專利名稱：一種高純鹽酸樂卡地平的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及屬于藥學領域，涉及一種藥物的合成工藝，具體涉及一種高純鹽酸樂卡地平的合成工藝。
背景技術：
鹽酸樂卡地平(LercanidipineHydrochloride)，為意大利 Recordati 公司開發(fā)第三代二氫吡啶類鈣拮抗藥，于1997年12月在荷蘭首先上市，商品名為Zanidip，1998年在英國、意大利、希臘上市，隨后在歐洲其他國家相繼上市。
權利要求
1. 種高純鹽酸樂卡地平的合成工藝，路線如下
2.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟(1)雙乙烯酮與3-羥基丙腈在堿存在下發(fā)生酯化反應得到乙酰乙酸丙腈酯；(2)乙酰乙酸丙腈酯與3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在催化劑作用下縮合關環(huán)并一鍋法水解酸化得到樂卡地平母核；(3)樂卡地平母核在非質子性溶劑或非質子偶極性溶劑中與樂卡地平側鏈在催化劑作用下發(fā)生酯化反應得到鹽酸樂卡地平，在通過質子性或非質子性溶劑結晶得到高純鹽酸樂卡地平。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，其中，步驟(1)酯化反應條件溫和， 無需加熱即可反應完全，反應溫度為-10 100°C，優(yōu)選10 75°C，反應時間為2 16小時，優(yōu)選為2 8小時，所用堿為有機堿或者無機堿，優(yōu)選有機堿，選自吡啶、乙二胺或三乙胺。
4.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟( 縮合關環(huán)溫度為40 120°C，優(yōu)選50 100°C，更優(yōu)選50°C，環(huán)合時間為1 18小時，優(yōu)選為1 12小時；環(huán)合溶劑為各類醇，優(yōu)選乙醇、甲醇、異丙醇，最優(yōu)選用異丙醇。
5.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(2)乙酰乙酸丙腈酯與3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯在有催化劑或無催化劑作用下縮合關環(huán)并一鍋法水解酸化得到樂卡地平母核，如用催化劑，所用催化劑為有機堿及其有機酸鹽，如嗎啉、吡咯、哌啶或其有機酸鹽，優(yōu)選哌啶和乙酸鹽。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟( 水解溫度為0 30°C，優(yōu)選 10 25V，更優(yōu)選15 20°C，；堿水解以無機強堿為佳，優(yōu)選KOH、NaOH,其中以KOH為最佳；水解時間為1 12小時，以2 5小時為佳。
7.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟( 酸化溶劑以1 12M鹽酸， 以2 8M鹽酸為佳，步驟(2)母核純化以水、及醇為純化溶劑，優(yōu)選甲醇、水體系。
8.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(3)所用質子性及非質子性溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或其混合物； 催化劑選用亞硫酰氯和N，N- 二甲基甲酰胺。
9.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟如下(1)在干燥的反應瓶中加入3-羥基丙腈、乙二胺，在充分攪拌下于室溫滴加雙乙烯酮， 控溫不高于75°C，攪拌反應1-3小時后，將反應液于60-80°C減壓蒸至無蒸除物得淺黃色油狀物，加入二氯甲烷，水洗1-3次，飽和食鹽水洗1-2次，干燥，抽濾，減壓蒸干，得到乙酰乙酸丙腈酯，直接投下一步反應；(2)在干燥的反應瓶中加入乙酰乙酸丙腈酯、3-硝基苯甲醛和異丙醇后、在加入含有哌啶和乙酸的混合溶液，在充分攪拌后加入3-胺基丁烯酸甲酯，室溫下攪拌反應6-M小時，降溫至室溫，水浴下加入新制備的含有KOH的異丙醇溶液，攪拌反應1-3小時，減壓蒸干溶劑，加入水在40-60°C下充分攪拌0. 5-2小時，收集水相，重復2-4次，合并水相在水浴攪拌下用鹽酸調(diào)PH = 3 4，析出大量固體，抽濾，濾餅水洗2-4次至PH穩(wěn)定，用甲醇結晶得樂卡地平母核；(3)在干燥的反應瓶中加入樂卡地平母核，0011、01^，在隊保護下于0°C 10°C滴加氯化亞砜，在此溫度下攪拌反應1 4小時，滴加樂卡地平側鏈，攪拌反應3-7小時，TLC顯示反應完全，加入水，分液，有機相用水洗1-3次，飽和食鹽水洗1-3次，無水硫酸鈉干燥， 抽濾，減壓蒸干得油狀物加入DME攪拌過夜結晶，得淺灰色固體，過濾，真空干燥，乙醇醇結晶，得到鹽酸樂卡地平。
10.根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟如下(1)乙酰乙酸丙腈酯的制備在干燥的反應瓶中加入14. 2g 3-羥基丙腈、0. 2g乙二胺，在充分攪拌下于室溫滴加 18g雙乙烯酮，控溫不高于75°C，攪拌反應2小時后，將反應液于70°C減壓蒸至無蒸除物得淺黃色油狀物，加入60ml 二氯甲烷，50ml水洗2次，50ml飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓45°C蒸干，得30g淺黃色油狀物，直接投下一步反應；(2)樂卡地平母核酸的合成在干燥的反應瓶中加入15. 6g乙酰乙酸丙腈酯、17. 5g 3-硝基苯甲醛、50ml異丙醇、加入0. 5g哌啶、0. 3g乙酸的混合溶液，在充分攪拌下，加入12. 5g3-胺基丁烯酸甲酯，室溫至 50°C攪拌反應12小時，降溫至室溫，水浴下加入新制備的5. SgKOH的異丙醇溶液20ml，攪拌反應2小時，于45°C減壓蒸干溶劑，加入50ml水于50°C充分攪拌1小時，收集水相，重復3 次，合并水相于水浴攪拌下用4M鹽酸調(diào)PH = 3 4，析出大量固體，抽濾，濾餅水洗3次至 PH穩(wěn)定，用甲醇結晶得白色至淺黃固體；(3)鹽酸樂卡地平的合成在干燥的反應瓶中加入16. 7g(0. 05mol)母核，90mlDCM、3mlDMF，在N2保護下于 0°C 10°C滴加氯化亞砜5. 5ml (0. 075mol)，在此溫度下攪拌反應2 3小時，滴加側鏈 17. Ig (0. 06mol)，攪拌反應5小時，TLC顯示反應完全，加入IOOml水，分液，有機相用IOOml 水洗2次，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干得油狀物加入50mlDME攪拌過夜結晶，得淺黃色固體，過濾于60°C真空干燥，即得。
全文摘要
一種高純度鹽酸樂卡地平的合成工藝，本合成工藝包括以下三個步驟(1)雙乙烯酮與3-羥基丙腈在堿存在下酯化生成乙酰乙酸丙腈酯；(2)乙酰乙酸丙腈酯與3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯縮合關環(huán)并一鍋法水解酸化得到樂卡地平母核，(3)在亞硫酰氯及DMF催化下酯化得到鹽酸樂卡地平，通過結晶得到高純鹽酸樂卡地平。本發(fā)明工藝有步驟簡單、反應條件溫和可控、收率高等特點。
文檔編號C07D211/90GK102516160SQ20111042450
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權日2011年12月16日
發(fā)明者劉意林, 楊琰, 祁偉 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責任公司