專利名稱：烏拉地爾果糖注射液及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，涉及一種烏拉地爾果糖注射液及制備方法。

背景技術(shù)：
目前，我國高血壓患者近1.6億，糖尿病患者近3000萬，其中90％為2型糖尿病，高血壓合并糖尿病的患者約1500萬。高血壓患者中，糖尿病的患病率約為10％～20％，糖尿病患者中約50％合并高血壓。
高血壓是糖尿病患者極其常見的合并癥，糖尿病人群中高血壓的患病率很高，世界衛(wèi)生組織(WHO)報道在糖尿病患者中，高血壓的患病率為20％～40％，我國大約是40％～50％，糖尿病患者高血壓患病率是非糖尿病人群的1.5～3倍。反之，高血壓患者比血壓正常的人更容易發(fā)生糖尿病。高血壓人群中糖尿病的患病率是正常血壓人群的2～2.5倍，85％的高血壓患者易發(fā)生糖尿病，大約50％的高血壓病患者也同時有2型糖尿病(T2DM)。
高血壓和高血糖都是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要原因，合并高血壓的糖尿病患者更是心腦血管疾病的高危人群。糖尿病人一旦合并高血壓后死亡率成倍增高。據(jù)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2008年1月22日報道，一項全國性調(diào)查表明，我國糖尿病合并高血壓患者血壓控制不理想，控制達標(biāo)率至多只有31％。
在手術(shù)麻醉期間，患者受調(diào)節(jié)激素的影響，血糖升高。在糖尿病及非糖尿病患者中，較大的手術(shù)常使血糖升高至8.3～11.1mmol/L或更高，因此糖尿病患者尤其是胰島素缺乏或用量不足者，在進行較大手術(shù)時更易發(fā)生嚴重高血糖，甚至誘發(fā)酮癥或酮癥酸中毒。
α受體阻滯劑選擇性阻滯血管平滑肌α受體，使小動脈和小靜脈舒張，副作用小，對糖化代謝無不良影響，可改善糖耐量，也可改善胰島素敏感性，長期應(yīng)用還有一定的調(diào)脂作用，因此是糖尿病高血壓可供選擇的藥物；烏拉地爾為苯哌嗪取代的脲嘧啶衍生物，主要是通過激活5-羥色胺受體，降低延髓心血管控制中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而起降壓作用，不發(fā)生常見的反射性心動過速；外周作用主要為阻斷突觸后α1受體，使外周阻力下降而擴張血管。因此對糖尿病患者或非糖尿病患者，手術(shù)過程中一般采用烏拉地爾注射液來控制血壓。
目前使用的烏拉地爾注射液是烏拉地爾小針劑，其弊端主要為1)用葡萄糖作為能量補充劑，需要依賴胰島素才能代謝，容易導(dǎo)致體內(nèi)血糖大幅度波動，高血糖使脂肪分解受抑制而且還會加重糖尿病患者癥狀；2)易污染，小針劑在稀釋過程中，容易造成污染，使得熱源不合格；3)對急癥重癥患者在使用該品種時，應(yīng)需要配制而不能及時地使用，不夠方便。
基于上述原因，本發(fā)明提供了一種能用于治療糖尿病的高血壓危象和術(shù)前、中、后期對血壓升高的控制性降壓的烏拉地爾注射液。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種烏拉地爾果糖注射液及其制備方法。
本發(fā)明的烏拉地爾果糖注射液由烏拉地爾、果糖、注射用水和酸堿度調(diào)節(jié)劑組成，其中，所述烏拉地爾的質(zhì)量體積濃度為0.01％～0.05％(即每100ml水溶解0.01～0.05g)；所述果糖的質(zhì)量體積濃度為5％～10％(即每100ml水溶解5～10g)；pH值為3.1～6.1。
所述酸堿度調(diào)節(jié)劑可采用本領(lǐng)域常用的酸和堿，優(yōu)選0.05-0.2mol/l的氫氧化鈉溶液和0.5-2mol/l的鹽酸，更優(yōu)選0.1mol/l的氫氧化鈉溶液和1mol/l的鹽酸，將所述注射液的pH值調(diào)整為3.1～6.1。
果糖是一種左旋六碳糖，為葡萄糖的異構(gòu)體。果糖藥理作用基本上與葡萄糖相同，具有直接供給熱能、補充體液及營養(yǎng)全身的功效。但果糖靜脈給藥后在體內(nèi)代謝卻比葡萄糖快，易被機體吸收利用，果糖代謝主要靠不依賴胰島素調(diào)控的果糖激酶，因此它可以繞過糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶進行自主代謝，所以果糖的代謝強度主要決定于果糖的濃度，無論有沒有胰島素的調(diào)節(jié)，都可以代謝為糖原，因此，果糖代謝速度快的特點可使其在補充糖尿病患者體內(nèi)能量的同時有效控制血糖濃度的波動。
