專利名稱：N-芳基不飽和稠環(huán)叔胺類化合物及其制備方法和抗腫瘤應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有多種抗癌活性的N-芳基不飽和稠環(huán)叔胺類化合物或其可藥用鹽、其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤特別是癌癥是目前嚴(yán)重影響人們生活的 重大疾病之一，自上世紀(jì)70年代以來(lái)，中國(guó)癌癥發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢(shì)。城鎮(zhèn)居民中，癌癥已占死因的首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)每死亡的4人中，就有I人死于癌癥。近年來(lái)國(guó)際制藥公司根據(jù)癌癥發(fā)生的分子水平機(jī)制，開(kāi)發(fā)出以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)或新生血管為靶點(diǎn)的抑制劑、抗轉(zhuǎn)移或抗耐藥性的藥物、分化誘導(dǎo)劑、導(dǎo)向治療、提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能以及基因治療等多種新型抗癌藥物和治療方法。但是現(xiàn)有的抗腫瘤和抗癌藥物仍遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療也未能達(dá)到滿意的效果。因此繼續(xù)尋找新的高效低毒的抗腫瘤和抗癌藥物仍是藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過(guò)對(duì)合成的小分子化合物進(jìn)行多種人癌細(xì)胞株(A459，DU145，KB,KB-VIN)的抑制活性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了系列的N-芳基不飽和稠環(huán)叔胺類化合物有明顯的抗癌活性，并顯示出廣譜性或良好的選擇性(部分?jǐn)?shù)據(jù)見(jiàn)表I)。該類化合物的抗癌活性未曾見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。對(duì)該類化合物的深入研究將有可能發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤或抗癌新藥。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及下列通式I化合物或其可藥用鹽
1
/6 1
I其中，X 和 Y 各自獨(dú)立地為 _0_、_S_、_S (0) _、_S (0) 2_、_C (0) _、_NR' _>_CH0R/ _、_CHNHR'-、-CHNR' R"-或-CR' R"-;或者X和Y—起形成-CH=CH-;其中R'和R"各自獨(dú)立地
為H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C^6烷氧基、C^6烷氨基、羥基C^6烷基、CV6鹵代烷基、羥基、酰基、芳基或雜芳基；并且當(dāng)R'和R"在取代位置形成手性中心時(shí)，通式I化合物可以是單一的R、S構(gòu)型或消旋體；
R1為苯環(huán)上任選地存在的1、2、3或4個(gè)取代基，獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、
酸基、稀基、塊基、輕基、氰1基、氣基、燒氣基、~■燒氣基、氰1基燒基、輕基燒基、齒代燒基、酸氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基；R2為燒基、燒氧基、齒素、酸基、稀基、塊基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、_■燒氣基、酸氣基、燒硫基、環(huán)燒基、輕基燒基、齒代燒基、氛基燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基；Q和W各自獨(dú)立地為N或CR ;其中R為H、齒素(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、氨基、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、羥基C^6烷基、C^6鹵代烷基、氰基C^6烷基、C^6烷氨基、C^6 ニ燒氣基、C2_6稀基或共輒稀基、C2_6塊基或共輒塊基、酸基、酸氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基；R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元的飽和、部分不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)或?yàn)楣曹楏w系的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)任選地含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立·地選自N、0或S的雜原子；所述環(huán)任選地被1、2、3或4個(gè)R3取代；或者R5和R6各自獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、羧基、酷基、?；?、稀基、塊基、輕基、氛基、氣基、燒氣基、_■燒氣基、酸氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基，其任選地被1、2、3或4個(gè)R3取代；R3獨(dú)立地為H、CV6烷基、C^6燒氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2_6烯基、C2_6炔基、羥基、氰1基、氣基、Ci_6燒氣基、C^6 _■燒氣基、酸氣基、Ci_6燒硫基、C3_6環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、C5_1(l芳基或雜芳基；叫=0、1或 2;且n2=0 或 I。