本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物及其制備方法，以及該自微乳組合物在藥物制劑工藝中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
人參皂苷為現(xiàn)有市售產(chǎn)品血塞通、血栓通等系列藥品中的主要有效成分，它對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防與治療作用療效確切，現(xiàn)已成為國內(nèi)醫(yī)院心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科的基礎(chǔ)藥物。人參皂苷主要存在于人參屬藥材中，被視為是人參中的活性成分，人參皂苷Rh1是一種固醇類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：體代謝實(shí)驗(yàn)表明，口服后的人參皂苷在胃液、膽汁的作用下僅發(fā)生了輕微的氧化作用，不能被降解，只有在腸道菌群的代謝作用下，糖苷鍵才發(fā)生斷裂，從而形成一系列活性產(chǎn)物。最新的藥理學(xué)研究表明：被吸收入血并發(fā)揮活性的不是人參皂苷本身，而是經(jīng)腸道菌群代謝后的活性產(chǎn)物(TawabMA，etal：DrugMetabDispos，2003，31(8)，1065-1071)。人參皂苷Rb1、Rb2、Rd、Rc、Rg3、Rg1、Re和R1等是天然前體藥物，目前普遍認(rèn)為人參稀有皂苷C-K和Rh1分別是天然二醇組和三醇組人參皂苷在人體內(nèi)代謝后的主要活性產(chǎn)物，是真正被吸收入血液，并發(fā)揮作用的成分。由于人體腸道菌群代謝作用存在顯著的個(gè)體差異，不同的種族、身體狀況、飲食方式、壓力和習(xí)慣等因素直接影響腸道菌群代謝活力，導(dǎo)致不同人群服用人參皂苷等天然藥物后的功效差異。人參稀有皂苷Rh1難溶于水，不易在胃腸道內(nèi)分散和吸收，口服生物利用度低，臨床療效較差。因此，開發(fā)和應(yīng)用天然藥物在人體內(nèi)代謝后的活性產(chǎn)物，對(duì)于天然藥物的功效標(biāo)準(zhǔn)化和價(jià)值提升具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對(duì)人參稀有皂苷Rh1難溶于水，在胃腸道內(nèi)的分散和吸收困難，口服生物利用度低的問題，提供一種人參皂苷Rh1藥物自微乳組合物及其制備方法，以及該組合物在藥物制劑工藝中的應(yīng)用。本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過針對(duì)自微乳組合物中不同油相、乳化劑和助乳化劑的選擇以及三者比例的精確調(diào)控，可以有效提高自微乳組合物中疏水性難溶藥物人參稀有皂苷Rh1的生物利用度，從而完成了本發(fā)明。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：本發(fā)明采取的技術(shù)方案之一是：一種人參皂苷Rh1自微乳組合物，其包括以下質(zhì)量百分比的各組分：人參稀有皂苷Rh10.5％～10％油相20％～55％乳化劑30％～60％助乳化劑10％～35％。優(yōu)選的，所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物包括以下質(zhì)量百分比的各組分：人參稀有皂苷Rh11.7％～8.8％油相8.9％～39％乳化劑35.3％～48％助乳化劑19％～53.6％。本發(fā)明所述自微乳給藥系統(tǒng)(self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)是由油、乳化劑和助乳化劑及少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。通過將藥物包裹在油滴中，口服后遇體液在胃腸蠕動(dòng)下自發(fā)分散形成O/W型微乳。該系統(tǒng)可通過提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對(duì)腸道上皮細(xì)胞的穿透性等優(yōu)勢(shì)顯著提高藥物生物利用度。其中所述的油相選自本領(lǐng)域常規(guī)使用的油相，所選用的油相相對(duì)于藥物溶解性較高，低溫下不析出藥物，遇水易被處方中的乳化劑乳化。本發(fā)明所述油相較佳地包括碳鏈上的碳原子數(shù)在6～12的脂類化合物。更佳地選自：油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、橄欖油、薄荷油、花生油、氫化玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、單辛酸甘油酯、油酸山梨醇酯、乙?；瘑胃视王ァ⒈紗涡了狨?、三丁酸甘油酯、亞油酸甘油酯和乙?；瘑胃视王ブ械囊环N或幾種。所述油相較佳的選自肉豆蔻酸異丙酯、油酸、薄荷油、氫化玉米油、油酸乙酯、油酸山梨醇酯、乙?；瘑胃视王?、丙二醇單辛酸酯和亞油酸甘油酯中的一種或幾種。所述的油相最佳地選自油酸、薄荷油和丙二醇單辛酸酯中的一種或幾種。其中所述乳化劑是一類表面活性劑，其作用在于當(dāng)它分散在分散質(zhì)的表面時(shí)，形成薄膜或雙電層，可使分散相帶有電荷，這樣就能阻止分散相的小液滴互相凝結(jié)，使形成的乳濁液比較穩(wěn)定。其中所述的乳化劑選用本領(lǐng)域常規(guī)的HLB值＞10(親水親油平衡值＞10)的乳化劑。所述乳化劑較佳地選自：聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、40氫化篦麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、吐溫80、吐溫20、聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯中的一種或幾種。所述乳化劑更佳的選自Tween80、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、氫化蓖麻油40、山梨醇油酸酯和聚乙二醇甘油酯中的一種或幾種。