專利名稱：二肽基肽酶iv抑制劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選定DPP IV抑制劑的藥物組合物，其制備及其治療選定醫(yī)學病況的用途。
現(xiàn)有技術(shù)亦稱為⑶26的酶DPP-IV (二肽基肽酶IV)為已知引起從許多在其N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的蛋白質(zhì)的N末端二肽裂解的絲氨酸蛋白酶。由于具有此特性，DPP-IV 抑制劑影響生物活性肽(包括肽GPG-1)的血漿含量且認為其為用于治療糖尿病的有價值的藥物。在嘗試制備選定DPP-IV抑制劑的藥物組合物中，已觀察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制劑顯示與例如微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、 檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精的許多常用賦形劑的不相容性、降解問題或萃取問題。盡管該化合物本身極其穩(wěn)定，但其與固體劑型中所用的多種賦形劑及賦形劑的雜質(zhì)(尤其在片劑中以緊密接觸形式提供且呈高賦形劑/藥物比率)反應(yīng)。氨基似乎與還原糖及其他反應(yīng)性羰基及(例如在微晶纖維素表面上經(jīng)過氧化作用所形成的)羧酸官能基反應(yīng)。這些未預見的困難主要在因選定抑制劑的驚人效能而需要的低劑量范圍內(nèi)觀察到。因此，需要藥物組合物以解決這些與選定DPP-IV抑制劑化合物出乎意料的效能相關(guān)的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的藥物組合物欲用于治療I型糖尿病或II型糖尿病患者以實現(xiàn)血糖控制， 且包含具有氨基(尤其游離氨基或伯氨基)的DPP-IV抑制劑作為活性成份、第一及第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。進一步選擇其他崩解劑及其他助流劑。另外，該組合物可用以治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖癥及骨質(zhì)疏松癥，以及有助于同種異體移植物移植。適于本發(fā)明的藥物組合物的稀釋劑為纖維素粉末、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、赤蘚醇、低取代羥丙基纖維素、甘露糖醇、預膠化淀粉或木糖醇。在這些稀釋劑中，甘露糖醇及預膠化淀粉為優(yōu)選。優(yōu)選作為第二稀釋劑的稀釋劑為上文所提及的稀釋劑，預膠化淀粉及低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，其顯示輔助的粘合劑特性。適于本發(fā)明的藥物組合物的潤滑劑為滑石粉、聚乙二醇、山崳酸鈣、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂。優(yōu)選潤滑劑為硬脂酸鎂。適于本發(fā)明的藥物組合物的粘合劑為共聚乙烯吡咯烷酮(乙烯基吡咯烷酮與其他乙烯基衍生物的共聚物)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮(Povidone))、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，其中共聚乙烯吡咯烷酮及預膠化淀粉為優(yōu)選。上文所提及的粘合劑預膠化淀粉及L-HPC顯示輔助的稀釋劑及崩解劑特性且亦可用作第二稀釋劑或崩解劑。
適于本發(fā)明的藥物組合物的崩解劑為玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或預膠化淀粉，其中玉米淀粉為優(yōu)選。
可使用膠體二氧化硅作為任選的助流劑。
本發(fā)明的例示性組合物包含稀釋劑甘露糖醇、作為具有其他粘合劑特性的稀釋劑的預膠化淀粉、粘合劑共聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑玉米淀粉及作為潤滑劑的硬脂酸鎂。
以本發(fā)明的藥物組合物制備的劑型含有0. I-IOOmg劑量范圍的活性成份。優(yōu)選的劑量為 0. 5mg、lmg、2. 5mg、5mg 及 IOmg0
典型藥物組合物包含(重量％):
0. 5-20%活性成份；
40-88%稀釋劑I ;
3-40%稀釋劑2 ；
1-5%粘合劑；
5-15%崩解劑，及
0. 1-4%潤滑劑。
優(yōu)選的藥物組合物包含(重量％)
0. 5-7%活性成份；
50-75%稀釋劑I ;
5-15%稀釋劑2 ；
2-4%粘合劑；
8-12%崩解劑，及
0. 5-2%潤滑劑。
本發(fā)明的藥物組合物欲用于口服用途且可以膠囊、片劑或膜包衣片劑的劑型使
用。一般膜包衣是該組合物的2-4%，優(yōu)選3%，且包含成膜劑、增塑劑、助流劑及任選的一種或多種顏料。例示性包衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化鈦及任選的氧化鐵。本發(fā)明的上下文中的優(yōu)選活性成份為具有伯氨基的DPP-IV抑制劑及其鹽，例如由式(I)或式(II)定義的任何DPP-IV抑制劑及其鹽