本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及上述通式I化合物或其可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及包含至少ー種上述通式I化合物或其可藥用鹽以及ー種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及所述通式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療疾病或病癥如腫瘤、尤其是癌癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性的藥物中的用途，其中所述疾病選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸直腸癌、卵巣癌、多發(fā)性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴癌、血液癌、腎癌、肝腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌以及其他多種實(shí)體瘤。本發(fā)明的第五個(gè)方面涉及治療疾病或病癥如腫瘤、尤其是癌癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的通式I化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸直腸癌、卵巣癌、多發(fā)性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴癌、血液癌、腎癌、肝腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌以及其他多種實(shí)體瘤。本發(fā)明的第六個(gè)方面涉及至少ー種上述通式I化合物或其可藥用鹽，所述化合物或其可藥用鹽用于治療疾病或病癥如腫瘤、尤其是癌癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性，其中所述疾病選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸直腸癌、卵巣癌、多發(fā)性骨髄瘤、黑色素瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴癌、血液癌、腎癌、肝腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌以及其他多種實(shí)體瘤。取代基定義
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈ー價(jià)烴基，具有I 一 12個(gè)碳原子，優(yōu)選具有I 一 10，I 一 8，I 一 6，I 一 4或I 一 3個(gè)碳原子?！巴榛钡牡湫蛯?shí)例包括但不
限于甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚
基7羊基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有至少ー個(gè)碳碳雙鍵(-C=C-)的烯屬不飽和直鏈或支鏈ー價(jià)烴基，具有2 — 12個(gè)碳原子，優(yōu)選具有2 — 10，2 — 8，2 — 6，2 — 4或2 — 3個(gè)碳原子?！跋┗钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于こ烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯-I-基，丁烯-2-基，戍稀-I-基，戍稀~2~基，I, 3-戍ニ稀基，己稀-I-基，己稀~2~基，I, 3-己ニ稀基，庚稀基，
辛烯基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有至少ー個(gè)碳碳三鍵(-C E C-)的炔屬不飽和直鏈或支鏈ー價(jià)烴基，具有2 — 12個(gè)碳原子，優(yōu)選具有2 — 10，2 — 8，2 — 6，2 — 4或2 —·3個(gè)碳原子?！叭不钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于こ炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”意指_NH2。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羥基”意指-0H。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氰基”意指-CN。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“羧基”意指-C (0) 0H。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酯基”意指-C (0) ORltl,其中Rw選自如本文所定義的烷基和環(huán)烷基?！磅セ钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于-C(O)OCH3, -C(O)OC2H5等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氨基”意指基團(tuán)-NHR11，其中Rn選自如本文所定義的烷基和環(huán)烷基。“烷氨基”的典型實(shí)例包括但不限于甲氨基，こ氨基，丙氨基，丁氨基，環(huán)丙基氨基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“ニ烷氨基”意指基團(tuán)-NR11R12,其中R11和R12各自獨(dú)立地選自如本文所定義的烷基和環(huán)烷基?！哎送榘被钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于ニ甲氨基，ニこ氨基，
ニ丙氨基，ニ丁氨基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酰氨基”意指基團(tuán)-NR13C(O)R14,其中R13和R14各自獨(dú)立地選自氫，如本文所定義的烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基?！磅０被钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于甲酰氨基，こ酰氨基，環(huán)己基羰基氨基，苯甲酰氨基，芐基羰基氨基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”意指基團(tuán)-SR15，其中R15為如本文定義的烷基或環(huán)烷基?！盁蚧钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于甲硫基，こ硫基，丙硫基，丁硫基，環(huán)己基硫基等。