專利名稱：樂卡地平鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的樂卡地平(lercanidipine)的酸鹽(acid salt)，具體涉及無定形和晶態(tài)的樂卡地平鹽及其制備方法。本發(fā)明還涉及新穎的水化形式和溶劑化形式的無定形和晶態(tài)的樂卡地平鹽。另外，本發(fā)明還涉及包含本文所述新穎的樂卡地平鹽的藥物組合物。
背景技術：
下圖所示的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯(INN樂卡地平)是一種具有長效作用和高血管選擇性的高親脂性二氫吡啶鈣拮抗劑。
樂卡地平的鹽酸鹽可從Recordati S.p.A.(意大利，米蘭)購得。此前在美國專利第4705797號、第5767136號、第4968832號、第5912351號和第5696139號中描述了制備樂卡地平游離堿及其鹽酸鹽的方法，還揭示了將樂卡地平拆分為單獨的對映異構體的方法。
美國專利第4705797號中描述的制備樂卡地平的方法的主要缺點是所揭示的環(huán)化反應會生成一些副產(chǎn)物，這會降低所需產(chǎn)物的產(chǎn)率。美國專利第5912351號描述了一種更簡單的制備鹽酸樂卡地平的方法。該方法制得了無水非吸水晶體形式的鹽酸樂卡地平，避免了不希望有的副產(chǎn)物的生成以及隨后在色譜柱上進行的純化。
然而，晶體形式的鹽酸樂卡地平的分離相當復雜。另外，所述鹽酸樂卡地平可以以至少四種不同的多晶型物中的任意一種形式存在，這些多晶型物各自具有截然不同的物理性質(見美國專利申請第2003/0069285號和第2003/0083355號)。因此，本領域需要更簡單的制備樂卡地平鹽、特別是晶體樂卡地平鹽的方法。本領域還需要在溶解度和/或其它物理性質方面不同于此前分離的鹽酸樂卡地平、優(yōu)選其性質比此前的鹽酸樂卡地平更合乎人們需要的樂卡地平鹽，這些性質包括但不限于在患者體內的變異性減小、飲食影響(foodeffect)減小、多晶型性很少或沒有。
說明書中的定義和縮寫“DSC”示差掃描量熱法“無定形”用來描述基本上沒有晶格結構的化合物，這是固態(tài)的一種特征。這種化合物的DSC曲線具有很寬的吸熱特征轉變信號(表示玻璃化轉變)而不是具有晶體化合物所特有的較尖銳的放熱特征峰。
“晶體”用來描述具有晶體形式所特有的熔點和X射線光譜特征的化合物。這些化合物的DSC曲線中具有尖銳的特征放熱峰。
“苯磺酸樂卡地平”樂卡地平與苯磺酸抗衡離子以1∶1的摩爾比形成的酸鹽。
“萘二磺酸樂卡地平”樂卡地平與萘-1，5-二磺酸抗衡離子以2∶1的摩爾比形成的酸鹽。
“多晶型的”或“多晶型性”一種化合物以兩種或更多種具有不同結構的形式存在的性質。這些不同的晶型可通過結晶學技術直接測定，或者通過對每種特定的多晶型的物理性質和/或化學性質的差異進行評價來間接測定。
本發(fā)明在一個方面中，本發(fā)明提供了樂卡地平的酸加合鹽(acid addition salt)，其中所述酸抗衡離子選自(i)除鹽酸以外的無機酸，例如氫溴酸、磷酸和硫酸；(ii)磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和萘-1，5-二磺酸，(iii)單羧酸，例如乙酸、(+)-L-乳酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、葡糖酸、肉桂酸、水楊酸和龍膽酸，(iv)二羧酸，例如草酸、2-氧代-戊二酸、丙二酸、(-)-L-蘋果酸、粘酸、(+)-L-酒石酸、富馬酸、馬來酸和對苯二酸，(v)三羧酸，例如檸檬酸，和(vi)芳族磺酰亞胺，例如糖精。
本發(fā)明優(yōu)選的樂卡地平鹽是L-乳酸鹽、肉桂酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽和糖精酸鹽(saccharinate)。本發(fā)明最優(yōu)選的樂卡地平鹽是苯磺酸樂卡地平和萘二磺酸樂卡地平。這些優(yōu)選的鹽和最優(yōu)選的鹽均可以無定形形式制備；苯磺酸樂卡地平和萘二磺酸樂卡地平也可以晶體的形式制備。
本發(fā)明的晶體樂卡地平鹽可以以多晶型體的形式存在。
本發(fā)明的樂卡地平鹽可以以溶劑化和水合的形式存在。這些溶劑化或水合的形式可以是一溶劑(或水)合物或者是二溶劑(或水)合物。溶劑化物和水化物可以是在樂卡地平鹽形成過程中所用的溶劑嵌入固體晶格結構而生成的。由于所述溶劑化物和水化物是在制備樂卡地平鹽的過程中形成的，所以特定溶劑化形式或水化形式很大程度上取決于制備鹽所用的條件和方法。溶劑應當是藥學上可接受的。