所述的乳化劑最佳地選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油和40氫化篦麻油中的一種或幾種。其中所述助乳化劑可促進(jìn)溶解藥物，調(diào)節(jié)HLB值，并和乳化劑共同形成復(fù)合界面膜，降低界面張力及電荷斥力，增加界面柔順性，促進(jìn)微乳形成并增加其穩(wěn)定性。本領(lǐng)域常用的助乳化劑為中、短鏈的一元或二元醇，如乙醇，丙二醇等。本發(fā)明所述助乳化劑較佳地選自：甘油、丙二醇、乙醇、PEG400、乙二醇單乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和丙烯基乙二醇月桂酸酯中的一種或幾種。所述助乳化劑更佳的選自丙二醇、乙醇、PEG400、乙二醇單乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和丙烯基乙二醇月桂酸酯中的一種或幾種。本發(fā)明所述助乳化劑最佳地為丙二醇。本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)例是：一種人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物，包括以下質(zhì)量百分比的各組分：人參稀有皂苷Rh11.7％～8.8％油相8.9％～39％乳化劑35.3％～48％助乳化劑19％～53.6％。其中，所述的油相選自油酸、薄荷油和丙二醇單辛酸酯中的一種或幾種；所述的乳化劑選自吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油和40氫化篦麻油中的一種或幾種；所述助乳化劑為丙二醇。本發(fā)明采取的技術(shù)方案之二是：本發(fā)明所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物的制備方法，其中包括以下步驟：(1)按本發(fā)明所述質(zhì)量百分比取人參皂苷Rh1、油相和助乳化劑，在40～75℃水浴溫?zé)釛l件下混合均勻；(2)將步驟(1)所得混合物在60～70℃恒溫水浴條件下，加入乳化劑，混合均勻，冷卻即得人參皂苷Rh1自微乳組合物。其中步驟(1)所述的混合，水浴溫?zé)峋鶠楸绢I(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，其中混合攪拌速度較佳地是20～100rpm，攪拌時(shí)間較佳地是15～30min?；旌蠝囟瓤梢允?0～75℃，較佳的是60～75℃。其中步驟(2)所述的恒溫水浴為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，可以通過本領(lǐng)域常規(guī)攪拌技術(shù)將該混合物混合均勻，所述攪拌時(shí)間較佳地為1～3小時(shí)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案之三是：本發(fā)明所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物在藥劑制造工藝中的用途。本發(fā)明所述人參皂苷Rh1自微乳組合物較佳地用于制備微乳、固體膠囊、液體膠囊、腸溶膠囊、口服液、透皮凝膠或固體自乳化片劑。本發(fā)明還提供一種人參皂苷Rh1微乳組合物，包括水性介質(zhì)和分散于該水性介質(zhì)中的權(quán)利要求1所述的自微乳組合物。其中，所述的水性介質(zhì)優(yōu)選水、磷酸緩沖液、鹽酸或者生理鹽水。其中所述的水性介質(zhì)的含量?jī)?yōu)選所述自微乳組合物量的4～500倍(V/V)。所述的人參皂苷Rh1微乳組合物的制備方法為本領(lǐng)域常規(guī)制備方法，包括將所述人參皂苷Rh1自微乳組合物在25～40℃條件下溶于水、0.1M～2M的HCl溶液或經(jīng)PBS(pH4～8)緩沖液稀釋4倍(V/V)以上，較佳的4～500倍，輕微攪拌后自發(fā)形成平均粒徑在30nm左右，分布均勻的水包油微乳。本發(fā)明還提供一種人參皂苷Rh1微乳膠囊，包括軟/或硬膠囊和封裝于軟/或硬膠囊內(nèi)的所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物。將所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物封裝于軟/或硬膠囊內(nèi)即得。本發(fā)明還提供一種人參皂苷Rh1自微乳凝膠，包括所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物、卡波姆和堿性調(diào)節(jié)劑。其中所述堿性調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域堿性的調(diào)節(jié)pH值常用的試劑，較佳的可選自3～5mol/L的NaOH溶液和氨基三乙醇，最佳的堿性調(diào)節(jié)劑為5mol/L的NaOH溶液。將所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物與溶脹好的卡波姆混合，并用堿性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至獲得凝膠狀態(tài)即得。所述自微乳凝膠可應(yīng)用于外用透皮制劑的制備。本發(fā)明的一較佳實(shí)例為，一種人參皂苷Rh1的自微乳凝膠，含有以下組分：油酸2～3％，薄荷油0.3～0.5％，CremophorRH4015～20％，丙二醇15～20％，卡波姆1～3％，人參皂苷Rh11～3％和堿性調(diào)節(jié)劑3～6％，余量為水。以上百分比均為質(zhì)量百分比。最佳的，人參皂苷Rh1的自微乳凝膠含有以下組分：油酸2％，薄荷油0.4％，CremophorRH4016％，丙二醇16％，卡波姆2％，人參皂苷Rh11.6％和堿性調(diào)節(jié)劑2％，余量為水，以上百分比均為質(zhì)量百分比。