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指具有3 — 12個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或ニ環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)(包括稠合和橋連環(huán)系)的飽和環(huán)狀烴基，優(yōu)選具有3 — 10，3 — 8，5 — 8，3 — 6或5 — 6個(gè)碳原子?！碍h(huán)烷基”的典型實(shí)例包括但不限于單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，I-甲基環(huán)丙基，2-甲基環(huán)戊基，2-甲基環(huán)辛基等；ニ環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如~■環(huán)[2. 2. I]庚基，和多環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛燒基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”意指包含ー個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N，0和S的雜原子的如本文所定義的環(huán)烷基?！半s環(huán)烷基”的典型實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和嗎啉基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”意指具有一個(gè)單環(huán)或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)的5 — 14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基。所述芳基優(yōu)選具有5 — 10、5 — 8或5 — 6個(gè)碳原子?！胺蓟钡牡湫蛯?shí)例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示意指具有5 — 14個(gè)環(huán)成員的雜芳族環(huán)基團(tuán)，包括單環(huán)雜芳族環(huán)和多環(huán)芳族環(huán)，其中單環(huán)芳族環(huán)與ー個(gè)或多個(gè)其他芳族環(huán)稠合。雜芳基中具有一個(gè)或兩個(gè)或多個(gè)選自0，S或N的雜原子。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”范圍內(nèi)還包括的是其中芳族環(huán)與ー個(gè)或多個(gè)非芳族環(huán)(碳環(huán)或雜環(huán))稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或點(diǎn)位于芳族環(huán)或非芳族環(huán)上。所述雜芳基優(yōu)選具有5 — 10個(gè)環(huán)成員，更優(yōu)選5 — 6個(gè)環(huán)成員?！半s芳基”的典型實(shí)例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、噴哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指基團(tuán)-0R16，其中R16為如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。“烷氧基”的典型實(shí)例包括但不限于甲氧基，こ氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-ニ甲基丁氧基，環(huán)己基氧基，環(huán)丙基氧基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“?；币庵富鶊F(tuán)-C(O)Rltl,其中Rltl選自氫和如本文所定義的烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氨基，ニ烷氨基，芳基或雜芳基。“?；钡牡湫蛯?shí)例包括但·不限于甲?；?，こ酰基，環(huán)己基羰基，苯甲?；取１疚乃玫男g(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟，氯，溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟、氯或溴。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”意指被鹵素例如氟，氯，溴或碘單或多取代的烷基。優(yōu)選的鹵代烷基為氯甲基、氯こ基、ニ氯こ基、三氟甲基、ニ氟甲基、單氟甲基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”意指被氰基單或多取代的烷基。優(yōu)選的氰基烷基為
氰基甲基、氰基こ基、氰基丁基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”意指被單或多羥基取代的烷基。優(yōu)選的羥基烷基為
羥基甲基、羥基こ基、羥基丙基等。上述本文各個(gè)術(shù)語(yǔ)所限定的基團(tuán)還可以任選地被-CN、-OH、-NH2, C1^4烷基、Ch烷氨基、C1^4烷氧基或鹵素單或多取代。本文中使用的化合物名稱與化學(xué)結(jié)構(gòu)式不一致時(shí)，以化學(xué)結(jié)構(gòu)式為準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為0，Ii1為I。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為1，Ii1為I。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為0，Ii1為O。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為L(zhǎng)n1為1，X和Y各自獨(dú)立地為-CR' R" _CH0R; _ > _0_ > _C (0)_ > _NR' _、_S_、_S (0)_ 或-S (0) 2_。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為L(zhǎng)n1為1，X和Y各自獨(dú)立地為-CR' R" -、-CHOR' -、-O-、-C(O)-或-NR' _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中112為1，叫為1，X和Y各自獨(dú)立地為_(kāi)CR' R" _CH0R; _ > _0_ > _C (0)_ > _NR' _、_S_、_S (0)_ 或-S (0) 2_。