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鹽酸樂卡地平組合藥物片、制備方法及其在治療高血壓藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:914122閱讀:287來源:國知局
專利名稱:鹽酸樂卡地平組合藥物片、制備方法及其在治療高血壓藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物組合及其制劑,更具體的說涉及鹽酸樂卡地平組合藥物片、制備方法及其在治療高血壓藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
鹽酸樂卡地平為第三代ニ氫吡啶類鈣通道阻滯劑,作用機制與同類藥物相似,SP可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流,擴張外周血管而降低血壓。本品親脂性較高,因此起效時問較慢,而作用持續(xù)時問較長。體內(nèi)外試驗表明,本品選擇性血 管擴張作用所致的負性肌力作用較硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱;而血管選擇性強于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外,本品還具有抗動脈粥樣硬化和保護終末器官作用。本品在治療劑量時不干擾高血壓患者的正常心臟興奮性和傳導(dǎo)性。動物實驗表明,本品對腎臟有保護作用,其機制可能與血流動力學(xué)無關(guān)。小檗堿(berberine)是ー種異喹啉類生物堿,研究發(fā)現(xiàn)小檗堿不僅有顯著的降血糖作用,而且對糖尿病人伴有的合并癥高血壓、高血脂、血栓形成及對神經(jīng)病變均有很好的防治作用。胃漂浮片又稱胃內(nèi)滯留片,是將藥物與一種或多種親水膠體及其他輔料混合制成的緩控釋劑型,利用浮力延長制劑在胃部的停留時間,藥物從凝膠層緩緩擴散出來,其速度與親水性高分子化合物的種類、性質(zhì)和用量有夫。胃內(nèi)漂浮型緩釋制劑使釋放出的藥物在胃部或緩緩經(jīng)過十二指腸時而有充分的局部作用或吸收時間,對于一些在胃及十二指腸吸收或產(chǎn)生局部作用的藥物,有利于充分發(fā)揮藥效,提高生物利用度。中國專利(公開號CN1901888A)公開了ー種包含樂卡地平的藥物組合物,所述樂卡地平在環(huán)境溫度下溶解或分散在固體媒介物中,從而形成固體分散體,從而獲得了較長時間的樂卡地平的延遲釋放、降低了食物效應(yīng)增加了藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
鹽酸樂卡地平是ー種ニ氫吡啶類鈣拮抗劑是ー種對血管的選擇性遠遠高于對心臟選擇性的鈣拮抗劑,能夠與細胞膜牢固地結(jié)合,并在細胞膜的脂質(zhì)雙層中緩慢地釋放至鈣離子通道上,起到抑制鈣通道的作用。因此主要用于原發(fā)性高血壓的治療。高血壓治療的要求是24h平穩(wěn)地控制血壓,因此理想的降壓藥物應(yīng)該具有24h持久的作用。將其制成胃漂浮片可在胃液中保持漂浮狀態(tài),并起緩釋作用,使釋放出的主藥在胃部、十二指腸有充分的作用及吸收時間,因而能充分發(fā)揮藥效,減少給藥次數(shù),有利于弱酸性藥物在胃中的吸收,提聞藥物的生物利用度,提聞患者耐受:性,從而在治療聞血壓病癥中發(fā)揮更好的療效。同時,鹽酸小檗堿對糖尿病人伴有的合并癥高血壓、高血脂、血栓形成及對神經(jīng)病變均有很好的防治作用,同時,鹽酸小檗堿還具有良好的抗菌消炎活性,能夠有效治療因糖尿病等病癥引發(fā)的炎癥。將鹽酸樂卡地平與鹽酸小檗堿向配伍不僅能夠有效治療因糖尿病等病癥引發(fā)的高血壓,而且對于人體腎臟還具有一定的保護作用;鹽酸小檗堿和鹽酸樂卡地平均為親脂化合物,采用胃漂浮片劑的劑型能更加有效促進藥物吸收,増加組合藥物的生物利用度。具體的發(fā)明內(nèi)容為
鹽酸樂卡地平組合藥物片,所述片劑為鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿作為活性成分,添加輔料制成的胃漂浮片。所述鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿的重量比為1-12:1-7。所述鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿的重量比為5-7:2-3。所述片劑還包括作為輔料的
親水凝膠為K100M羥丙基甲基纖維素或K15M羥丙基甲基纖維素中任ー種;
起泡劑為CaCO3或NaHCO3中任ー種;
助漂劑為十八醇、CMC-Na和CMS-Na中任ー種;