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明制成的含藥自微乳組合物，稀釋后經(jīng)輕微攪動(dòng)即可自發(fā)形成粒徑在30nm左右O/W型微乳，不用經(jīng)過高壓乳勻等過程，制備簡(jiǎn)便，無需特殊的工藝設(shè)備，可有效降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)藥物增溶在自發(fā)形成的微小乳滴中增加了藥物在胃腸道中的分散性和穩(wěn)定性，顯著提高了疏水性藥物的生物利用度。附圖說明以下結(jié)合附圖說明本發(fā)明的特征和有益效果。圖1為實(shí)施例1中Rh1自微乳水稀釋后的微乳粒徑分布圖，其中REL.為相對(duì)強(qiáng)度，下圖中相同。圖2為實(shí)施例2中Rh1自微乳水稀釋后的微乳粒徑分布圖。圖3為實(shí)施例3中Rh1自微乳水稀釋后的微乳粒徑分布圖。圖4為實(shí)施例3中Rh1自微乳水稀釋后的微乳電鏡照片圖。圖5為實(shí)施例3中Rh1自微乳pH6.8緩沖液稀釋后的微乳粒徑分布圖。圖6為實(shí)施例3中Rh1自微乳pH1鹽酸溶液稀釋后的微乳粒徑分布圖。圖7為實(shí)施例4中Rh1自微乳水稀釋后的微乳粒徑分布圖。圖8為實(shí)施例3中Rh1自微乳，混懸劑和注射劑大鼠給藥后血藥濃度曲線圖(n＝4)。具體實(shí)施方式本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過針對(duì)自微乳組合物中不同油相、乳化劑和助乳化劑的選擇以及三者比例的精確調(diào)控，可以有效提高自微乳組合物中疏水性難溶藥物人參稀有皂苷Rh1的生物利用度，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明人通過以下方法對(duì)人參稀有皂苷Rh1的自微乳組合物進(jìn)行優(yōu)化：發(fā)明人對(duì)人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物的油相、乳化劑和助乳化劑成分及含量首先做單因素試驗(yàn)，觀察這些因素對(duì)該自微乳組合物的影響，分別篩選出較穩(wěn)定，能夠自發(fā)分散形成O/W型微乳的油相、乳化劑和助乳化劑種類。然后又進(jìn)行雙因素交互試驗(yàn)以及多因素試驗(yàn)。本發(fā)明采用“正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)”數(shù)學(xué)方法來確定人參稀有皂苷Rh1的自微乳的組分和濃度，并通過方差分析，確定影響較大的因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物中的油相選自油酸、薄荷油和丙二醇單辛酸酯中的一種或幾種；乳化劑選擇Tween80、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和氫化蓖麻油40中的一種或幾種；助乳化劑選擇丙二醇的時(shí)候，本發(fā)明制成的人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物，稀釋后經(jīng)輕微攪動(dòng)即可自發(fā)形成粒徑在30nm左右O/W型微乳，藥物分散性好，穩(wěn)定性高。上述成分可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他成分替代，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過有限實(shí)驗(yàn)不難確定其含量。發(fā)明人在此基礎(chǔ)又進(jìn)一步上對(duì)其他組分及含量，以及這些組分之間的組合進(jìn)行了優(yōu)化，終于得到人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物生產(chǎn)配方，從而完成本發(fā)明。所述配方中的組分種類及含量和它們的優(yōu)選方式如前文技術(shù)方案中所述。本發(fā)明還提供了所述人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物及微乳的制備方法，包括以下步驟：首先將人參稀有皂苷Rh1在水浴條件下，溶解在本發(fā)明所述處方量的油相和助乳化劑中；再加入本發(fā)明所述乳化劑，水浴加熱條件下混合均勻，即得人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物，將所得人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物加入適量水性介質(zhì)，在水浴加熱條件下進(jìn)行稀釋，攪拌，即得微乳。較佳地，所述的水性介質(zhì)的含量為所述人參稀有皂苷Rh1自微乳組合物含量的4～500倍以上(V/V)。本發(fā)明還提供了一種人參皂苷Rh1自微乳凝膠透皮制劑，包括所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物、卡波姆和堿性調(diào)節(jié)劑。將所述的人參皂苷Rh1自微乳組合物與溶脹好的卡波姆混合，并用堿性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至獲得凝膠狀態(tài)即得。所述透皮制劑中的組分種類及含量和它們的優(yōu)選方式如前文技術(shù)方案中所述。實(shí)施例1制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh10.2g，油酸1g，Tween804g，TranscutolHP(二乙二醇單乙基醚)6g。自微乳配制方法：將上述質(zhì)量配比的藥物置于油酸中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(100rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入Tween80和TranscutolHP，水浴60℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻100rpm，10min，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水4ml得最大濃度微乳，并在此濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(20rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖1所示。