專利名稱：共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于材料和醫(yī)藥制劑技術(shù)領域，具體涉及一種共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料。
背景技術(shù)：
類水滑石是由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀結(jié)構(gòu)的氫氧化物，層片帶結(jié)構(gòu)正電荷，層間存在可交換的陰離子，是一種多功能無機非金屬材料，在催化、吸附、醫(yī)藥等方面有著廣泛的應用。其化學通式可表示為[M2YxM'(OH)2] [An_]x/n · mH20，其中M2+表示+2價金屬離子，如Mg2+，Zn2+，Mn2+，Co2+，Ca2+等；M3+表示+3價金屬離子，如Cr3+，Al3+，Mn3+，Co3+，F(xiàn)e3+等；A表示層間陰離子，二價和三價金屬離子的不同配對組成了種類繁多的類水滑石類物質(zhì)。藥物可通過與層板間存在的靜電作用、氫鍵作用以及空間位阻效應等作用插入到類水滑石層間而形成藥物/類水滑石納米雜化物，從而實現(xiàn)對藥物的有效控釋。甲氨蝶呤(MTX)是一種抗代謝性抗腫瘤藥，能選擇性抑制增殖中的細胞，阻止免疫母細胞的分裂增殖，對細胞免疫及體液免疫均有抑制作用。MTX還有很強的抗炎作用，大劑量MTX具有抗腫瘤作用。然而，在使用過程中，由于釋放速度較快等因素易對患者造成非常大的副作用。因此，減少其毒性作用，提高療效一直是醫(yī)學界研究是一個重要方面。Choy等采用共沉淀法成功制備了甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，研究結(jié)果表明甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料的治療效果遠勝于純MTX的，復合材料不僅釋放半衰期長、緩釋效果明顯，還明顯提高了其靶向性。類水滑石的載藥效率與載體組成、藥物/類水滑石的合成方法、藥物/類水滑石的控釋性能以及復合物的晶體結(jié)構(gòu)有著內(nèi)在的聯(lián)系。探討這些基本問題可為類水滑石型緩釋控釋體系的研發(fā)提供必要的化學基礎，研究藥物對LDHs的插層組裝及釋放行為，對開發(fā)更有用的新藥劑型有一定的理論指導意義。共沉淀法是制備藥物/LDHs納米復合材料的傳統(tǒng)方法，此法突出的優(yōu)點是，可一步插層組裝得到MTX/LDHs納米復合材料。但是傳統(tǒng)的共沉淀法制備的MTX/LDHs納米復合材料存在粒徑分布難以控制，易團聚等缺點，對其實際應用造成了一定的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備單分散性良好、粒徑均一的MTX/LDHs納米復合材料的方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，所述的類水滑石含有二價金屬離子(M2+)和三價金屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中 M2+ 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；M3+ 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+中的一種；層間陰離子為OH'CO廣、SO42'Cl'NOf中的一種或兩種，其特征在于，該制備方法采用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在堿性環(huán)境下合成，包括以下步驟1)分別稱取一定量的二價金屬鹽和三價金屬鹽，溶于聚乙二醇(PEG)/水的溶劑中，制得三價金屬鹽濃度為O. 02 O. IOmoI/L的金屬鹽混合溶液，其中，二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+ /M3+ =2 4，PEG和水的體積比為VPEG /V水=1:2 1:4 ；
2)稱取甲氨蝶呤(MTX)，溶于5 20wt%的堿溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步驟I)中所述的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =1 4 ;
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到40 80°C的恒溫密閉容器中，通氮氣并勻速攪拌；
4)滴加步驟I)得到的金屬鹽混合溶液到步驟3)處理后的MTX混合溶液中；
5)滴加5 20wt%的堿溶液調(diào)節(jié)步驟4)得到的混合溶液的pH=8 11 ;
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恒定后，開始計時，O.5 5小時后將得到的溶液冷卻至室溫后離心分離并離心洗滌，得到初步合成產(chǎn)物；
