專利名稱：一種地烏皂苷W₃口服緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種地烏皂苷W3 口服緩釋膠囊及其制備方法，為類風濕性關節(jié)炎的治療藥物，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
地烏，學名林蔭銀蓮花(Anemone flaccida Fr. Schmidt),別名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蟻三七、鵝掌草等；屬于毛茛科銀蓮花屬(Ranunculaceae Anemone.),多年生草本,根莖晾干后可以入藥。在《中華本草》、《全國中草藥匯編》、《貴州民間藥物》、《浙江天目山藥植志》等均有記載，性溫，味辛、微苦，祛風濕，助筋骨，治風濕疼痛，跌打損傷。湖北中醫(yī)學院邴飛虹等人從蜈蚣三七中得到提取物，制成的地烏風濕安膠囊，用于治療類風濕性關節(jié)炎；廣州康和藥業(yè)有限公司于2004年9月2日獲該品種的國家5類中藥新藥的臨床批件，現(xiàn)處于臨床試驗階段。地烏風濕安膠囊為治療類風濕性關節(jié)炎的口服硬膠囊制劑，主要成分為地烏總皂苷，規(guī)格為0. 2g/粒，I期臨床指導用藥為3粒/次，2次/日。由此可以看出，地烏提取物制備的口服固體制劑每日用量達到了 I. 2g，用藥量較大且單曰內(nèi)用藥次數(shù)較多。地烏風濕安膠囊是由地烏提取物制備成的口服膠囊，其中含多種地烏皂苷及三萜皂苷，而地烏皂苷W3的含量最高，療效確切，因此，我們提取出地烏皂苷W3 (3-0- a -L-吡喃鼠李糖(I — 2) - P -D-吡喃木糖-齊墩果酸-28-0- a -L-吡喃鼠李糖(I — 4) - P -D-吡喃葡萄糖(I — 6)-P-D-吡喃葡萄糖苷)，含量大于90%，總雜質(zhì)小于10%，制備地烏皂苷W3的口服緩釋膠囊，規(guī)格125mg，l次/日。緩釋膠囊較一般制劑作用徐緩，避免了一般制劑頻繁給藥后，因血藥濃度起伏過大而出現(xiàn)有效血藥濃度的“峰” “谷”現(xiàn)象，提高類風濕性關節(jié)炎患者的用藥順應性，毒副作用較一普通制劑小，適合長期使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題是制備地烏皂苷W3的緩釋膠囊，研究地烏皂苷W3與緩釋材料的較好的處方比例，使其口服在胃腸道內(nèi)藥物緩慢釋放，從而提供維持治療所需的較長時間較恒定的血藥濃度，以避免“峰、谷”現(xiàn)象，保證藥物使用的有效性和安全性，同時減少了患者服藥次數(shù)，提高患者的順應性，使用方便，適用于需要長期服藥的患者。本發(fā)明地烏皂苷W3 口服緩釋膠囊，日服I次即可達到治療目的，從患者舒適的角度來看，通常優(yōu)選采用療效較長的緩釋膠囊，因為這樣可減少每日服藥的次數(shù)，從而使患者更易于接受。并且，在制藥技術中已知延長療效會顯著降低最大血漿濃度并延遲達到治療量范圍，避免在最大血漿濃度時可能出現(xiàn)的副作用。本發(fā)明提供的地烏皂苷W3緩釋膠囊的制造方法采用了先進的緩釋控技術，并利用藥物本身具有的高親和力而制成高劑量型緩釋膠囊，這種制造方法不僅十分簡單，容易控制，而且不需要特殊的生產(chǎn)設備，因而投資少，成本低。優(yōu)選地，將地烏皂苷W3緩釋微丸置于一個膠囊中，使其有可能達到預定的溶解速率。
本發(fā)明提供的地烏皂苷W3緩釋膠囊的制造方法可生產(chǎn)高劑量型地烏皂苷W3緩釋膠囊，包括以下步驟(I)將聚維酮和地烏皂苷W3加入到的50-95%乙醇中，攪拌溶解成透明澄清的溶液；(2)使用霧化噴槍將上述溶液噴射到直徑為75-1000 u m的空白丸芯上，干燥后制
得地烏皂苷W3含藥小丸。(3)將Eudragit，EC用適量的溶劑溶解緩釋材料，同時另將包衣用輔料將檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇加入適量的溶劑中成混懸液，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述緩釋材料溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液；(4)使用霧化噴槍將步驟(3)制得的包衣液噴射到步驟(2)制得的地烏皂苷％含藥小丸上，包衣過程中應持續(xù)攪拌包衣液，干燥后制得地烏皂苷W3緩釋小丸；(5)將步驟(4)制得的地烏皂苷W3緩釋微丸測定的含量和溶出度，按劑量裝入膠囊，制得的地烏皂苷W3緩釋膠囊。體外溶解曲線的測定本發(fā)明如實施例I制備的制劑的釋放度，其釋放度測定法(附錄XD第一法)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以水IOOml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)40分鐘時，取溶液2ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取地烏皂苷W3對照品適量，加水溶解并稀釋制成每Iml中約含I. Omg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，取上述兩種溶液各20 Ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算出每片的溶出量。