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中112為1，叫為1，X和Y各自獨(dú)立地為_(kāi)CR' R" -、-CHOR' -、-O-、-C(O)-或-NR' _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為L(zhǎng)n1為0，X和Y各自獨(dú)立地為-CR' R" _CH0R; _ > _0_ > _C (0)_ > _NR' _、_S_、_S (0)_ 或-S (0) 2_。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中n2為L(zhǎng)n1為0，X和Y各自獨(dú)立地為-CR' R" -,-CHOR' -、-O-、-C (O)-或-NR' _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R5和R6形成任選被I或2個(gè)R3取代的五元或六元的芳環(huán)或雜芳環(huán)，優(yōu)選為苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、三嗪環(huán)、呋喃環(huán)或噻吩環(huán)，更優(yōu)選為苯環(huán)或吡啶環(huán)，最優(yōu)選為苯環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R5和R6為A環(huán)上的取代基。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R5獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基或鹵素，R6獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基、輕基燒基、齒素、齒 代燒基、竣基、酷基、酸基、輕基、氛基、氣基、烷氨基或ニ烷氨基，其任選地被I或2個(gè)R3取代。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R5獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基或鹵素，R6獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、南素、羧基、酷基或酰基，其任選地被I或2個(gè)R3取代。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R5獨(dú)立地為H或鹵素，R6獨(dú)立地為燒基、燒氧基、齒素、竣基、酷基或酸基，其任選地被I或2個(gè)R3取代。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自為-CR' R" _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自為-O-。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自為-S-。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自為-CHOR' _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X為-NR' -、-0-或-S-，且Y為-CR' R" _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自獨(dú)立地為-C (0) _、-S (0) _、-S(O)2-或-CR' R" _。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中X和Y各自獨(dú)立地為-C (0)-、-S (0)-、-S (0) 2-或-NR'-。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R1為H、烷基、烷氧基、羥基、氰基、氨基、燒氣基、_■燒氣基、燒硫基或齒素。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R1為H、烷基、烷氧基、羥基或鹵素。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R1為烷氧基、羥基或鹵素。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R1為烷氧基或鹵素。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R2為烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氣基、燒氣基、_■燒氣基或燒硫基。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R2為烷基、烷氧基、鹵素、氨基、烷氨基、_■燒氣基或燒硫基。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中R2為烷基、烷氧基、鹵素、氨基或烷氨基。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中Q和W各自為N。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中Q和W中的ー個(gè)為N，另ー個(gè)為CR。根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通式I中Q和W各自為CR。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，在通式I中，X和Y各自獨(dú)立地為-0-、-S-、_S(0)-、-S(0)g-'-CHOR' _、-C(0)-、-NR' _或-CR'R" 其中R'和R"各自獨(dú)立地為H、(V4烷基、C3_6環(huán)烷基、Ci_4烷氧基、Ci_4烷氨基、羥基、酰基、芳基或雜芳基；R1為苯環(huán)上任選地存在的I或2個(gè)取代基，獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、
氰1基、氣基、燒氣基、~■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基；R2為燒基、燒氧基、齒素、輕基、氛基、氣基、燒氣基、_■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Q和W各自獨(dú)立地為N或CR ;R為H、鹵素、氰基、氨基、羥基、C^4烷基、C^4烷氧基、