晶態(tài)苯磺酸樂卡地平為淺黃色，具有良好的穩(wěn)定性。晶態(tài)苯磺酸樂卡地平在22℃、0.1M HCl中的溶解度約為25-35毫克/升，更優(yōu)選約為30毫克/升。而鹽酸樂卡地平晶體在相同的介質中的溶解度則約為10毫克/升。晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的熔點(DSC峰)約為170-175℃，更具體來說約為172℃。在下文所述的實施例中，沒有制得水化形式或溶劑化形式的晶態(tài)苯磺酸樂卡地平，但是這些形式是包括在本發(fā)明之內的，可通過使用包含不同含量的水的極性溶劑進行重結晶而制得。在以下實施例中制得的苯磺酸樂卡地平晶體是緩慢形成的，只有在加入晶種的時候才會高產(chǎn)量地制得晶體，并且不存在多晶型體現(xiàn)象。
晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平也為淡黃色，也具有良好的穩(wěn)定性。其晶體尺寸大于晶態(tài)苯磺酸樂卡地平。晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平在0.1M HCl中的溶解度約為3-4毫克/升，更優(yōu)選約為3.5毫克/升。其溶解度小于晶態(tài)鹽酸樂卡地平或晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的溶解度。晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的熔點(DSC峰)約為145-155℃，更具體來說約為150℃。晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平可以以溶劑化的水化物形式(特別是二甲醇合水化物)或無水形式制得。在下文所述的實施方式中制備的樂卡地平萘二磺酸鹽晶體是自發(fā)形成的。
本發(fā)明的晶態(tài)樂卡地平鹽可以以幾乎不含殘留溶劑的基本純態(tài)的形式制備。具體來說，可制得殘留溶劑含量約為0.1-0.5質量％(重量/重量)、更優(yōu)選約小于0.2質量％的晶態(tài)苯磺酸樂卡地平?？芍频脷埩羧軇┖考s為2.5-5質量％(重量/重量)、更優(yōu)選約小于4質量％的晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平?？梢苑蛛x得到純度高達99.5％、殘留溶劑含量＜3000ppm的這些晶態(tài)樂卡地平鹽形式，但是也可通過本領域眾所周知的方法制得純度較低的(和/或溶劑或水的含量較高)的形式。各種雜質藥學上可接受的含量通常＜0.1％；而有機溶劑藥學上可接受的含量為5000-2ppm，取決于其各自的毒性?？赏ㄟ^用不同的溶劑進行結晶對本發(fā)明的樂卡地平鹽進行純化，通過在控制的條件下進行干燥或者共沸去除來減小溶劑含量。
本發(fā)明的無定形樂卡地平鹽的性質不同于包括苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽和鹽酸鹽的晶體形式的性質。所述無定形樂卡地平鹽的特征是缺少晶體材料，即使使用各種溶劑和結晶條件反復嘗試結晶之后仍然如此。缺少晶體材料通過偏光顯微鏡、FT-拉曼分光光譜法和DSC證實。如果樣品在正交偏振器下沒有雙折射，具有很寬的FT-拉曼光譜，或者DSC曲線具有玻璃化轉變溫度而沒有明顯的熔化峰，則該樣品為無定形。使用FT-拉曼分光光度法檢測晶體材料的檢測限通常約為5-10％(重量/樣品重量)，使用DSC法的檢測限通常約為5-10％(重量/樣品重量)。
與晶體形式的樂卡地平鹽相比，無定形樂卡地平鹽在0.1M HCl中具有更高的溶解度，并且具有玻璃化轉變溫度(即很寬的DSC曲線)而不是獨特的相變。另外，本發(fā)明的無定形樂卡地平鹽的FT-拉曼光譜既不同于本發(fā)明新穎的晶體鹽的光譜也不同于晶態(tài)鹽酸樂卡地平的光譜。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明新穎的樂卡地平酸鹽的方法，在此方法中，將溶于合適溶劑中的酸抗衡離子的溶液加入到溶于合適溶劑樂卡地平游離堿的溶液中，然后除去溶劑。可通過以下步驟制備晶態(tài)樂卡地平鹽(a)在有機溶劑中使樂卡地平與酸平衡離子反應形成樂卡地平鹽，所述酸抗衡離子不是鹽酸；(b)除去所述有機溶劑，從而分離制得的樂卡地平鹽；(c)與順序無關，在兩個相繼步驟中的至少一個步驟中，從樂卡地平鹽在以下溶劑(i)、(ii)的溶液中對分離的樂卡地平鹽進行重結晶，從而分離出基本上純的樂卡地平晶體鹽
(i)非質子溶劑；(ii)質子溶劑。
進一步的純化步驟可包括在不同的溫度下用不同的溶劑進行洗滌，或者用不同的溶劑或混合溶劑再次進行重結晶。
