡稱F組)10mg/kg 銀杏葉提取物劑量組(簡稱G組)100mg/kg 銀杏葉提取物劑量組(簡稱H組)1000mg/kg 葡萄籽提取物劑量組(簡稱I組)100mg/kg
3)實驗步驟各藥物組灌胃給予相應的藥物，正常對照組和模型組給予等體積的D-hank’ s液灌胃，每天上午灌胃給藥I次，連續(xù)灌胃5周，每3天稱重I次，隨體重調整給藥 量。末次給藥后禁食12h，戊巴比妥鈉麻酔，腹主動脈取血，離心后分離血清；氧化酶法測定血清 FBG、LDL-C, HDL-C 的含量。4)數據以均值土標準差的形式表示，采用單因素方差分析法進行統(tǒng)計學分析，數據由SPSS軟件處理，P < O. 05具有顯著性差異，或P < O. 01具有極顯著性差異。4. I)各組合物藥物對血糖的影響^_
權利要求
1.ー種治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，其特征在于由如下重量份的原料制成殼寡糖20-50份、殼聚糖90-200份、銀杏葉提取物30-100份和葡萄籽提取物30-80份； 所述銀杏葉提取物按如下エ藝制得取銀杏葉粉碎，用稀こ醇加熱回流提取，合并提取液，回收こ醇并濃縮至適量，加于已處理好的大孔吸附樹脂柱上，依次用水及不同濃度的こ醇洗脫，收集相應的洗脫液，回收こ醇，噴霧干燥，或回收こ醇，濃縮成稠膏，真空干燥，粉碎，即得，所得銀杏葉提取物銀杏黃酮> 24%，槲皮素與山奈酚峰比O. 8-1. 5之間，銀杏總內酯彡6%,銀杏酸< IOppm ； 所述葡萄籽提取物按如下エ藝制得將葡萄籽粉碎至100-150目，用60-80%こ醇水溶液提取，料液比為I :6-8，在40-60°C水浴旋轉搖床上浸提2-4次，每次30-40分鐘，冷卻離心，合井上清液進行真空濃縮，將濃縮液經大孔樹脂柱層析后，分別用20%、40%、60%こ醇洗脫，將上述洗脫液進行真空濃縮、干燥即得。
2.如權利要求I所述治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，其特征在于由如下重量份的原料制成殼寡糖37份、殼聚糖100份、銀杏葉提取物70份和葡萄籽提取物40份。
3.如權利要求I或2所述治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為ロ服制劑。
4.如權利要求3所述治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，其特征在于所述ロ服制劑為片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的藥物組合物，涉及醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明針對糖尿病和心腦血管疾病的病因，結合目前治療兩種疾病各種藥物的優(yōu)劣，通過復配技術將葡萄籽提取物、銀杏葉提取物、殼寡糖、殼聚糖有效地結合在一起，提供了一種抗氧化作用強，同時治療心腦血管疾病和糖尿病的藥物組合物。
文檔編號A61K31/702GK102670864SQ20121017836
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權日2012年6月1日
發(fā)明者張中民, 徐紀文, 焦念強, 王宗繼 申請人:山東衛(wèi)康生物醫(yī)藥科技有限公司