輕基Cu燒基、氛基Cu燒基、C^4燒氣基、Cj_4 ~■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基；R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜·芳環(huán)含有I或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子；所述芳環(huán)或雜芳環(huán)任選地被I或2個(gè)R3取代；或者R5獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基或齒素，R6獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基、輕基燒基、齒素、
鹵代烷基、羧基、酷基、?；⒘u基、氰基、氨基、烷氨基或ニ烷氨基，其任選地被I或2個(gè)R3取代。R3獨(dú)立地為H、(V4烷基、Ch燒氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、氰1基、氣基、Cu燒氣基、C^4 ~■燒氣基、酸氣基、Ci_6燒硫基、C3_6環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、C5_1(l芳基或雜芳基；n2=0 或 I。根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，在通式I中，X和 Y各自獨(dú)立地為-0-、-CH0r -,-C (0)-,-CR/ R"-或-NR' _ ;其中 V 和R"各自獨(dú)立地為H、CV4烷基、し烷氧基或羥基；R1為苯環(huán)上任選地存在的I或2個(gè)取代基，獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、
氰基、氨基、烷氨基或ニ烷氨基；R2為燒基、燒氧基、齒素、輕基、氛基、氣基、燒M基或_■燒氣基；Q和W各自獨(dú)立地為N或CR ;R為H、鹵素、氰基、氨基、羥基、C^4烷基、C^4烷氧基、
羥基Ci_4烷基、氰基Ci_4烷基、CV4烷氨基或Ci_4 ニ烷氨基；R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成苯環(huán)或吡啶環(huán)；所述苯環(huán)或吡啶環(huán)任選地被I或2個(gè)R3取代；或者R5獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基或齒素，R6獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基、齒素、竣基、酷基或?；淙芜x地被I或2個(gè)R3取代；R3獨(dú)立地為H、(V4烷基、Ch燒氧基、氟、氯、溴、碘、?；?、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、氰1基、氣基、Cu燒氣基、C^4 ~■燒氣基、酸氣基、Cu燒硫基、C3_6環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、C5_1(l芳基或雜芳基；n2=0 或 I。優(yōu)選地，本發(fā)明的通式I化合物選自N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-I, 2，3，4_四氫喹啉(化合物I)，N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲氧基-I, 2，3，4_四氫喹啉(化合物2)，
N1-[4-(2-甲氧基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物3)，N1-W-O-甲氨基)喹唑啉基]-6-甲氧基_1，2，3，4-四氫喹啉(化合物4)，2-甲基-4-(6-甲氧基-7-氟-3，4_ 二氫喹啉_1 (2H)-基)喹唑啉(化合物5)，N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物6)，N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-溴-I, 2，3，4_四氫喹啉(化合物7)，2-甲基-4-^-(5-甲氧基)二氫吲哚基]喹唑啉(化合物8)，N2-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5_四氫-IH-苯并[c]氮雜草(化合物9)，
·
N1 [4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆(化合物10)，N1-W-O-甲基)喹唑啉基]-4-羥基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物11)，N1-W-O-氯)喹唑啉基]-4-乙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物12)，N4-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪(化合物 13)，N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪(化合物14)，4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻嗪(化合物15)，4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [I，4]-I-氧代噻嗪(化合物16)，4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [I，4]-I，I-二氧代噻嗪(化合物17)，N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉-4 (IH)-酮(化合物18)，N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氫喹喔啉-2 (IH)-酮(化合物19)，6-甲氧基-2'-甲基-3，4-二氫-2H-1，4'-聯(lián)喹啉(化合物20)，2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-1(2H)_基)吡啶并[2, 3-d]嘧啶(化合物 21)，2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-1(2H)_基)吡啶并[3，4_d]嘧啶(化合物 22)，2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4_ 二氫喹啉-1(2H)_基)吡啶并[4，3_d]嘧啶(化合物 23)，2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4- 二氫喹啉-I (2H)-基)吡啶并[3，2_d]嘧啶(化合物 24)，2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4- 二氫喹啉_1 (2H)-基)蝶啶(化合物25)，N1-[(3-溴-5-甲氧羰基)苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物26)，^-[(3-溴-5-羧基)苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物27)，