因此，該注射液特別適合于治療伴有糖尿病的高血壓危象和術(shù)前、中、后期對血壓升高的控制性降壓。
本發(fā)明的目的還在于提供烏拉地爾果糖注射液的制備方法，該方法操作簡單，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
所述烏拉地爾果糖注射液的制備方法，包括如下步驟 1)稱取果糖，加配方量5～15％的注射用水，加質(zhì)量為配方總質(zhì)量0.1％～0.15％的活性炭，煮沸10～20分鐘，趁熱過濾； 2)稱取烏拉地爾，加配方量5-15％的注射用水，用濃度為0.5-2mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.1～4.0，加熱攪拌使溶液通過步驟1)中濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的70～80％，混勻，用0.05-0.2mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加注射用水至全量，混勻； 3)精濾，灌封； 4)在115℃下滅菌30分鐘。
其中，步驟2)之后，步驟3)之前，還包括i)測定中間體含量，如中間體含量為標(biāo)示量的±5％，認為合格，進行下一步。
步驟4)之后，還包括5)燈檢。
本發(fā)明確定了烏拉地爾果糖注射液的重要工藝參數(shù)，pH值的范圍，并提供了該注射液的制備方法，為生產(chǎn)的質(zhì)量控制和合理的生產(chǎn)工藝流程提供了有益的幫助；與現(xiàn)有的烏拉地爾注射液相比，優(yōu)點在于施用時不用考慮患者的體內(nèi)的胰島素量，特別適用于伴有糖尿病的高血壓患者和圍手術(shù)期的高血壓患者；并且在應(yīng)用本發(fā)明的注射液過程中，可避免目前現(xiàn)有產(chǎn)品使用過程中的中間環(huán)節(jié)感染和污染，更加安全、方便和快捷。

具體實施例方式 以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 考察pH值與溶解度的關(guān)系，通過磷酸鹽緩沖液配制不同pH值的水溶液，按照中國藥典2005年版二部溶解度試驗方法進行試驗，考察烏拉地爾的溶解度情況。結(jié)果見表1 表1pH值與溶解度的關(guān)系 顯然，pH值越低，溶解度越大，當(dāng)pH值＝6.8時，溶解度明顯降低。
其次，考察不同pH值對烏拉地爾穩(wěn)定性的影響，通過配制不同pH值的烏拉地爾果糖溶液，灌封于安瓿中，于100℃加熱6小時，用HPLC法測定烏拉地爾含量和有烏拉地爾關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表2。
表2不同pH值對烏拉地爾穩(wěn)定性的影響 顯然，烏拉地爾在pH值3.1～6.1之間穩(wěn)定。
實施例2 配方果糖50g；烏拉地爾0.1g；1mol/l鹽酸溶液和0.1mol/l氫氧化鈉溶液；活性炭1g；注射用水約1000ml。
稱取果糖50g，加注射用水100ml，加活性炭1g，煮沸15分鐘，趁熱過濾； 另稱取烏拉地爾0.1g，加注射用水100ml，用濃度為1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.3，加熱攪拌使溶液通過濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的70％，混勻，用0.1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5，加注射用水至1000ml，混勻； 測定中間體含量，合格后精濾，灌封； 在115℃下滅菌30分鐘，燈檢。
實施例3 配方果糖100g；烏拉地爾0.32g；2mol/l鹽酸溶液和0.2mol/l氫氧化鈉溶液；活性炭1.1g；注射用水約1000ml。
稱取果糖100g，加注射用水100ml，加1.1g活性炭，煮沸20分鐘，趁熱過濾； 另稱取烏拉地爾3.2g，加注射用水100ml，用濃度為2mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.5，加熱攪拌使溶液通過濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的80％，混勻，用0.2mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.6，加注射用水至1000ml，混勻； 測定中間體含量，合格后精濾，灌封； 在115℃下滅菌30分鐘，燈檢。
