專利名稱：一種含有羅氟司特的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，描述了制備活性成分為羅氟司特的藥物制劑。羅氟司特作為活性成分在口服固體制劑中用來治療哮喘或氣道梗塞的疾病。本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)此劑型的方法。 />
背景技術(shù)：
羅氟司特N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3_環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺屬環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)的一種。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑是目前的最引人注意的新一代活性成分，用于治療炎癥性疾病(如，慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病)，所以在航空公司應(yīng)用較多。一些TOE 4抑制劑，目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。這類帶有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物及用它們作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑治療疾病的描述在WO 95/01338中有提及。同時(shí)也提到羅氟司特溶解性很小，在水中溶解度僅為0. 52-0. 56mg/L(2rC -22°C )。而藥物從制劑中的溶出決定著藥物的生物利用度，對于在水中微溶的藥物，生物利用度因此很難保證，這使得很難生產(chǎn)合適的劑型。如果把水更換為其他溶劑或使用增溶劑，如增溶劑，卵磷脂、泊洛沙姆188，只能在一個(gè)有限的范圍內(nèi)應(yīng)用。增溶劑雖然有較強(qiáng)的增溶作用，但是此類增溶劑及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)易引起生物學(xué)變化，長期使用可能引起的毒副作用包括毒性、對生育繁殖的影響、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性問題。WO 03/070279涉及到一種TOE 4抑制劑，溶解度是輕微的，包含PVP作為粘結(jié)劑的口服劑型。但操作技術(shù)較為復(fù)雜。本發(fā)明的目的是制備一種用于口服給藥微溶的羅氟司特藥物組合物的劑型，考慮到羅氟司特的低溶解度，以及其產(chǎn)生微溶的羅氟司特的快速、可接受的生物利用度，以便獲得需要的血清濃度以快速獲得理想的藥理作用而副作用不明顯等特征，同時(shí)其劑型的制備工藝操作簡單、可控，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服臨床治療情況和現(xiàn)有制劑技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種含有羅氟司特藥物組合物及，通過藥物組合物之間的配比及控制羅氟司特的粒徑，達(dá)到溶出合格，從而為體內(nèi)生物利用度得到保證。此外，本發(fā)明提供了含有羅氟司特藥物組合物的制備方法，操作簡單，可以適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的羅氟司特藥物組合物，包括(I)所示的N-(3，5_ 二氯-吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(INN:羅氟司特)，
權(quán)利要求
1.一種擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該藥物組合物含有如(I)所示的N- (3，5- 二氯-吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中羅氟司特是經(jīng)過微粉化的，控制90%體積或更多粒子的粒徑在5-50um。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中羅氟司特是經(jīng)過微粉化的，控制90%體積或更多粒子的粒徑為10-20um。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的羅氟司特藥物組合物，該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合劑溶液將含有羅氟司特、水溶性賦性劑的粉末混合粒化。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用羅氟司特和水溶性聚合物粘合劑的溶液或分散體將含有水溶性賦性劑的粉末混合?；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中水溶性賦性劑包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇。玉米淀粉、乳糖可以被提及作為優(yōu)選。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述水溶性賦型劑，其特征在于水溶性賦型劑可以單獨(dú)使用，也可兩種或多種聯(lián)合使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，其中水溶性聚合物粘合劑包括，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據(jù)權(quán)利2要求所述的羅氟司特微粉化，其特征在于可以將活性成分羅氟司特單獨(dú)微粉，也可以與必要的水溶性賦性劑如乳糖、玉米淀粉等共同混合粉碎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種擁有良好溶出效果的羅氟司特藥物組合物，該藥物組合物含有羅氟司特、水溶性賦性劑、水溶性聚合物粘合劑為組分。其中羅氟司特經(jīng)過微粉化處理，控制其90%體積或更多粒子的粒徑在5-50um，特別優(yōu)選為10-20um。這種方法制備的藥物能夠保證良好的溶出效果，進(jìn)而有效地提高藥物的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102626410SQ20121007087
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者宋雪梅, 張瑩, 郭夏 申請人:北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司