N1-E (3-溴-5-甲胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物28)，N1-[3-溴-5-(N-環(huán)丙基胺?；?苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物29)，N1-[4-(2-氨基-6-氯)嘧啶基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物30)，和N1-甲基-N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基_3，4_ 二氫喹喔啉_2 (IH)-酮(化合物31)。本發(fā)明通式I化合物可通過(guò)以下反應(yīng)路線制備得到
CIlB Ri^TX^K
· X、Y ^ Brk^V-N; ^
+::成一 ^r2
IiI"I Re其中的定義如上述通式I中所述。在堿或酸的存在下，使通式III的取代的鹵代物與通式II的取代的胺類化合物在溶劑中反應(yīng)，生成通式I化合物。更具體地說(shuō)，在2至10當(dāng)量的堿或催化量至2當(dāng)量的酸存在下(例如氫化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、或碳酸鉀/碳酸鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀；鹽酸、硫酸、氫溴酸或乙酸)，以及必要時(shí)在輔助試劑鹵代亞銅、雙二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀/1，I'-雙二苯基膦基二茂鐵、醋酸鈀、X-Phos等作用下，使取代的鹵代物(通式III)與取代的胺類化合物(通式II)在溶劑例如DMF、乙腈、乙醇、叔丁醇、丙酮、異丙醇、甲醇、THF、甲苯、1，4- 二氧六環(huán)或DMSO中，在200°C以下的溫度下(例如用冰/水浴或油浴控制溫度)，反應(yīng)5分鐘一 24小時(shí)，生成通式I化合物，其中反應(yīng)物II/III投料摩爾比為1:1 — 1:4。該反應(yīng)也可在微波條件下進(jìn)行，堿或酸和反應(yīng)物投料量比例同上所述，在溶劑例如DMF、DMS0、叔丁醇、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或1,4-二氧六環(huán)中，在60 — 250°C的溫度下，反應(yīng)5 — 60分鐘。本發(fā)明化合物在多種癌細(xì)胞試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)抑制活性。如下文所述，化合物在肺癌細(xì)胞(A549)，前列腺癌細(xì)胞(DU145)、鼻咽癌細(xì)胞(KB)和耐藥性鼻咽癌細(xì)胞(KB-VIN)的抑制活性試驗(yàn)中顯示出與陽(yáng)性對(duì)照藥物紫杉醇相當(dāng)或更好的抑制活性。特別值得注意的是其中一些化合物對(duì)具有耐藥性的KB-VIN細(xì)胞也顯示出很強(qiáng)的抑制活性。因此，本發(fā)明系列化合物具有抗癌廣譜性，對(duì)其進(jìn)行深入研究將有望開(kāi)發(fā)出治療多種腫瘤或癌癥的新藥物。本發(fā)明化合物既可以其本身也可以其可藥用鹽或溶劑化物的形式使用。通式I化合物的可藥用鹽包括與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、或者與可藥用的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋(píng)果酸、鞣酸等形成的鹽。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N ' - 二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因等形成的鹽。本文中涉及到本發(fā)明化合物時(shí)，包括通式I化合物及其可藥用鹽或溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物包含本發(fā)明通式I化合物與常規(guī)藥用載體或賦形劑。該藥物組合物可通過(guò)例如口服或非腸道等途徑給藥。本發(fā)明的藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、溶液、懸浮液、顆粒劑或注射劑等，經(jīng)例如口服或非腸道等途徑給藥。另外需要指出，本發(fā)明化合物使用劑量和使用 方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時(shí)間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0. 01-100mg/kg體重/天。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但其不意味著本發(fā)明僅限于此。方法一 4-氯-2-取代基喹唑啉(I. Ommol)、5_甲氧基二氫吲哚或6_取代基_1，2,3,4-四氫喹啉或7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-IH-苯并[b或c]氮雜萆(I. 2mmol)和碳酸氫鈉(3. Ommol)加入到無(wú)水乙醇(5ml)中，室溫或回流反應(yīng)1_10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入少量冰水中，用2N鹽酸調(diào)pH至3，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶齊U，粗品硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯和石油醚梯度洗脫，乙酸乙酯5% -80% )分離。方法二 4_氯-2-甲基喹唑啉(0. 5mmol)、苯胺或環(huán)狀仲胺(0. 5mmol)加入到無(wú)水乙醇(5ml)中，加入I滴濃鹽酸，回流反應(yīng)1-5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入少量冰水中，用飽和NaHCO3調(diào)pH至8，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗品硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯和石油醚梯度洗脫，乙酸乙酯5% -80% )分離。實(shí)施例I :^-[4-(2_氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物1，