微乳粒徑分布測(cè)量方法：使用Nicomp-380激光粒度測(cè)定儀(美國PSS公司)。取加水稀釋后的微乳溶液3.5ml，放入測(cè)量杯中，調(diào)節(jié)激光強(qiáng)度為300Hz左右，開始測(cè)定，測(cè)定結(jié)果經(jīng)高斯分布擬合，即得。實(shí)施例2制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh11.6g，薄荷油4g，CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)16g，丙二醇16g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的薄荷油和丙二醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(100rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入CremophorEL，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(20rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖2所示。實(shí)施例3制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh11.5g，丙二醇辛酸酯20g，CremophorRH40(聚氧乙烯氫化蓖麻油40)20g，丙二醇10g。自微乳配制方法：藥物置于丙二醇辛酸酯中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(100rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入CremophorRH40和丙二醇，水浴60℃加熱并高速剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1.03g，加水4ml得最大濃度微乳，并在此濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖3所示，所述微乳電鏡照片如圖4所示。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1.03g，加pH6.8的PBS緩沖液4ml得最大濃度微乳，并在此濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的PBS緩沖液，并不停攪拌，直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖5所示。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1.03g，加pH1的HCL4ml得最大濃度微乳，并在此濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的鹽酸，并不停攪拌，直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖6所示。實(shí)施例4制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh11.6g，薄荷油2g，油酸2g，CremophorRH4016g，丙二醇16g。自微乳配制方法：藥物置于薄荷油和油酸中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(100rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入CremophorRH40和丙二醇，水浴60℃加熱并高速剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。加水時(shí)需37℃水浴，并緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(20rpm，25min)，直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布在30nm左右，如圖7所示。實(shí)施例5制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh12.0g，油酸乙酯4.5g，聚乙二醇甘油酯13.5g，乙醇12g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的油酸乙酯和乙醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(100rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入聚乙二醇甘油酯，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(30rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為150～190nm。實(shí)施例6制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh12.3g，氫化玉米油5.0g，40氫化篦麻油13.5g，乙二醇單乙基醚10g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的油酸乙酯氫化玉米油和乙二醇單乙基醚中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(80rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入40氫化篦麻油，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(40rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為：90～120nm。