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。儀器AgilentllOO型高效液相色譜儀色譜柱KromasiI C18 250 X 4. 6mm色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(61 39)為流動相；檢測波長為205nm;理論板數(shù)按地烏皂苷W3峰計算，應不低于2000。得到如下結(jié)果15-45%地烏皂苷W3I小時后釋放45-80%的地烏皂苷W32小時后釋放80%以上的地烏皂苷W34小時后釋放按照中國藥典緩釋制劑釋放度要求，必須在三個時間點的釋放符合以上要求，因此本品的釋放參照藥典要求，具體規(guī)定了在l，2，4h內(nèi)的釋放度范圍。說明本品具有良好的緩釋作用，符合要求。地烏皂苷W3緩釋膠囊藥物動力學特性比較研究 為證明本發(fā)明的制劑優(yōu)于普通制劑的優(yōu)點和價值，測定了下列地烏皂苷W3緩釋膠囊和參比制劑的主要藥物動力學特性選用市售的雷公藤多苷片為標準參比制劑，與實施例2制得的膠囊進行生物利用度研究，健康人分兩次口服給藥市售雷公藤多苷片，每次5片(共IOOmg)，血清達峰時間Tmax為 3. 11 ±0. 66 小時，峰值血清濃度 Cniax 為 0. 37±0. 07ng/mL, t1/2 為 3. 2±0. 2Ih。健康人一次口服實施例2地烏皂苷W3緩釋膠囊I粒(125mg)，血清達峰時間Tmax為9. 13±1. 15 小時，峰值血清濃度 Cniax 為 0. 11 ±0. 05ng/mL, t1/2 為 18. 1±1. 03 小時。體內(nèi)在生物利用度結(jié)果說明，本實施例2緩釋膠囊體內(nèi)達峰時間延長，血藥濃度最大峰值降低，半衰期延長，具有良好的緩釋作用。
具體實施例實施例I
權利要求
1.一種地烏皂苷W3緩釋膠囊，其特征在于它的組成包括地烏皂苷W3和包覆在活性成分外層具有緩釋作用的緩釋材料及藥學上可接受的輔料配制成的緩釋微丸，緩釋材料為聚維酮、尤特奇(Eudragit)、乙基纖維素(EC)、檸檬酸三乙酯中任意一種或兩種以上；其他輔料為空自丸芯、聚維酮、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、乳糖、淀粉。
2.根據(jù)權利要求I所述的地烏皂苷W3微丸緩釋膠囊，其特征在于所述的地烏皂苷W3緩釋膠囊每粒膠囊內(nèi)裝地烏皂苷W3(125mg)的緩釋微丸，緩釋微丸主要由空心丸芯、包覆在丸芯外的含藥層和包覆在主藥層外的緩釋包衣層組成。
3.按照權利要求I所述的地烏皂苷W3緩釋膠囊，其特征在于其組成成分以重量百分比計，為地烏皂苷W3 40-60%:所述的聚維酮為O. 5-5%;所述的尤特奇(Eudragit)為5-30%，空白丸芯的百分含量為20-50%，檸檬酸三乙酯的百分含量為0-0. I %，其它輔料乙基纖維素(EC)O-O. 2%，滑石粉的百分含量為0-0. 5%，硬脂酸鎂的百分含量為0-0. 05%。
4.按照權利要求I所述的地烏皂苷W3緩釋膠囊，其特征在于它的組成優(yōu)選為地烏皂苷W3 40-60%、聚維酮O. 5-2%、尤特奇(Eudragit) 10-25%、空白丸芯20-50%、乙基纖維素(EC) 0-0. I %、檸檬酸三乙酯0-0. I %、滑石粉0-0. I %、硬脂酸鎂0-0. 01 %。
5.按照權利要求1-4所述的地烏皂苷W3緩釋膠囊，其特征在于所述的選用的尤特奇(Eudragit)型號為 RL100、RLPO, RL30D、RS100、RSPO, RS30D ;NE30D、RD100 其中一種。
6.按照權利要求1-4所述的地烏皂苷胃3緩釋膠囊，其特征在于所述的聚維酮平均分子量為 10，000-70，000。
7.權利要求I所述的地烏皂苷W3緩釋膠囊的制備方法，其特征在于它經(jīng)過下述步驟 (1)將聚維酮和地烏皂苷W3加入到適量的50-95%乙醇中，攪拌溶解成透明澄清的溶液； (2)使用霧化噴槍將上述溶液噴射到直徑為75-1000μ m的空白丸芯上，干燥后制得地烏皂苷W3含藥小丸。
(3)將Eudragit，EC用適量的溶劑溶解緩釋材料，同時另將包衣用輔料將檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂加入適量的溶劑中成混懸液，然后在攪拌情況下將此懸浮液加入到上述緩釋材料溶液中混合均勻而制成緩釋包衣液； (4)使用霧化噴槍將步驟(3)制得的包衣液噴射到步驟⑵制得的地烏皂苷W3含藥小丸上，包衣過程中應持續(xù)攪拌包衣液，干燥后制得地烏皂苷W3緩釋小丸； (5)將步驟(4)制得的地烏皂苷W3緩釋微丸測定的含量和溶出度，按劑量裝入膠囊，制得的地烏皂苷W3緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明一種地烏皂苷W3緩釋膠囊及其制備方法。它包括地烏皂苷W3、聚維酮、Eudragit及其它常用輔料。其制備方法是經(jīng)過下述步驟包括含藥包膜液的制備、包覆含藥緩釋膜、藥層外緩釋包膜液的制備、包覆藥層外緩釋膜、制備緩釋小丸及膠囊灌裝。本發(fā)明口服后可以實現(xiàn)長久和平穩(wěn)的血藥濃度。
文檔編號A61P19/02GK102626400SQ20121006524
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月12日 優(yōu)先權日2012年3月12日
發(fā)明者于江月, 吳振斌, 裴紅, 黃珍玉, 黃福華, 龔明鵬 申請人:廣州康和藥業(yè)有限公司