方法一)
COr
OCl
N Cl回流反應(yīng)3小時(shí)。黃色固體282mg，產(chǎn)率87%，熔點(diǎn)136 — 138。。; 1H NMR(CDCl3)8 ppm 2. 12 (2H, m, 3’ -CH2)，2. 86 (2H, t, J=6. 8Hz, 4’ -CH2), 3. 81 (3H, s, OCH3)，4. 07 (2H, t, J=
6.8Hz, 2’ -CH2)，6. 55 (1H, dd, J=8. 8Hz 和 2. 8Hz, ArH-7'), 6. 70 (1H, d, J=8. 8Hz, ArH-8'), 6. 8
I(1H, d, J=2. 8Hz, ArH-5’)，7. 13 (1H, m, ArH-6)，7. 32 (1H, dd, J=8. 8Hz 和 I. 2Hz, ArH-5)，7. 63 (1H, m, ArH-7)，7. 78 (1H, dd, J=8. 4Hz 和 I. 2Hz, ArH-8)。MS m/z (%) 326 (M+H+，100)，328 (M+3+，31)。實(shí)施例2 =N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲氧基-1，2，3，4_四氫喹啉(化合物
2,方法一)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中， X和 Y各自獨(dú)立地為-0-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-CH0R' -'-C(O)YNR'-或-CR'R" 其中V和R"各自獨(dú)立地為!!乂^烷基丄^環(huán)烷基丄^烷氧基乂^烷氨基^圣基、?；⒎蓟螂s芳基； R1為苯環(huán)上任選地存在的I或2個(gè)取代基，獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氣基、燒氣基、_■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基； R2為燒基、燒氧基、齒素、輕基、氰1基、氣基、燒氣基、~■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基； Q和W各自獨(dú)立地為N或CR ;R為H、鹵素、氰基、氨基、羥基、C^4烷基、CV4烷氧基、羥基Cj-4燒基、氰!基Cp4燒基、C^4燒氣基、Cj_4 ~■燒氣基、燒硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基; R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有I或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子；所述芳環(huán)或雜芳環(huán)任選地被I或2個(gè)R3取代；或者R5獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基或齒素，R6獨(dú)立地為H、燒基、燒氧基、輕基燒基、齒素、齒代烷基、羧基、酯基、酰基、羥基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基，其任選地被I或2個(gè)&取代；R3獨(dú)立地為H、CV4烷基、CV4燒氧基、氟、氯、溴、碘、酰基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、氰基、氣基、Cu燒氣基、C^4 ~■燒氣基、酸氣基、Cu燒硫基、C3_6環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、C5_1(l芳基或雜芳基；Ii1=OU 或 2 ;且n2=0 或 I ο
3.權(quán)利要求I的化合物，其中， X 和 Y 各自獨(dú)立地為-O-、-CHOf -、-C(0)-、-Cf R"-或-NR' _ ;其中 V 和 R"各自獨(dú)立地為H、C1^4烷基、C1^4烷氧基或羥基； R1為苯環(huán)上任選地存在的I或2個(gè)取代基，獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷氨基或二烷氨基； R2為燒基、燒氧基、齒素、輕基、氰!基、氣基、燒氣基或~■燒氣基； Q和W各自獨(dú)立地為N或CR ;R為H、鹵素、氰基、氨基、羥基、Cm烷基、C^4烷氧基、羥基(V4烷基、氰基(V4烷基、C^4烷氨基或(V4 二烷氨基； R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成苯環(huán)或批唳環(huán)；所述苯環(huán)或批唳環(huán)任選地被I或2個(gè)R3取代；或者 R5獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基或鹵素，R6獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、鹵素、羧基、酯基或?；淙芜x地被I或2個(gè)R3取代。
R3獨(dú)立地為H、CV4烷基、CV4燒氧基、氟、氯、溴、碘、?；2_4烯基、C2_4炔基、羥基、氰基、氣基、Cu燒氣基、C^4 ~■燒氣基、酸氣基、Cu燒硫基、C3_6環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、C5_1(l芳基或雜芳基；Ii1=OU 或 2 ;且n2 = O 或 I。