7)將步驟6)中得到的初步合成產(chǎn)物放到反應釜中膠溶，膠溶后將所得產(chǎn)物進行干燥，得到甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料。優(yōu)選的，所述的堿溶液為氨水、NaOH或甲胺中的一種或多種。優(yōu)選的，所述的堿溶液濃度為10wt%。優(yōu)選的，所述的二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2: I。優(yōu)選的，步驟I)中的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =2:1。優(yōu)選的，所述的二價金屬鹽為Mg (NO3) 2·6Η20，所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。優(yōu)選的，所述的 PEG 可以選擇 PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600 或者 PEG-800中的一種或兩種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是僅加入一種溶劑即可合成出單分散性良好的MTX/LDHs納米復合材料，操作簡單,并對合成產(chǎn)物無污染，能夠為合成其他各種分散性良好的類水滑石納米復合材料提供參考。具體來說，本發(fā)明方法具有以下優(yōu)點
I、以PEG/水為溶劑，調(diào)控pH值控制形貌，操作工藝簡單，不需其他設備，操作費用低，污染少，節(jié)省能源。2、不改變原有合成過程，僅加入一種溶劑就可以實現(xiàn)合成工藝的改變，溶劑的加入能有效的控制團聚現(xiàn)象，是合成分散性好的MTX/LDHs納米復合材料的一種簡單可行的方法；
3、PEG具有非常好的生物相容性，不會對人體造成傷害；
4、制備方法可靠，重復性好；
5、合成粒子通過乙醇/水清洗，表面清潔。所得到的MTX/LDHs納米復合材料經(jīng)X射線衍射分析(XRD)圖譜表明LDH納米粒子結(jié)晶度高，晶型飽滿，紅外(FT-IR)圖看出產(chǎn)物中并無其他雜質(zhì)峰的出現(xiàn)。透射電鏡(TEM)圖表明制得的MTX/LDHs納米復合材料呈類球形，形狀規(guī)則，單分散性大大改善。粒度分布圖表明，粒度分布范圍較窄，且符合正態(tài)分布趨勢。晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的關系說明，PEG加入后產(chǎn)物具有較高的載藥量。


圖I為不同溶劑中制備的MTX/LDHs納米復合材料的XRD圖；圖2為不同溶劑中制備的MTX/LDHs納米復合材料的FT-IR 圖3為不同溶劑中制備的MTX/LDHs納米復合材料的TEM圖； 圖4為不同溶劑中制備的MTX/LDHs納米復合材料的粒度分布圖。圖中，a-水做溶劑條件下的合成產(chǎn)物；b- PEG/水做溶劑條件下的合成產(chǎn)物。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種改進的共沉淀法制備MTX/LDHs納米復合材料的方法，本發(fā)明采用PEG/水作為溶劑，通過調(diào)控合成過程中的pH值，合成出單分散性好，形貌均勻的MTX/LDHs納米復合材料。下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明做進一步描述
實施例I
1)分別稱取O. 7692 g Mg(N03)2.6H20和 O. 5627 g Al (NO3) 3·9Η20，溶于 20 mL PEG-400/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =2:l，PEG-400和水的體積比為VPEG_4(I(I/V水=1: 3，制得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.3408g MTX，溶于15 mL質(zhì)量百分比為10%的NH3-H2O溶液中；
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恒溫60°C的密閉容器中，通氮氣4min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為800r/min ；
4)以O.05 ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理后的MTX混合溶液中；
5)滴加10wt%的氨水溶液調(diào)節(jié)步驟4)得到的混合溶液的pH=9.5 ；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恒定后，開始計時，O.5小時后將混合溶液冷卻至室溫后倒入離心管離心分離，并用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度10000 r/min,時間 I min ；
7)將步驟6)中得到的合成產(chǎn)物放到內(nèi)襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為100°C，膠溶時間為48 h，膠溶后將所得產(chǎn)物進行干燥，得到MTX/LDHs納米復合材料。所得到的MTX/LDHs納米復合材料的XRD圖譜如圖I所示，圖I表明用PEG/水做溶劑合成出的產(chǎn)物(003)，(006)峰型較為尖銳，Cltltl3峰強度為10240cps，說明得到的MTX/LDHs納米復合材料具有較高的結(jié)晶度，晶型發(fā)育良好。圖2為所得到的MTX/LDHs納米復合材料的FT-IR圖，結(jié)合XRD圖表明制備出的MTX皆成功插層，產(chǎn)物中并無其他雜質(zhì)峰的出現(xiàn)。圖3為所得到的MTX/LDHs納米復合材料的TEM圖，從圖中可以看出，用PEG水溶液做溶劑合成出的產(chǎn)物呈類球形，形狀規(guī)則，單分散性大大改善。圖4為所得到的MTX/LDHs納米復合材料的粒度分布圖，從圖中可以看出，用PEG/水做溶劑合成出的產(chǎn)物粒度分布范圍較窄，且符合正態(tài)分布趨勢。其晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表明，PEG加入后載藥量較高，可達52%以上。實施例2