藥物組合物本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物包含與藥學上可接受的賦形劑和/或載體相混合的根據(jù)本發(fā)明的酸加成鹽。賦形劑可包括稀釋劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料、粘合劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、崩解劑、成膜劑、潤滑劑、增塑劑、可食用油或兩種或更多種上述物質的組合。
本發(fā)明所述的藥物組合物還可包含鹽酸樂卡地平，優(yōu)選為晶態(tài)鹽酸樂卡地平。它們也可或可選地還包含其它活性成分或例如血管緊張素II受體阻斷劑和/或血管緊張素轉化酶抑制劑和/或利尿劑。
晶態(tài)和無定形的樂卡地平鹽均可使用本領域已知的任意方法微粉化。在一個實施方式中，可使用Micronette M300(購自意大利Nuova Guseo，Villanovasull’Arda-PC-)，通過噴射粉碎法進行微粉化。參數(shù)如下注入壓力，5千克/cmq；微粉化壓力，9千克/cmq；漩流壓力，2.5千克/cmq。微粉化產(chǎn)量16千克/小時。粒度使用Galai Cis 1激光儀(以色列，海法，Galai)通過激光散射測定。通過微粉化使得平均粒度D(90％)＜15微米，優(yōu)選的是D(90％)＜15微米，(50％)2-8微米。
合適的藥學上可接受的載體或稀釋劑包括乙醇；水；甘油；丙二醇；蘆薈凝膠；尿囊素；丙三醇；維生素A和E油；礦物油；PPG2肉豆蔻基丙酸酯；碳酸鎂；磷酸鉀；植物油；動物油；和丙酮縮甘油(solketal)。
合適的粘合劑包括淀粉；明膠；天然糖類，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖；玉米甜味劑；天然膠質和合成膠質，例如金合歡膠、黃芪膠、植物膠和海藻酸鈉；羧甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；蠟等。優(yōu)選的粘合劑是乳糖、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
合適的崩解劑包括淀粉(例如玉米淀粉或改性淀粉)甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。優(yōu)選的崩解劑是淀粉羥乙酸鈉。
合適的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬酯酰延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
合適的懸浮劑包括膨潤土、乙氧基化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、瓊脂-瓊脂和黃芪膠，或者兩種或更多種這些物質的混合物等。優(yōu)選的懸浮劑是微晶纖維素。
合適的分散劑和懸浮劑包括合成和天然膠質，例如植物膠、黃芪膠、金合歡膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和明膠。
合適的成膜劑包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
合適的增塑劑包括具有不同分子量(例如200-8000道爾頓)的聚乙二醇和丙二醇。優(yōu)選的是聚乙二醇6000。
合適的著色劑包括三氧化二鐵、二氧化鈦以及天然漆和合成漆。優(yōu)選的是三氧化二鐵和二氧化鈦。
合適的可食用油包括棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
其它添加劑的例子包括山梨糖醇、滑石、硬脂酸、磷酸氫二鈣和聚右旋糖。
所述藥物組合物可配制成單位劑型的形式，例如片劑、丸劑、膠囊、囊片、大丸劑、粉末、粒劑、無菌胃腸外溶液、無菌胃腸外混懸劑、無菌胃腸外乳劑、酏劑、藥酒、計量氣溶膠或液體噴霧、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑。單位劑型可用于口服給藥、胃腸外給藥、鼻內給藥、舌下給藥或直腸給藥，或者用于通過吸入或吹入給藥、透皮貼劑和由凍干組合物給藥。通常，可使用能夠使活性組分全身分布的任意輸送方式。優(yōu)選地，所述單位劑型為口服劑型，最優(yōu)選為固體口服劑型，因此優(yōu)選的劑型為片劑、丸劑、囊片和膠囊。但是，胃腸外制劑也同樣優(yōu)選，尤其當口服給藥比較麻煩或者不能口服給藥的時候尤為優(yōu)選胃腸外給藥。
固體單位劑型可通過將本發(fā)明活性劑與上述藥學上可接受的載體和任意其它添加劑相混合而制備。通常，對混合物進行混合，直至本發(fā)明的活性試劑與載體或者任意其它所需添加劑形成均一混合物為止，即直至所述活性試劑均勻分散在所述組合物中為止。在此情況下，所述組合物可形成干燥顆?；驖耦w粒。
