6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法。本發(fā)明的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，包括如下步驟：S1：二甲基呋喃的合成；S2：2，3，5，6-四氟苯甲酰胺的合成。本發(fā)明的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，合環(huán)過(guò)程中加入適量催化劑磷酸氫二銨和對(duì)甲苯磺酸，在50℃常壓條件下得到產(chǎn)品，原料反應(yīng)徹底，反應(yīng)時(shí)間短，收率高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2_乙基_6_甲基_3_羥基吡唳鹽酸鹽,是一種新型的抗氧化藥物.是由S.R.L藥物研究所首先研制開(kāi)發(fā)的具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，該藥物有提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，提高巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞的吞噬和殺傷力，增加白細(xì)胞的數(shù)量，提高超氧歧化酶的作用，能消除體內(nèi)自由基，降低體內(nèi)丙二醛(M.D.A)的含量提高細(xì)胞膜的流動(dòng)和封閉性，降低體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平，改善心肌代謝，調(diào)整血壓，血糖保持正常水平，從而達(dá)到治療的目的。US4486440報(bào)道了該藥物的臨床應(yīng)用，1994年有報(bào)道該藥物已經(jīng)在俄羅斯得到應(yīng)用。
[0003]從產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果來(lái)看，6-甲基-2-乙基-3-羥基吡唳即Mexidole有兩條合成技術(shù)線(xiàn)路:
(I)以2-甲基吡啶為起始原料以2-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過(guò)5-位氯化、6-乙?；?、羰基還原、再水解得到，共四步反應(yīng)，以2-甲基吡啶計(jì)的總收率10%:
氯化反應(yīng)需用氯氣和大 量的酸，且不可避免的產(chǎn)生甲基鄰位副產(chǎn)物，由于與產(chǎn)物性質(zhì)差別較小，分離困難，收率45% ;第二步以乙酐作為?；噭?，收率67% ;第三步采用黃鳴龍法或金屬還原劑，收率50% ;最后在堿性條件下水解，收率66%。
[0004](2)以2-甲墓呋喃為起始原料
以2-甲基呋喃為起始原料，經(jīng)過(guò)丙酰化，再在氨溶液中擴(kuò)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。兩步反應(yīng)以2-甲基呋喃計(jì)的文獻(xiàn)總收率25%:
2-甲基呋喃的?；枰嶙鳛榇呋瘎秽h(huán)不耐酸，收率50% ;擴(kuò)環(huán)反應(yīng)需用極性有機(jī)溶劑，由于是堿性環(huán)境，呋喃環(huán)打開(kāi)需較高溫度，還有可能被取代為吡咯環(huán)，所以收率也較低(45-50%)，另外因高溫導(dǎo)致的壓力較高。
[0005]專(zhuān)利2010102265672公開(kāi)了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。包括在丙酸酐中加入固體酸，攪拌升溫，緩慢滴加2-甲基呋喃，反應(yīng)得2-丙?；?5-甲基呋喃；然后在2-丙?；?5-甲基呋喃中加入氨水、氯化銨和樹(shù)脂，反應(yīng)后過(guò)濾除去催化劑，減壓去除溶劑，將氨氣抽出，取出溶液靜置，產(chǎn)物析出，加異丙醇重結(jié)晶，抽濾，濾液重結(jié)晶后過(guò)濾，真空干燥得到6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶。但是，該工藝存在是收率低，高溫高壓，且原料反應(yīng)不徹底的缺陷。
[0006]有基于此，本發(fā)明在于研尋一種新的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的生產(chǎn)方法。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法。
[0008]本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，包括如下步驟:
51:二甲基呋喃的合成
20°C下，將15克丙酸酐和9.2克2-甲基呋喃混合，同時(shí)加入由0.45克85%的正磷酸及0.3克五氧化二磷，反應(yīng)物變成淺綠色，反應(yīng)溫度在10分鐘內(nèi)升高至135°C ；30分鐘內(nèi)，在125-135°C的溫度下攪拌，隨后冷卻至80°C，然后加入1.6克水，在15分鐘內(nèi)冷卻至600C ;隨后在30分鐘內(nèi)加入8毫升25%氨水溶液，溫度最終升至80°C，停止冷卻攪拌，10分鐘后分層，得到14.430克5-甲基-2-丙酮基呋喃；
52:2,3,5,6-四氟苯甲酰胺的合成
甲醇30毫升，氨水0.6毫升，催化劑是磷酸氫二胺0.5克和對(duì)甲苯磺酸0.025克，5.6克5-甲基-2-丙酮基呋喃，50°C反應(yīng)4小時(shí)得到4.81克2-乙基-6-甲基3-吡啶酚。
[0009]上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟SI中五氧化二磷為含P205量為76.96%ο
[0010]上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟S2中氨水濃度為25%。
[0011]上述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法中，所述步驟S2中5-甲基-2-丙酮基呋喃的質(zhì)量百分比濃度為96.5%。
[0012]本發(fā)明的反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，包括如下步驟: 51:二甲基呋喃的合成 20°C下，將15克丙酸酐和9.2克2-甲基呋喃混合，同時(shí)加入由0.45克85%的正磷酸及0.3克五氧化二磷，反應(yīng)物變成淺綠色，反應(yīng)溫度在10分鐘內(nèi)升高至135°C ；30分鐘內(nèi)，在125-135°C的溫度下攪拌，隨后冷卻至80°C，然后加入1.6克水，在15分鐘內(nèi)冷卻至600C ;隨后在30分鐘內(nèi)加入8毫升25%氨水溶液，溫度最終升至80°C，停止冷卻攪拌，10分鐘后分層，得到14.430克5-甲基-2-丙酮基呋喃； 52:2,3,5,6-四氟苯甲酰胺的合成 甲醇30毫升，氨水0.6毫升，催化劑是磷酸氫二胺0.5克和對(duì)甲苯磺酸0.025克，5.6克5-甲基-2-丙酮基呋喃，50°C反應(yīng)4小時(shí)得到4.81克2-乙基-6-甲基3-吡啶酚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟SI中五氧化二磷為含P205量為76.96%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟S2中氨水濃度為25%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-甲基-2-乙基-3-羥基吡啶的合成方法，其特征在于，所述步驟S2中5-甲基-2-丙酮 基呋喃的質(zhì)量百分比濃度為96.5%。
【文檔編號(hào)】C07D213/65GK103664758SQ201310622873
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月30日
【發(fā)明者】尤曉明, 李洋, 張國(guó)棟, 王顯濤, 延云峰, 魏文祥 申請(qǐng)人:山東永泰化工有限公司