實施例4 配方果糖50g；烏拉地爾0.5g；0.5mol/l鹽酸溶液和0.05mol/l氫氧化鈉溶液；活性炭1g；注射用水約1000ml。
稱取果糖50g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分鐘，趁熱過濾； 另稱取烏拉地爾0.5g，加注射用水100ml，用濃度為0.5mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.1，加熱攪拌使溶液通過濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的70％，混勻，用0.05mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.7，加注射用水至1000ml，混勻； 測定中間體含量，合格后精濾，灌封； 在115℃下滅菌30分鐘，燈檢。
實施例5 配方果糖100g；烏拉地爾0.1g；1mol/l鹽酸溶液和0.1mol/l氫氧化鈉溶液；活性炭1g；注射用水約1000ml。
稱取果糖100g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分鐘，趁熱過濾； 另稱取烏拉地爾0.1g，加注射用水100ml，用濃度為1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8，加熱攪拌使溶液通過濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的80％，混勻，用0.1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.9，加注射用水至1000ml，混勻； 測定中間體含量，合格后精濾，灌封； 在115℃下滅菌30分鐘，燈檢。
實施例6 通過三批中試產(chǎn)品加速試驗(溫度為40℃，相對濕度為75±1％)6個月和長期試驗(溫度為25±2℃，相對濕度為60±1％)24個月的研究，分別在加速試驗1、2、3、6個月和長期試驗3、6、9、12、18、24個月對重要指標(biāo)(外觀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì))進行考察，結(jié)果各項考察指標(biāo)均未見明顯變化，表明本品穩(wěn)定性良好。見表3-4。
表3烏拉地爾果糖注射液加速試驗結(jié)果

表4烏拉地爾果糖注射液長期試驗結(jié)果

實施例7 對實施例1制備的烏拉地爾果糖注射液進行了血管刺激性、過敏性及溶血性試驗。
一實驗?zāi)康? 觀察烏拉地爾果糖注射液的全身用藥毒性，為臨床安全用藥提供依據(jù)。
二血管刺激性實驗 取體重為2.0-2.5kg健康兔子12只，隨機分為2組，每組6只。采用兔耳緣靜脈緩慢注射5ml/kg，一組用烏拉地爾果糖注射液，另一組用烏拉地爾葡萄糖注射液，每天一次，連續(xù)給藥7天，于最后一次給藥24小時后剪斷兔耳，置于10％甲醛溶液中固定標(biāo)本，然后送病理進行組織學(xué)檢查(在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射始初部位開始向心端每隔1cm作一切片)。
經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，烏拉地爾果糖注射液組兔耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)清楚，無明顯病變，血管輕度擴張充血，無炎細胞浸潤。烏拉地爾葡萄糖注射液對照組耳緣靜脈的組織學(xué)變化與用藥組相似。結(jié)果表明，用藥組靜脈血管正常，未見有變性、壞死等明顯刺激反應(yīng)。
三烏拉地爾果糖注射液的過敏試驗 取體重230g左右的健康豚鼠18只，分為3組，每組6只，即烏拉地爾果糖注射液組、天花粉組、生理鹽水對照組。分別間日注射烏拉地爾果糖注射液1ml、等容量生理鹽水及天花粉2.5mg，共注射3次，然后再分為兩組，每組3只。分別在第一次注射后14日及21日有腹腔注射烏拉地爾果糖注射液0.2ml，等容量生理鹽水及天花粉0.25mg，然后觀察過敏反應(yīng)情況。表5為過敏反應(yīng)分級標(biāo)準。實驗結(jié)果見表6、表7。
表5豚鼠過敏反應(yīng)分級表
表6第14天豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)