可以對片劑或丸劑進行包衣，或者通過其它方式配化合形成單位劑型，該劑型優(yōu)選具有改良的釋放曲線。例如，所述片劑或丸劑可包括內部藥劑組分和外部藥劑組分，后者是形成于前者之上的層或外殼的形式。這兩種組分可以被釋放改性層分隔，該釋放改性層用來使得芯組分中的活性成分在延長的時間內溶解?；蛘?，所述釋放改性劑是緩慢崩解的基質。其它改良的釋放制劑是本領域技術人員所明白的。
用來控制活性試劑的釋放的可生物降解聚合物包括但不限于聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
對于液體劑型，將活性物質或其生理學上可接受的鹽加入溶液、懸浮液或乳液中，其中任選地加入常規(guī)使用的物質如增溶劑、乳化劑或其它輔助劑。用于活性混合物和對應的生理學上可接受的鹽的溶劑可包括水、生理鹽溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。另外，還可使用糖溶液，例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液。還可將上述各種溶劑的混合物用于本發(fā)明。
本發(fā)明也可考慮使用透皮劑型。透皮劑型可以是使用液體儲庫或者藥物位于粘合劑基質中的體系所擴散驅動的透皮系統(tǒng)(透皮貼片)。其它透皮劑型包括但不限于局部凝膠、洗劑、軟膏、經(jīng)粘膜體系和裝置，以及離子透入(電擴散)輸送體系。透皮劑型也可用來定時釋放和持續(xù)釋放本發(fā)明的活性試劑。
用于胃腸外給藥、特別是注射給藥的本發(fā)明藥物組合物和單位劑型通常包含上文所述藥學上可接受的載體。優(yōu)選的液體載體是植物油。注射可以是例如靜脈內注射、鞘內注射、肌內注射、瘤內(intraruminal)注射、氣管內注射或皮下注射。
所述活性試劑還可以脂質體輸送體系的形式給藥，例如為小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡的形式。脂質體可以由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的晶態(tài)化合物還可與可溶性聚合物如靶向性藥物載體偶合。這些聚合物包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚和被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。
實施例結合附圖，通過以下實施說明本發(fā)明，在附圖中

圖1是晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的示差掃描量熱曲線；圖2是晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的示差掃描量熱曲線；圖3顯示了晶態(tài)苯磺酸樂卡地平FT-拉曼譜圖4顯示了晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的X-射線衍射譜圖；圖5顯示了晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的FT-拉曼譜圖；圖6顯示了晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的X-射線衍射譜圖；圖7比較了了無定形苯磺酸樂卡地平與等摩爾量樂卡地平游離堿與苯磺酸的固態(tài)混合物的FT-拉曼譜圖；圖8比較了無定形苯磺酸樂卡地平和晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的FT-拉曼譜圖。
實施例1無定形樂卡地平苯磺酸鹽的制備通過將181.7毫克樂卡地平游離堿(意大利，米蘭，Recordati S.p.A.)溶解在0.2毫升四氫呋喃(THF)中，制得了樂卡地平游離堿的儲備液。通過將65.3毫克苯磺酸溶解在0.1毫升THF中，制備了酸儲備液。制備了樂卡地平儲液(0.2毫升)和酸儲液(0.072毫升)等摩爾量的混合物。在真空下除去所有的溶劑。一旦除去溶劑，觀察到具有無定形材料特征的玻璃狀膜。將無定形材料溶解在甲醇(MeOH)中，加入晶態(tài)固體晶種，得到淺黃色晶體材料。
使用各種溶劑混合物進行了一些初步嘗試，對無定形苯磺酸樂卡地平進行結晶。這些嘗試均未能成功形成晶態(tài)苯磺酸樂卡地平(僅有的兩種成功的苯磺酸樂卡地平結晶如下面實施例2中所述，其中第二個種方法使用第一種方法的產(chǎn)物作為晶種)。用來嘗試使無定形苯磺酸樂卡地平結晶的常規(guī)實驗方案包括(1)將大約35毫克無定形苯磺酸樂卡地平(如上所述制備)溶解在大約0.5毫升選自MeOH、乙腈(MeCN)、乙醇(EtOH)或二氯甲烷(CH2Cl2)的有機溶劑中，(2)在環(huán)境條件下緩慢蒸發(fā)溶劑至少20天，(3)在真空下使該樣品完全干燥，(4)將樣品溶解在大約0.025毫升EtOH中，(5)樣品在-18℃下密閉儲存5天。