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，選自 N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物1)， N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物2)， N1-[4-(2-甲氧基)喹唑啉基]-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物3)，N1-[4-(2-甲氨基)喹唑啉基]-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物4)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-7-氟-3，4- 二氫喹啉-I (2H)-基)喹唑啉(化合物5)， N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-甲基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物6)， N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-溴-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物7)， 2-甲基-4-[N1-(5-甲氧基)二氫吲哚基]喹唑啉(化合物8)， N2-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-IH-苯并[c]氮雜草(化合物9)， N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆(化合物10)， N1-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-4-羥基-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物11)， N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-4-乙氧基-6-甲氧基-I，2，3，4-四氫喹啉(化合物12)， N4-[4-(2-氯)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪(化合物13)， N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪(化合物14)， 4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪(化合物15)，4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]-I-氧代噻嗪(化合物16)， 4-(2-氯喹唑啉-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]_1，I-二氧代噻嗪(化合物17)， N1-[4-(2-氯)喹唑啉基]-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉-4 (IH)-酮(化合物18)， N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4- 二氫喹喔啉-2 (IH)-酮(化合物19)， 6-甲氧基-2’ -甲基-3，4- 二氫-2H-1，4’ -聯(lián)喹啉(化合物20)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-I (2H)-基)吡啶并[2，3_d]嘧啶(化合物21)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-I (2H)-基)吡啶并[3，4_d]嘧啶(化合物22)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-I (2H)-基)吡啶并[4，3_d]嘧啶(化合物23)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4-二氫喹啉-I (2H)-基)吡啶并[3，2_d]嘧啶(化合物24)， 2-甲基-4-(6-甲氧基-3，4- 二氫喹啉-I (2H)-基)蝶啶(化合物25)， N1-[(3-溴-5-甲氧羰基)苯基]-6-甲氧基_1，2，3,4-四氫喹啉(化合物26)， N1-[(3-溴-5-羧基)苯基]-6-甲氧基_1，2，3,4-四氫喹啉(化合物27)， N1-[(3-溴-5-甲胺酰基)苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物28)， N1-[3-溴-5-(N-環(huán)丙基胺?；?苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物29)，N1-[4-(2-氨基-6-氯)嘧啶基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(化合物30)，和N1-甲基-N4-[4-(2-甲基)喹唑啉基]-7-甲氧基-3，4-二氫喹喔啉-2 (IH)-酮(化合物31)。
5.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I一 4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽的制備方法，該方法包括 在堿或酸的存在下，使通式III的取代的鹵代物與通式II的取代的胺類化合物在溶劑中反應(yīng),生成通式I化合物，
7.治療疾病或病癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求I 一 4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求I一 4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療疾病或病癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求I一 4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，用于治療疾病或病癥或減輕所述疾病或病癥嚴(yán)重性。
10.權(quán)利要求7的方法、權(quán)利要求8的用途或權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴癌、血液癌、腎癌、肝腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有多種抗癌活性的通式I的N-芳基不飽和稠環(huán)叔胺類化合物或其可藥用鹽，其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，其中R1、R2、R5、R6、X、Y、Q、W、n1和n2的定義如說(shuō)明書(shū)中所述。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102786512SQ20121017645
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月31日
發(fā)明者李國(guó)雄, 王曉鋒, 謝藍(lán) 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所