專利名稱：普拉格雷共晶及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及普拉格雷共晶及其制備方法、藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
藥物共晶是指活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)與共晶形成物(cocrystal former, CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下以固定的化學(xué)計量比結(jié)合而成的晶體，其中，API和CCF在室溫下均為固體。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。相同藥物的不同固體形態(tài)往往有不同的理化性質(zhì)、藥效以及制劑制備工藝。常見的固體形態(tài)如溶劑化物、鹽，因?yàn)榉N類少或適用的藥物少而在應(yīng)用上受到一定的限制，所以種類多、適用范圍廣的共晶作為可設(shè)計的藥物固體形態(tài)近年來逐漸受到關(guān)注。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態(tài)相比，共晶在藥物研發(fā)中有著更大的優(yōu)勢。首先，對于鹽來說，因?yàn)槌甥}依賴于離子態(tài)的API與酸或堿之間的靜電引力作用，所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物。而共晶中API和CCF之間依賴的是分子間作用力，也就是說共晶是中性分子間相互連接的產(chǎn)物。對于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變固體形態(tài)的手段。其次，相對于溶劑化物來說，目前藥學(xué)上可接受的溶劑種類很少，并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓，溶劑化物易于發(fā)生去溶劑化而轉(zhuǎn)化成無定形或其他晶型。而共晶中CCF極少有易揮發(fā)或升華的特性，發(fā)生相分離等物理變化的情況也就很少，因此晶體更加穩(wěn)定。共晶是唯一可以利用晶體工程學(xué)進(jìn)行設(shè)計的固體形態(tài)，適用于非解離和弱解離藥物。從共晶的諸多優(yōu)勢可以看出，共晶是一種很有潛力的固體形態(tài)，對藥物的處方前研究和劑型設(shè)計有深遠(yuǎn)影響。普拉格雷(Prasugrel)的化學(xué)名稱為2-[2_(乙酰氧基)_6，7_ 二氫噻吩并[3，2-c]卩比唳-5 (4H)_基]-I-環(huán)丙基-2- (2-氣苯基)乙麗。其結(jié)構(gòu)式如下式⑴所示
權(quán)利要求
1.一種具有式(2)所示結(jié)構(gòu)的普拉格雷共晶
2.如權(quán)利要求I所示的普拉格雷共晶，其特征在于，m為1，使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖譜用 2 Θ 角表示，其在 10. 20,17. 11,21. 27,22. 61,23. 24,23. 60,24. 19,27. 73處有衍射峰；其紅外光譜在 1170-1320011'1410-1510011'1580-1760011'2540-3000011'3440-3500cm_1處有特征吸收峰。
3.如權(quán)利要求I所示的普拉格雷共晶，其特征在于，所述普拉格雷共晶的DSC熱譜的最大吸熱熔融峰溫度為114. 18°C。
4.一種制備權(quán)利要求I所示的普拉格雷共晶的方法，其為以下方法中的一種 方法一將普拉格雷原料和共晶形成物加入有機(jī)溶劑中，渦旋或超生使其溶解形成澄清溶液，靜置于室溫緩慢揮發(fā)至溶劑完全揮干，再用油泵減壓干燥12小時，得到普拉格雷共晶; 方法二 將普拉格雷原料、共晶形成物和溶劑加入球磨罐內(nèi)，在室溫-50°C的溫度范圍內(nèi)用球磨機(jī)研磨30分鐘-60分鐘，靜置于室溫至溶劑完全揮干，再用油泵減壓干燥12小時，得到普拉格雷共晶； 方法三將共晶形成物溶于溶劑，配成飽和溶液，再向該飽和溶液中加入普拉格雷原料，室溫攪拌24小時-72小時，過濾得到白色固體，該白色固體用油泵減壓干燥12小時，得到普拉格雷共晶。
5.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I所述的普拉格雷共晶。
6.權(quán)利要求I所述的普拉格雷共晶在制備治療心腦血管疾病的藥物中的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述心腦血管疾病具體為心力衰竭、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有如下結(jié)構(gòu)的普拉格雷共晶及其制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的普拉格雷共晶不含溶劑且引濕性低，有利于原料藥的制備和儲存。在溶出度測試實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)該普拉格雷共晶具有更低的溶出速率，因此可以作為普拉格雷藥物的緩釋劑，以克服其增加出血風(fēng)險的缺點(diǎn)。此外，本發(fā)明提供的普拉格雷共晶的制備方法簡單，易于操作。
文檔編號A61P9/04GK102617594SQ201210065779
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者張奇, 梅雪鋒 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所