實施例2晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的制備通過將212.3毫克樂卡地平游離堿(Recordati S.p.A.)溶解在1毫升四氫呋喃(THF)中，制備了樂卡地平游離堿的儲液。通過將21.7毫克苯磺酸溶解在0.1毫升THF中，制備了酸儲液。制備了樂卡地平儲液(0.236毫升)和酸儲液(0.06毫升)的混合物，在25℃下密閉儲存24小時。然后該混合物在-18℃下儲存24小時，在25℃下再儲存24小時。此時未觀察到沉淀。
使溶劑在環(huán)境條件下蒸發(fā)。4天之后觀察到玻璃狀膜。將該玻璃狀膜溶解在0.15毫升乙酸乙酯(EtAc)中。8天后未觀察到沉淀。再次蒸發(fā)溶劑，形成玻璃狀膜。將此玻璃狀膜溶解在0.05毫升的叔丁基甲基醚(TBME)中，使該樣品在室溫下密封靜置6天。此時未觀察到沉淀。
再加入0.05毫升TBME，使該樣品經(jīng)歷溫度周期變化(20-40-20℃，5個周期，升溫時間2小時，降溫時間2小時，在20℃和40℃恒溫10分鐘)。未觀察到沉淀，在弱氮氣流下蒸發(fā)溶劑。
蒸發(fā)溶劑之后，制得粘性的樣品。將該樣品在真空下儲存24小時。將該樣品懸浮在0.05毫升甲醇(MeOH)中，該樣品在20℃下密閉保存。該樣品產(chǎn)生包含一些固體顆粒的粘性液體。將該樣品在20℃下再儲存3天，之后該樣品完全成為固體，在正交偏光器下具有雙折射，證明存在晶體材料。
所述晶體材料在第二實驗中用作晶種材料以獲得較高的晶態(tài)苯磺酸樂卡地平產(chǎn)量。再次制備樂卡地平游離堿儲液(1.10克游離堿溶解在2.2毫升MeOH中)和酸儲液(0.2844克苯磺酸溶解在0.5毫升MeOH中)，并混合起來。在弱氮氣流下從溶液中除去溶劑。當溶液體積減小到2毫升時，將如上所述制得的晶態(tài)苯磺酸樂卡地平加入到溶液中。再次在弱氮氣流下除去溶劑，直至溶液體積減小到1毫升。使該樣品在室溫下密閉靜置7天。在玻璃過濾器上過濾樣品，真空下干燥。
最終制得1.21克淡黃色的晶態(tài)苯磺酸樂卡地平。通過元素分析發(fā)現(xiàn)，該晶態(tài)鹽的組成為C42H47N2O9S(MW 755.9，未溶劑化)，對應于酸與游離堿之比為1∶1(摩爾/摩爾)。這種鹽是未溶劑化的，而且是未吸濕的，通過TG-FTIR測得質量損失為0.1％。
如下所述進行了更大規(guī)模的制備。室溫下向48克樂卡地平游離堿溶于96毫升甲醇制得的溶液中加入12.7克苯磺酸溶于22毫升甲醇的溶液。對所得懸浮液進行過濾，在55℃下蒸發(fā)至最終體積50毫升。然后向該溶液加入晶態(tài)苯磺酸樂卡地平晶種，使其在室溫下靜置24小時，然后在5℃儲存6天。所得的致密晶體物質通過抽濾進行收集，用甲醇洗滌兩次，每次甲醇用量40毫升，然后在P2O5的存在下真空干燥。制得51.1克苯磺酸樂卡地平。
實施例3晶態(tài)(和無定形)樂卡地平萘二磺酸鹽的制備通過將169.6毫克樂卡地平游離堿(Recordati S.p.A.)溶解在0.82毫升甲醇(MeOH)中，制備了樂卡地平游離堿的儲液。通過將0.2毫升樂卡地平游離堿儲液與0.195毫升萘-1，5-二磺酸水溶液(50毫克/毫升)混合，制得了一種溶液。一旦混合可觀察到沉淀。通過加入1.0毫升MeOH使該沉淀溶解。該樣品在-18℃下儲存4天，每天升溫至室溫進行觀察。然后將該樣品在室溫下儲存7天以揮發(fā)溶劑。一旦蒸發(fā)溶劑可觀察到晶體。將這些晶體懸浮在0.25毫升H2O和0.01毫升MeOH中。懸浮之后，通過過濾離心收集晶體(10,000RPM，0.22微米的過濾器)，并真空干燥。
所述晶體材料在第二實驗中用作晶種材料，以獲得甚至更高的晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平產(chǎn)量。通過將1.1克樂卡地平游離堿溶解在4.4毫升甲醇中，制備了樂卡地平游離堿的溶液。向該游離堿溶液中加入5.184毫升萘二磺酸水溶液(50毫克/毫升)，立刻形成沉淀。一旦加入23毫升甲醇則沉淀溶解。向該溶液中加入上面制得的晶體材料作為晶種，該溶液在4℃下儲存4天，然后在-18℃下再儲存3天。通過過濾離心收集到晶體，真空干燥。
最后制得0.905克淺黃色晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平。元素分析顯示所述晶態(tài)鹽的組成為C82H90N6O18S2(MW 1511.76，未溶劑化)，這對應于酸與游離堿之比為1∶2(摩爾/摩爾)。制得的鹽為水合的二甲醇合鹽，通過TG-FTIR測定，其總的質量損失為4.1％(0.4％H2O損失和3.7％MeOH損失)。
通過在真空中快速蒸發(fā)實施例3中制得的溶液，制得了無定形樂卡地平萘二磺酸鹽。