1)分別稱取I. 3387 g Ζη(Ν03)2·6Η20和 O. 5627 g Al (NO3) 3·9Η20，溶于 25 mL PEG-300/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =3，PEG-300和水的體積比為VPEe_3(l(l/V7)^=l: 2，制得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.5453 g MTX，溶于10 mL質(zhì)量百分比為5%的NaOH溶液中；3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恒溫70°C密閉容器中，通氮氣2min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為600r/min ；
4)以4ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理后的MTX混合溶液中；
5)滴加5%的NaOH溶液調(diào)節(jié)步驟4)得到的混合溶液的pH=8；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恒定后，開始計時，3小時后將混合溶液冷卻至室溫后倒入離心管離心分離，并用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度9000 r/min,時間 2min ；
7)將步驟6)中得到的合成產(chǎn)物放到內(nèi)襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為80°C，膠溶時間為24 h，膠溶后將所得產(chǎn)物進行干燥，得到MTX/LDHs納米復合材料。所得到的XRD圖譜表明復合材料的dQQ3特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDHs層間，特征衍射峰Clcitl3的峰強度為7200 cps，說明復合物具有較好的結(jié)晶度；FT-IR圖表明制備出的MTX皆成功插層，產(chǎn)物中并無其他雜質(zhì)峰的出現(xiàn)；TEM圖表明制得的MTX/LDHs平均粒徑為85. 6nm，呈橢球形；載藥量數(shù)據(jù)表明，最終載藥量可達到45. 8%。實施例3
1)分別稱取1.538g Mg(N03)2_6H20 和 O. 6060 g Fe (NO3) 3·9Η20，溶于 15 mL PEG-600/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =4，PEG-600和水的體積比為VPEe__/V水=1:4，制得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.2045 g MTX，溶于25 mL質(zhì)量百分比為20%的甲胺溶液中；
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恒溫50°C密閉容器中，通氮氣7min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為1000r/min ；
4)以2ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理后的MTX混合溶液中；
5)滴加20%的甲胺溶液調(diào)節(jié)步驟4)得到的混合溶液的PH=Il；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恒定后，開始計時，5小時后將混合溶液冷卻至室溫后倒入離心管離心分離，并用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度7000 r/min,時間 3 min ；
7)將步驟6)中得到的合成產(chǎn)物放到內(nèi)襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為120°C，膠溶時間為12 h，膠溶后將所得產(chǎn)物進行干燥，得到MTX/LDHs納米復合材料。所得到的XRD圖譜表明復合材料的dQQ3特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDHs層間，特征衍射峰Cltltl3的峰強度為9300cps，說明復合物具有較好的結(jié)晶度；FT-IR圖表明制備出的MTX的皆成功插層，產(chǎn)物中并無其他雜質(zhì)峰的出現(xiàn)；TEM圖表明制得的MTX/LDHs平均粒徑為102. 6nm,呈橢球形；載藥量數(shù)據(jù)表明，最終載藥量可達到41. 5%。綜上，對于本領域普通技術(shù)人員來說，按照權(quán)利要求書的記載即可輕松實現(xiàn)本發(fā)明，對于本領域以外的技術(shù)人員，只要注意一下以下5個問題，也是能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的。I)在權(quán)利要求I所述的步驟3)中，通氮氣I 10 min,同時進行勻速攪拌，攪拌速率為 200 1500r/min ；