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含作為活性成份的具有氨基的DPPIV抑制劑化合物或其鹽、第一稀釋劑、第二稀釋劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其包含其他崩解劑。
3.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其包含其他助流劑。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中該稀釋劑為纖維素粉末、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、赤蘚醇、低取代羥丙基纖維素、甘露糖醇、預膠化淀粉或木糖醇。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中該潤滑劑為滑石粉、聚乙二醇、山崳酸鈣、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中該粘合劑為共聚乙烯吡咯烷酮(乙烯基吡咯烷酮與其他乙烯基衍生物的共聚物)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中該崩解劑為玉米淀粉。
8.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中該其他崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
9.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中任選的助流劑為膠體二氧化硅。
10.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中該第一稀釋劑為甘露糖醇，該第二稀釋劑為預膠化淀粉，該粘合劑為共聚乙烯吡咯烷酮，該崩解劑為玉米淀粉，且該潤滑劑為硬脂酸鎂。
11.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其包含0. 5-20%活性成份；40-88%稀釋劑I ;3-40%稀釋劑2 ；1-5%粘合劑；5-15%崩解劑，及0. 1-4%潤滑劑。
12.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其包含0. 5-7%活性成份；50-75%稀釋劑I ;5-15%稀釋劑2 ；2-4%粘合劑；8-12%崩解劑，及0. 5-2%潤滑劑。
13.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其劑型為膠囊、片劑或膜包衣片劑。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其包含2-4%的膜包衣。
15.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中該膜包衣包含成膜劑、增塑劑、助流劑及任選的一種或多種顏料。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中該膜包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化鈦及氧化鐵。
17.—種制備如權(quán)利要求I所述的藥物組合物的方法，其包含a.在將粘合劑溶解于溶劑中以產(chǎn)生造粒液體；b.將DPP-IV抑制劑、稀釋劑及崩解劑混合以產(chǎn)生預混物；c.將該預混物以造粒液體潤濕且隨后將經(jīng)潤濕的預混物造粒；d.任選地將經(jīng)造粒的預混物經(jīng)篩孔尺寸為至少I.Omm的篩進行篩分；e.將顆粒于約40-75°C下干燥，直至所需干燥失重值達到1-5%的范圍內(nèi)為止；f.將干燥顆粒經(jīng)篩孔尺寸至少為0.6mm的篩進行篩分；g.將潤滑劑添加至顆粒中進行最終混合。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其進一步包含h.將該最終混合物壓制成片芯；i.制備包衣懸浮液；j.將該片芯以該包衣懸浮液包衣至重量增加約2-4%以產(chǎn)生膜包衣片劑。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中在步驟g 分賦形劑。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中步驟a-e 法中產(chǎn)生，且隨后于一鍋造粒機中干燥。的最終混合之前添加作為外加顆粒的部中所產(chǎn)生的顆粒在一鍋高切應(yīng)力造粒方
全文摘要
本發(fā)明涉及具有氨基的DPP IV抑制劑的藥物組合物，其制備及其治療糖尿病的用途。
文檔編號A61P19/10GK102526737SQ20121006845
公開日2012年7月4日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日
發(fā)明者安賈.科爾勞希, 帕特里克.羅默, 格爾德.塞費爾特 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司