制孔劑為PFG600。所述片劑的配方為鹽酸樂卡地平、鹽酸小檗堿、K15M羥丙基甲基纖維素、CMS-Na、NaHC03、PFG600和硬脂酸鎂。所述鹽酸樂卡地平、鹽酸小檗堿、K15M羥丙基甲基纖維素、CMS-Na、NaHCO3,PFG600和硬脂酸鎂的重量比為20:10:35:47:20:15:1. 5。鹽酸樂卡地平組合藥物片的制備方法,所述片劑為稱取主藥及各種輔料,分別研磨并過80目篩,用等量遞加法充分混勻,加入適量硬脂酸鎂,混勻,經(jīng)淺凹沖模干法直接壓片制備得到鹽酸樂卡地平藥物組合片劑。所述淺凹沖模干法直接壓片的片劑硬度為5kg/cm2。所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是本發(fā)明提供的藥物組合能夠有效的治療糖尿病引發(fā)的高血壓,并且對于腎臟具有一定的保護作用。同時本發(fā)明將上述藥物組合制備成為胃漂浮片劑更有利于藥物的吸收,増加了藥物組合的生物利用度,對高血壓的治療效果更好。


圖IHPMC對片劑累積釋放度的影響;
圖2HPMC(K15M)對片劑累積釋放度的影響;
圖3起泡劑對片劑累積釋放度的影響;
圖4起泡劑NaHCO3對片劑累積釋放度的影響;
圖5助漂劑對片劑累積釋放度的影響;
圖6助漂劑CMS-Na對片劑累積釋放度的影響;
圖7致孔劑對片劑累積施放的影響;
圖8硬度對片劑的影響。
具體實施例方式實施例I鹽酸樂卡地平藥物組合片劑制備及影響因素考察 I、鹽酸樂卡地平藥物組合片劑的制備
胃漂浮片通常由主藥、親水性凝膠及其他一些輔料(如起泡劑、助漂劑、致孔劑等)組成,實際上是ー種不崩解的親水性骨架片。本實驗所制鹽酸樂卡地平藥物組合胃漂浮片按處方量稱取主藥及各種輔料,分別研磨并過80目篩,用等量遞加法充分混勻,加入適量硬脂酸鎂,混勻,經(jīng)淺凹沖模干法直接壓片,每片活性成分含量為40mg。2、體外漂浮性能試驗分析方法的建立
采用《中國藥典》2010年版二部附錄XC第I法裝置,將鹽酸小檗堿胃漂浮片放入37°C的O. lmol/L鹽酸中,轉(zhuǎn)速為50 r/min,觀察片劑起漂時間和持漂時間。結(jié)果表明,所制片劑的起漂時間及持漂時間均與處方有夫。采用《中國藥典》2010年版二部附錄XC第I法裝置,按附錄XD第I法測定,轉(zhuǎn)速為50r / min,以O(shè). I mo I / L鹽酸為釋放介質(zhì),溫度保持在(37±0. 5)°C。依法操作,分別于1,2,4,6,8,10,12 h時取樣(同時補充同溫等量介質(zhì)),用O. 45 μ m濾膜過濾。取續(xù)濾液適當(dāng)稀釋后,于263 nm處測定吸光度,由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算不同時間的藥物質(zhì)量濃度和累積釋放度。
3、漂浮片影響因素考察 O親水凝膠的影響
羥丙基甲基纖維素規(guī)格的影響
分別采用K100M羥丙基甲基纖維素(HPMC)或K15M羥丙基甲基纖維素(HPMC)為親水凝膠骨架材料,按照表I中的處方量,控制硬度為5kg/cm2,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能,結(jié)果見附圖I和表I所示。結(jié)果表明,各片劑均能在較短時間內(nèi)起漂,但用HPMC(KIOOM)作為骨架材料的片齊U,放入液體中很快溶解,不能達到持漂效果,未作釋放度測定,故本實驗選用HPMC(K15M)作為骨架材料。表IHPMC對片劑漂浮性能的影響
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HPMC用量的影響
其他輔料及制備エ藝不變,按照表2中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結(jié)果見表2和圖2所示。結(jié)果表明,HPMC(K15M)用量增大會導(dǎo)致釋藥速度明顯減慢,且漂浮時起漂時間延長。表2 HPMC (K15M)組對片劑漂浮性能的影響
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2)起泡劑的影響 起泡劑類型的影響
分別采用CaCO3, NaHCO3作為起泡劑,按照表3中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結(jié)果見表3和圖3所示。結(jié)果表明,用CaCO3作為起泡劑的片劑起漂時問過長,不能達到胃漂浮片在5min之內(nèi)起漂的一般要求。這是由于CaCO3密度較大,増加了片劑的整體密度,導(dǎo)致其不能快速起漂。因其漂浮性能未達標(biāo),故未進行溶出度測定。因此本實驗選用NaHCO3作為起泡劑。
表3起泡劑對片劑漂浮性能的影響 起泡劑用量的影響
其他輔料及制備エ藝不變,按照表4中的處方量,控制硬度為5 kg,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結(jié)果見表4和圖4。結(jié)果表明,NaHCO3用量對漂浮性能影響顯著,隨著其用量的増加,起漂時間逐漸縮短,持漂時間都大于8 h。這是由于NaHCO3遇胃酸產(chǎn)生氣體,大量氣泡藏匿在制劑骨架中以減輕片劑密度,有助于漂浮;而且隨著NaHCO3用量的增カロ,前6 h藥物釋放速度明顯增加,這是由于NaHCO3的用量増大后,會破壞凝膠層從而影響釋放。表4起泡劑對片劑漂浮性能的影響