實施例4無定形鹽的制備以及形成其它晶態(tài)樂卡地平鹽的嘗試使用大量抗衡離子和樂卡地平游離堿進行鹽的篩選，以確定哪些抗衡離子(如果存在的話)能夠制得晶態(tài)樂卡地平鹽。該篩選試驗研究了11種抗衡離子；乙酸根、肉桂酸根、富馬酸根、L-乳酸根、DL-乳酸根、L-蘋果酸根、馬來酸根、DL-扁桃酸根、甲磺酸根、硫酸根和甲苯磺酸根離子。對于每種抗衡離子進行了一些結晶試驗嘗試。即使進行數(shù)次嘗試，這些抗衡離子也均未能制得晶態(tài)樂卡地平。在下文中詳細討論了對這11種抗衡離子中的每一種進行篩選的大體實驗方案。對結晶技術的選擇受到形成晶態(tài)樂卡地平中的已知困難的影響，因此選擇充足的儲存時間和緩慢的過程。
對每個鹽篩選試驗中最終制得的樂卡地平鹽完全干燥，并進行化學分析和物理分析。通過元素分析、與紅外光譜聯(lián)用的熱重分析及水含量分析，測定各種鹽的化學組成。還使用FT-拉曼光譜對這些鹽進行了物理測試，還測試了這些鹽的溶解度。
實施例4a.溶解在四氫呋喃中的抗衡離子通過如下所示，將樂卡地平游離堿(Recordati S.p.A.)溶解在四氫呋喃(THF)中以及將對應的酸溶解在THF中，分別制備了樂卡地平游離堿儲液和酸儲液儲液溶質 溶劑樂卡地平212.3毫克樂卡地平游離堿1毫升THF肉桂酸鹽21.5毫克肉桂酸 0.1毫升THF馬來酸鹽31.6毫克馬來酸 0.2毫升THF依據(jù)酸的立體化學性質以及酸與堿的摩爾比，將樂卡地平游離堿儲液和酸儲液的等分試樣混合起來。在混合儲液的時候未觀察到沉淀。將樣品在25℃下密閉存儲24小時，然后在4℃存儲24小時，在-18℃存儲24小時。儲存之后未觀察到固體。
通過在環(huán)境條件下蒸發(fā)，從所述樣品中除去溶劑。4天之后，觀察到玻璃狀的膜。將此玻璃狀的膜溶解在丙酮中，使其在室溫下靜置2天。未觀察到沉淀。將樣品再靜置6天，仍然未觀察到沉淀。
在弱氮氣流下蒸發(fā)溶劑，形成玻璃狀薄膜。將此玻璃狀膜溶解在叔丁基甲基醚(TBME)中，使該樣品在室溫下靜置6天。將另外的TBME加入該樣品中，對該樣品進行溫度周期變化(20-40-20℃，5個周期，升溫時間2小時，降溫時間2小時，在20℃和40℃恒溫10分鐘)。未觀察到固體，再次在弱氮氣流下蒸發(fā)溶劑。
蒸發(fā)溶劑之后，制得粘性樣品。該樣品在真空中儲存24小時。將此樣品懸浮在甲醇(MeOH)中，在20℃密閉儲存。該樣品制得粘性物質，但是未觀察到晶體顆粒。該樣品在真空下再儲存24小時，以除去溶劑。除去溶劑之后未觀察到晶體材料。
本實施例制得兩種無定形樂卡地平鹽；樂卡地平肉桂酸鹽和樂卡地平馬來酸鹽。通過元素分析、與紅外光譜聯(lián)用的熱重分析和水含量分析測定本實施例各種鹽的化學組成。還使用FT-拉曼光譜對各種無定形鹽進行了物理測試，還測試了這些鹽的溶解度。結果如下
實施例4b.溶解在甲醇中的抗衡離子通過制備獨立的樂卡地平游離堿儲液和酸儲液進行了另外的鹽篩選試驗。通過如下所示，將樂卡地平游離堿(Recordati S.p.A.)溶解在TBME中和將相應的酸溶解在MeOH中，制備了儲液
依據(jù)酸的立體化學性質以及酸與堿的摩爾比，將樂卡地平游離堿儲液和酸儲液的等分試樣混合起來。在混合儲液的時候未觀察到沉淀。樣品在25℃下密閉存儲24小時，然后在60℃再存儲8小時，在4℃存儲6天。儲存之后未觀察到固體。
向該樣品中加入水，然后在環(huán)境條件下蒸發(fā)溶劑。4天之后，觀察到玻璃狀的膜。該樣品在真空下儲存24小時。將此玻璃狀的膜溶解在MeOH中，在20℃下密閉儲存24小時。24小時后觀察到粘性物質，但是未觀察到固體顆粒。該樣品再儲存2天，仍未觀察到固體顆粒。通過在真空中儲存24小時，從該樣品中除去溶劑。除去溶劑后未觀察到晶體材料。
本實施例制得L-乳酸樂卡地平。通過元素分析、與紅外光譜聯(lián)用的熱重分析和吸水分析測定本實施例各種鹽的化學組成。還使用FT-拉曼光譜對無定形鹽進行了物理測試，還測試了這種鹽的溶解度。物理測試結果如下
實施例5無定形鹽的制備和形成晶態(tài)樂卡地平鹽的嘗試除了實施例4所述的鹽篩選試驗以外，對以下另外12種抗衡離子進行了單獨的形成晶態(tài)樂卡地平鹽的嘗試檸檬酸根、粘酸根、龍膽酸根、葡糖酸根、2-氧代-戊二酸根、磷酸根、糖精酸根、水楊酸根、L-酒石酸根、對苯二酸根、丙二酸根和草酸根。使用這12種抗衡離子各自單獨地進行了形成晶態(tài)樂卡地平鹽的嘗試。這12種抗衡離子均無法制得晶態(tài)樂卡地平鹽，其中極少數(shù)幾種制得了無定形鹽。在下文中詳細討論了在對這些抗衡離子各自進行篩選時使用的大體實驗方案。對結晶技術的選擇受到形成晶態(tài)樂卡地平中的已知困難的影響，因此選擇充足的儲存時間和緩慢的過程。
將每個鹽篩選試驗中最終制得的樂卡地平鹽完全干燥，進行化學分析和物理分析。通過元素分析、與紅外光譜聯(lián)用的熱重分析和吸水分析測定各種鹽的化學組成。還使用FT-拉曼光譜對這些鹽進行了物理測試，還測試了這些鹽的溶解度。