表7第21天豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)

結(jié)果表明烏拉地爾果糖注射液未引起豚鼠過敏反應(yīng)。
四溶血實驗 (1)2％兔血混懸液的制備 取家兔一只，從心臟取血10ml至潔凈干燥的小燒杯中，用玻璃棒攪拌除去纖維蛋白，加生理鹽水3ml，離心棄去上清夜，再加10ml生理鹽水，輕輕搖勻，離心，棄上清夜，如此幾次至上清夜不呈紅色為止；量取血球2ml加生理鹽水至100ml稀釋成2％的混懸液供測試用。
(2)試驗 取試管7只，按下表加入各溶液、搖勻，烏拉地爾果糖注射液濃度為烏拉地爾0.01％、果糖5％，分別于37℃恒溫水浴中保溫0.5、1、2、3小時，觀察結(jié)果，見表8。
表8烏拉地爾果糖注射液溶血試驗結(jié)果
注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-不凝聚，無凝聚 從表8結(jié)果可見，烏拉地爾果糖注射液在3小時內(nèi)未引起溶血和細胞凝聚。
權(quán)利要求
1.一種烏拉地爾果糖注射液，其特征在于，由烏拉地爾、果糖、注射用水和酸堿度調(diào)節(jié)劑組成，其中，所述烏拉地爾的質(zhì)量體積濃度為0.01％～0.05％；所述果糖的質(zhì)量體積濃度為5％～10％；pH值為3.1～6.1。
2.如權(quán)利要求1所述的烏拉地爾果糖注射液，其特征在于，所述酸堿度調(diào)節(jié)劑為0.05～0.2mol/l的氫氧化鈉溶液和0.5～2mol/l的鹽酸。
3.如權(quán)利要求2所述的烏拉地爾果糖注射液，其特征在于，所述酸堿度調(diào)節(jié)劑為0.1mol/l的氫氧化鈉溶液和1mol/l的鹽酸。
4.如權(quán)利要求1～3任一所述的烏拉地爾果糖注射液的應(yīng)用，其特征在于，用于治療伴有糖尿病的高血壓危象和術(shù)前、中、后期對血壓升高的控制性降壓。
5.如權(quán)利要求1～3任一所述的烏拉地爾果糖注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
1)稱取果糖，加配方量5～15％的注射用水，加質(zhì)量為配方總質(zhì)量0.1～0.15％的活性炭，煮沸10～20分鐘，趁熱過濾；
2)稱取烏拉地爾，加配方量5～15％的注射用水，用濃度為0.5～2mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.1～4.0，加熱攪拌使溶液通過步驟1)中濾過果糖溶液的碳層，濾液與果糖溶液混合，加注射用水至全量的70～80％，混勻，用0.05～0.2mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加注射用水至全量，混勻；
3)精濾，灌封；
4)在115℃下滅菌30分鐘。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)之后，步驟3)之前，還包括i)測定中間體含量。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟4)之后，還包括5)燈檢。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種烏拉地爾果糖注射液及其制備方法。本發(fā)明的注射液由烏拉地爾、果糖、注射用水和酸堿度調(diào)節(jié)劑組成，其中，所述烏拉地爾的質(zhì)量體積濃度為0.01％～0.05％；所述果糖的質(zhì)量體積濃度為5％～10％；pH值為3.1～6.1。與現(xiàn)有烏拉地爾注射液相比，優(yōu)點在于施用時不用考慮患者的體內(nèi)的胰島素量，特別適用于伴有糖尿病的高血壓患者和圍手術(shù)期的高血壓患者；并且在應(yīng)用本發(fā)明的注射液過程中，可避免目前現(xiàn)有產(chǎn)品使用過程中的中間環(huán)節(jié)感染和污染，更加安全、方便和快捷；而且本發(fā)明的烏拉地爾果糖注射液的制備方法操作簡單，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/08GK101721360SQ200910224209
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者徐榮明, 陳文婕, 顧攀, 趙輝, 魏珺璇, 楊廷 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司