3)助漂劑的影響 助漂劑類型的影響 分別采用十八醇、CMC-Na和CMS-Na作為助漂劑,按照表5中的處方量,控制硬度為5kg/cm2,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能,結(jié)果見表5和圖5所示。結(jié)果表明,十八醇及CMS-Na可使片劑短時間內(nèi)起漂,CMC-Na起漂時間相對較長,但仍可以在5min內(nèi)起漂。對于釋放度的影響,實驗發(fā)現(xiàn)十八醇溶出過快,緩釋效果不理想;CMC-Na溶出偏慢,最終的累積釋放度不到60%,亦不是此片劑的理想助漂劑。表5助漂劑對片劑漂浮性能的影響
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助漂劑用量的影響
其他輔料及制備エ藝不變,按照表6中的處方量,控制硬度為5kg/cm2,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結(jié)果見表6和圖6所示。結(jié)果表明,隨著CMS-Na用量的増加,片劑的持續(xù)漂浮能力下降,當(dāng)用量超過一定值時,持漂時間く 8h,不能達標(biāo)。表6助漂劑對片劑漂浮性能的影響
4)致孔劑用量的影響
其他輔料及制備エ藝不變,按照表6中的處方量,控制硬度為5kg/cm2,制備片劑,測定其漂浮性能和釋藥性能。結(jié)果見表7和圖7所示。結(jié)果表明,隨著PEG6000用量的増加,片劑的持續(xù)漂浮能力隨之增強,尤其是其質(zhì)量分數(shù)超過15%后,起漂時間明顯縮短。釋放度方面,由于PFG6000易溶于水,一次可顯著調(diào)節(jié)藥物的溶出速度,PEG6000用量越大,釋藥速度和最終的累積釋放度都呈上升趨勢。表7致孔劑對片劑漂浮性能的影響
權(quán)利要求
1.鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述片劑為鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿作為活性成分,添加輔料制成的胃漂浮片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿的重量比為1-12:1-7。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿的重量比為5-7:2-3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述片劑還包括作為輔料的 親水凝膠為KlOOM羥丙基甲基纖維素或K15M羥丙基甲基纖維素中任ー種; 起泡劑為CaCO3或NaHCO3中任ー種; 助漂劑為十八醇、CMC-Na和CMS-Na中任ー種; 制孔劑為PFG600。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述片劑的配方為鹽酸樂卡地平、鹽酸小檗堿、K15M羥丙基甲基纖維素、CMS-Na、NaHC03、PFG600和硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片,其特征在于所述鹽酸樂卡地平、鹽酸小檗堿、K15M羥丙基甲基纖維素、CMS-Na、NaHC03> PFG600和硬脂酸鎂的重量比為20:10:35:47:20:15:1. 5。
7.鹽酸樂卡地平組合藥物片的制備方法,其特征在于所述片劑為稱取主藥及各種輔料,分別研磨并過80目篩,用等量遞加法充分混勻,加入適量硬脂酸鎂,混勻,經(jīng)淺凹沖模干法直接壓片制備得到鹽酸樂卡地平藥物組合片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸樂卡地平藥物組合片劑的制備方法,其特征在于所述淺凹沖模干法直接壓片的片劑硬度為5kg/cm2。
9.權(quán)利要求1-5所述的鹽酸樂卡地平組合藥物片在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了鹽酸樂卡地平組合藥物片、制備方法及其應(yīng)用,所述片劑為鹽酸樂卡地平和鹽酸小檗堿作為活性成分,添加輔料制成的胃漂浮片;本發(fā)明提供的藥物組合能夠有效的治療糖尿病引發(fā)的高血壓,并且對于腎臟具有一定的保護作用。同時本發(fā)明將上述藥物組合制備成為胃漂浮片劑更有利于藥物的吸收,增加了藥物組合的生物利用度,對高血壓的治療效果更好。
文檔編號A61K9/20GK102688235SQ20121016095
公開日2012年9月26日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月23日
發(fā)明者何遠東, 姜艷紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 陳麗, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾制藥有限公司
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