2)在權(quán)利要求I所述的步驟4)中，勻速滴加金屬鹽混合溶液，滴加速率為O. 01ml/s 5ml/s ;
3)在權(quán)利要求I所述的步驟6)中，離心洗滌的速度5000 20000r/min,時間I 20 min ；
4)在權(quán)利要求I所述的步驟7)中，膠溶溫度為80 120°C，膠溶時間為12 48h ；
5)在權(quán)利要求I所述的步驟2)中，堿溶液的用量以將金屬鹽完全溶解為準，最好是剛剛?cè)芙狻Ｒ陨纤?，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石(MTX/LDHs)納米復合材料，所述的類水滑石含有二價金屬離子(M2+)和三價金屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中M2+為Mg2+、Mn2+、Fe2+、C02+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；M3+ 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一種；層間陰離子為 OH'CO廣、SO廣、C1_、N03_中的一種或兩種，其特征在于，該制備方法采用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在堿性環(huán)境下合成，包括以下步驟 1)分別稱取一定量的二價金屬鹽和三價金屬鹽，溶于聚乙二醇(PEG)/水的溶劑中，制得三價金屬鹽濃度為O. 02 O. IOmoI/L的金屬鹽混合溶液，其中，二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+ /M3+ =2 4，PEG和水的體積比為VPEG /V水=1:2 1:4 ； 2)稱取甲氨蝶呤(MTX)，溶于質(zhì)量百分比為5 20wt%的堿溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步驟I)中所述的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =1 4 ; 3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到40 80°C的恒溫密閉容器中，通氮氣并勻速攪拌； 4)滴加步驟I)得到的金屬鹽混合溶液到步驟3)處理后的MTX混合溶液中； 5)滴加5 20wt%的堿溶液調(diào)節(jié)步驟4)得到的混合溶液的pH=8 11 ; 6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恒定后，開始計時，O.5 5小時后將得到的溶液冷卻至室溫后離心分離，并離心洗滌，得到初步合成產(chǎn)物； 7)將步驟6)中得到的初步合成產(chǎn)物放到反應釜中膠溶，膠溶后將所得產(chǎn)物進行干燥，得到甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于所述的堿溶液為氨水、NaOH或甲胺中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于所述的堿溶液濃度為10wt%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于所述的二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于步驟I)中的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =2:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于所述的二價金屬鹽為Mg (NO3) 2·6Η20，所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石納米復合材料，其特征在于所述的PEG可以選擇PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600或者PEG-800中的一種或兩種。
全文摘要
本發(fā)明公開了共沉淀法制備甲氨蝶呤/類水滑石(MTX/LDHs)納米復合材料，屬于材料和醫(yī)藥制劑技術(shù)領域。該制備方法采用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在5～20wt%的堿溶液環(huán)境下反應，離心分離后再離心洗滌，最后，經(jīng)過膠溶、干燥后制得。本發(fā)明的優(yōu)點在于，僅加入一種溶劑即可合成出單分散性良好的MTX/LDHs納米復合材料，其操作簡單，合成效果好，并對合成產(chǎn)物無污染。
文檔編號A61K47/04GK102631685SQ20121014906
公開日2012年8月15日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者宋福貴, 李淑萍 申請人:山東炳坤騰泰陶瓷科技有限公司