通過將530毫克樂卡地平游離堿(Recordati S.p.A.)溶解在2.67毫升甲醇(MeOH)中制備了樂卡地平儲液。為了對晶體形成進行篩選，如下所述將等分的(0.1毫升)樂卡地平儲液與酸混合。
以相同的步驟處理本實施例的各種樣品。在將樂卡地平游離堿與對應的抗衡離子混合之后，將樣品在-18℃下密閉靜置2天。2天之后，在所有樣品中均未觀察到沉淀。然后將這些樣品在環(huán)境條件下敞開靜置8小時，然后在-18℃下再儲存5天。儲存結束時仍未觀察到沉淀。然后，將這些樣品在環(huán)境條件下敞開儲存15小時，然后在-18℃下再儲存2天。儲存之后，在這些樣品中均未觀察到沉淀。在真空下從各樣品中除去溶劑，剩余的固體密閉儲存。
本實施例中所有的由樂卡地平游離堿和抗衡離子形成晶態(tài)樂卡地平鹽的嘗試均未能制得晶體材料。本實施例和實施例4中所述的試驗證明，制備樂卡地平晶體鹽的難度以及無法預測性。
本實施例制得了兩種無定形樂卡地平鹽；糖精酸鹽和水楊酸鹽。通過元素分析、與紅外光譜聯(lián)用的熱重分析測定本實施例各種鹽的化學組成。還使用FT-拉曼光譜對這些鹽進行了物理測試，還測試了這些鹽的溶解度。物理測試結果如下
實施例6無定形和晶態(tài)樂卡地平鹽的化學組成無定形和晶態(tài)樂卡地平鹽的化學組成都使用干法燃燒/熱導率和非色散性IR檢測來測定。元素分析的結果列于表1。
使用與紅外(IR)光譜聯(lián)用的重量分析測定無定形和晶態(tài)樂卡地平鹽中殘留溶劑的含量。將Netzsch熱天平TG-209(Selb，Germany，Selb)和FTIR BrukerVector 22分光光度計(Fllanden，Switzerland)結合使用以進行分析。該分析根據(jù)以下條件進行在鋁坩堝內，氮氣氣氛下，以10℃/分鐘的加熱速率將2-5毫克樣品從25℃加熱至250℃。重量分析的結果列于表1。
使用水吸收性分析儀(Surface Measurement System Ltd.，Marion，Buckinghamshire，UK)通過DVS分析測定無定形和晶態(tài)樂卡地平鹽的吸水性。根據(jù)以下條件進行分析將10-15毫克樣品置于石英或鉑質支架上，再將該支架置于微量天平上，該樣品在25℃、0-95％的相對濕度(RH)下進行濕度循環(huán)(以5％相對濕度/小時的速率進行50-95-0-95-0-50％的次序變化)。吸水性分析的結果列于下表1中。
表1無定形和晶態(tài)樂卡地平鹽的化學組成
實施例7樂卡地平的晶體鹽和無定形鹽的溶解度使用紫外-可見分光光度法測定晶態(tài)的苯磺酸樂卡地平、萘二磺酸樂卡地平和鹽酸樂卡地平以及無定形苯磺酸樂卡地平在22℃下，0.1M HCl水溶液(pH＝1)中的溶解度。制備了大約0.3毫克/毫升相應的化合物在0.1M HCl水溶液中的懸浮液，振蕩24小時使其平衡。平衡之后，過濾這些樣品(0.1微米的過濾器)，使用Perkin Elmer Lambda 16(berlingen，Germany)通過光學測量測定濃度。使用20％的乙腈作為共溶劑進行參比測量。
表2在22℃下，在0.1M HCl中的溶解度
從表2可以看出，晶體苯磺酸鹽和晶體萘二磺酸鹽的溶解度都低于無定形鹽。從表2還可看出，晶體鹽的溶解度變化很大，而且晶體苯磺酸鹽的溶解度顯著大于晶體鹽酸鹽或萘二磺酸鹽。
實施例8新穎的樂卡地平鹽的拉曼譜使用FT-拉曼分光光譜對所述新穎的樂卡地平鹽進行分析。使用Bruker FT-拉曼RFS100分光光度計，采用以下常規(guī)條件大約10毫克樣品(未進行任何預處理)，分辨率2厘米-164掃描，激光功率100毫瓦，Ge-檢測器。
下面的表3，4和5分別顯示了晶態(tài)苯磺酸樂卡地平和萘二磺酸鹽以及無定形苯磺酸樂卡地平最主要的拉曼譜峰。
表3晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的拉曼光譜
*m＝中等；s＝強，vs＝極強表4晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的拉曼光譜
*m＝中等；s＝強，vs＝極強表5無定形苯磺酸樂卡地平的拉曼光譜
*m＝中等；s＝強，vs＝極強實施例9新穎的晶態(tài)樂卡地平鹽的X射線衍射圖使用Philips X-pert PW3040或Philips PW 1710粉末衍射儀(荷蘭，艾因霍溫)在以下常規(guī)條件下測定晶態(tài)苯磺酸樂卡地平和萘二磺酸樂卡地平的X射線衍射圖使用約5-70毫克樣品(不進行任何預處理)，略微施壓制得平坦樣品，環(huán)境氣壓，銅Kα輻射，步長0.02°，2θ每步2秒，測量范圍2θ＝2-50°。測得的圖譜如圖4(苯磺酸鹽)和圖6(萘二磺酸鹽)所示，在表6(萘二磺酸鹽)和表7(苯磺酸鹽)中顯示了相應的主要衍射峰。本領域技術人員將會意識到，2θ值通?？梢栽诖蠹s±0.10度至±0.20度的范圍內重現(xiàn)，而不同樣品間各個峰的相對強度可能會變化。例如參見《美國藥典XXV》(United States Pharmacopiea XXV(2002))，第2088-2089頁。