實(shí)施例7制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh11.4g，肉豆蔻酸異丙酯4g，山梨醇油酸酯16g，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯12g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的肉豆蔻酸異丙酯和山梨醇油酸酯中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(80rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(40rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為：微乳粒徑：110～140nm。實(shí)施例8制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh12.5g，乙?；瘑胃视王?.0g，聚乙二醇甘油酯14g，丙烯基乙二醇月桂酸酯15g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的乙酰化單甘油酯和聚乙二醇甘油酯，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(80rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入丙烯基乙二醇月桂酸酯，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(40rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為：70～150nm。實(shí)施例9制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh12.0g，亞油酸甘油酯4.4g，聚乙二醇月桂酸甘油酯13.5g，丙二醇15g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的亞油酸甘油酯和丙二醇中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(80rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入聚乙二醇月桂酸甘油酯，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(40rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為：50～70nm。實(shí)施例10制備Rh1自微乳及微乳配方及配比：Rh13.0g，油酸山梨醇酯5g，CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)12g，PEG40014g。自微乳配制方法：藥物置于處方比例的油酸山梨醇酯和PEG400中，水浴60℃，并用高剪切分散乳化機(jī)分散藥物(80rpm，15min)，至藥物全部溶解。加入聚氧乙烯蓖麻油，水浴65℃加熱并高剪切分散乳化機(jī)攪拌均勻，即得。微乳配制方法：取上述制備的自微乳濃縮液1g，加水3.5ml得最大濃度微乳，并在上述濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋。37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(40rpm，25min)，目測(cè)直至形成藍(lán)色透明帶有乳光的微乳溶液，所述微乳粒徑分布為：90～120nm實(shí)施例11制備Rh1微乳凝膠配方及配比：每250g凝膠劑中分別含：油酸5g，薄荷油1g，CremophorRH4040g，丙二醇40g，卡波姆9815g，Rh14g。上述處方量的卡波姆981加50g水溶脹備用。處方量的油酸，薄荷油和丙二醇混合均勻，加入藥物使藥物在60～70℃溶解，加入CremophorRH40，攪拌均勻60～70℃。上述混合物在37℃水浴條件下，加水100ml后攪拌均勻。所得溶液與溶脹好的卡波姆混合，并加5ml濃度為5mol/L的NaOH溶解，攪拌即得。實(shí)施例12制備Rh1自微乳膠囊將實(shí)施例1所得的自微乳組合物灌裝入硬膠囊或軟膠囊中即得固體膠囊或液體膠囊。實(shí)施例13制備Rh1自微乳口服液取實(shí)施例2制備的自微乳濃縮液1g，37℃水浴條件下，緩慢加入37℃的水，并不停攪拌(20rpm，25min)，加水6ml得最大濃度微乳，并在此濃度基礎(chǔ)上進(jìn)行稀釋15倍，裝入西林瓶中，即得Rh1自微乳口服液口服液。效果實(shí)施例112只SD雄性大鼠，隨機(jī)分成三組，每組4只，實(shí)驗(yàn)前禁食一夜，自由飲水。靜脈注射組，于尾靜脈注射濃度為1mg/ml的Rh1溶液，給藥劑量為2mg/kg。其余兩組分別灌胃給予Rh1混懸液(5mg/ml)和由實(shí)施例3制備的Rh1自微乳稀釋成的微乳溶液(5mg/ml)，給藥劑量20mg/kg。于給藥后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、360min、480min眼眶取血約0.2ml，全血置于涂有肝素鈉的干燥離心管中，離心10min(3000r/min)分離血漿，零下20℃保存至分析測(cè)定。血樣經(jīng)處理后通過LC-MS進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，繪制藥時(shí)曲線圖，結(jié)果如圖8所示。應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。