表6晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的XRD
表7晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的XRD
實施例10晶態(tài)苯磺酸樂卡地平和萘二磺酸樂卡地平的DSC分析使用示差掃描量熱法分析了本發(fā)明的樂卡地平鹽以及晶體鹽酸樂卡地平的熔點(DSC)。DSC分析測量了給定樣品在加熱時發(fā)生的變化，這些變化表明了相變。根據(jù)曲線下方的面積計算了在相變時的焓變。最常見的相變是熔融和升華。所述曲線中開始偏離基線的位點(拐點)給出了相變開始的溫度，開始溫度T。
晶態(tài)苯磺酸樂卡地平的DSC將4.040毫克晶態(tài)苯磺酸樂卡地平置于PerkinElmer DSC7設備的金樣品盤內。測試過程中的加熱速率為10℃/分鐘。
晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平的DSC將3.697毫克晶態(tài)萘二磺酸樂卡地平置于Perkin Elmer DSC7設備的金樣品盤中。測試過程中的加熱速率為10℃/分鐘。
圖1(萘二磺酸鹽)和圖2(苯磺酸鹽)中顯示了數(shù)據(jù)，這些圖的特征點簡要地列于表8。
表8通過DSC進行的熔點分析
權利要求
1.一種由以下(a)、(b)物質形成的酸加合鹽(a)樂卡地平，和(b)酸抗衡離子，該抗衡離子選自(i)無機酸，(ii)磺酸，(iii)單羧酸，(iv)二羧酸，(v)三羧酸，以及(vi)芳族磺酰亞胺，前提是所述酸抗衡離子不是鹽酸。
2.如權利要求1所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是樂卡地平的無定形的L-乳酸鹽、肉桂酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽或糖精酸鹽。
3.如權利要求1所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是樂卡地平的無定形的苯磺酸鹽，這種鹽也被稱為苯磺酸樂卡地平，其中苯磺酸與樂卡地平的摩爾比為1∶1。
4.如權利要求1所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是樂卡地平的晶態(tài)的苯磺酸鹽，這種鹽也被稱為苯磺酸樂卡地平，其中苯磺酸與樂卡地平的摩爾比為1∶1。
5.如權利要求1所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是樂卡地平的無定形的萘-1，5-二磺酸鹽，這種鹽也被稱為萘二磺酸樂卡地平，其中萘-1，5-二磺酸與樂卡地平的摩爾比為1∶2。
6.如權利要求1所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是樂卡地平的晶態(tài)的萘-1，5-二磺酸鹽，這種鹽也被稱為萘二磺酸樂卡地平，其中萘-1，5-二磺酸與樂卡地平的摩爾比為1∶2。
7.如上述權利要求中任一項所述的酸加合鹽，其特征在于，所述鹽是水合的或溶劑化的。
8.一種藥物組合物，該組合物包含與藥學上可接受的賦形劑和/或載體相混合的以上權利要求中任一項所述的酸加合鹽。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含鹽酸樂卡地平。
10.一種制備樂卡地平晶態(tài)鹽的方法，該方法包括以下步驟(a)在有機溶劑中使樂卡地平與酸抗衡離子反應生成樂卡地平鹽，所述酸抗衡離子不是鹽酸；(b)除去有機溶劑，從而分離制得的樂卡地平鹽；(c)與順序無關，在兩個相繼步驟的至少一個步驟中，從樂卡地平鹽在以下溶劑(i)、(ii)的溶液中對分離的樂卡地平鹽進行重結晶，從而分離出基本上純的樂卡地平晶體鹽(i)非質子溶劑；(ii)質子溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的加合鹽，這種鹽包含樂卡地平和選自以下的酸抗衡離子(i)無機酸，(ii)磺酸，(iii)單羧酸，(iv)二羧酸，(v)三羧酸，以及(vi)芳族磺酰亞胺，前提是所述酸抗衡離子不是鹽酸。具體來說，揭示了樂卡地平與苯磺酸和萘－1，5－二磺酸的無定形鹽和晶態(tài)鹽，還揭示了樂卡地平與一些其它的酸抗衡離子的無定形鹽。
文檔編號A61P9/12GK101048379SQ200580028467
公開日2007年10月3日 申請日期2005年8月22日 優(yōu)先權日2004年8月24日
發(fā)明者A·萊奧納蒂, G·莫塔, M·馮勞默 申請人:瑞蔻達蒂愛爾蘭有限公司