亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法

文檔序號(hào):759295閱讀:1801來(lái)源:國(guó)知局
一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法,屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。該注射液含有質(zhì)量比為1:1~1.5:4~7的鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽、2-羥丙基-β-環(huán)糊精。該鹽酸烏拉地爾注射液具有易貯存、運(yùn)輸、耐滅菌、穩(wěn)定性好,不易變質(zhì),更方便臨床應(yīng)用的特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法,尤其涉及一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法,屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]高血壓是一種常見病、多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高,高血壓患者日益增長(zhǎng),特別是高血壓危象、重癥患者人數(shù)在不斷增長(zhǎng)。而臨床上用于這類病既安全又有效的注射藥物卻較少。高血壓病影響人們的工作和生活,高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危險(xiǎn)因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者,腦猝死病人中76%是有高血壓病史。因此高血壓的危險(xiǎn)性在于突然死亡或致殘。
[0003]鹽酸烏拉地爾為苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物,是目前治療高血壓危象、重癥高血壓、控制手術(shù)期高血壓以及治療充血性心力衰竭有效安全的血管擴(kuò)張藥,屬于國(guó)家基本藥物。具有外周和中樞雙重降壓作用,外周擴(kuò)張血管主要阻斷突觸后Q1受體,使血管擴(kuò)張顯著降低外周阻力。同時(shí)也有較弱的突觸前02阻滯作用,阻斷兒茶酚胺的收縮血管作用;中樞作用主要通過(guò)激活5-羥色胺-lA(5-HTla)受體,降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而降壓。在降血壓同時(shí),本品一般不會(huì)引起反射性心動(dòng)過(guò)速。
[0004]鹽酸烏拉地爾注射液臨床應(yīng)用,因其療效好、副反應(yīng)小,使用方便受到患者和醫(yī)生的歡迎,對(duì)促進(jìn)我國(guó)嘧啶類藥物的更新?lián)Q代,加快我國(guó)新藥研究的步伐,具有重要意義。
[0005]目前該藥物制劑主要有注射劑、凍干粉針劑、片劑、膠囊劑等。其中片劑、膠囊劑均為口服制劑,因無(wú)法避免首過(guò)效應(yīng)而藥效降低。為了提高療效,可以將鹽酸烏拉地爾制成注射劑,從而避免首過(guò)效應(yīng)。專利CN200310117368.8中公開了一種鹽酸烏拉地爾粉針劑及其制備方法。該發(fā)明所述的鹽酸烏拉地爾粉針劑由烏拉地爾或生理上可以接受的鹽和允許的注射輔料組成,所述可接受的鹽為鹽酸烏拉地爾、甲磺酸烏拉地爾、乳酸烏拉地爾等,所述輔料為氨基酸、葡萄糖、乳酸、甘露醇、右旋糖苷等。專利CN200810001182.9公開了一種鹽酸烏拉地爾注射液凍干粉及其制備方法,該發(fā)明所述鹽酸烏拉地爾凍干粉由鹽酸烏拉地爾和藥用賦形劑甘露醇或右旋糖苷組成。雖然,凍干粉針劑在相比注射劑具備穩(wěn)定、易于儲(chǔ)藏、運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn),但其臨床使用不便,需復(fù)水后形成溶液使用,增加了交叉染菌的風(fēng)險(xiǎn)。此夕卜,凍干粉針劑加工成本高,且終溶液無(wú)滅菌過(guò)程,有批次產(chǎn)品染菌的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)車間無(wú)菌環(huán)境要求較高。
[0006]專利CN200410049988.7中公開了一種鹽酸烏拉地爾大容量注射液的制備方法及其在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用,該制劑含有鹽酸烏拉地爾、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑以及注射用水。其中等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、右旋糖苷、甘露醇、山梨醇,其中PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉。但專利仍未根本解決鹽酸烏拉地爾在注射劑溶液中穩(wěn)定性差、易分解變質(zhì)等問(wèn)題,這些很大程度限制了該藥物在注射劑型的廣泛應(yīng)用。
[0007]臨床上近切需要開發(fā)成本可控、產(chǎn)品穩(wěn)定、可終端滅菌的安全、可靠的烏拉地爾注射液產(chǎn)品。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供一種鹽酸烏拉地爾注射液,該注射液具有易貯存、運(yùn)輸、穩(wěn)定性好,不易變質(zhì),更方便臨床應(yīng)用的特點(diǎn)。此外,本發(fā)明進(jìn)一步提供該鹽酸烏拉地爾注射液的制備方法。
[0009]本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0010]一種鹽酸烏拉地爾注射液,該注射液含有鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽、2-羥丙基-β-環(huán)糊精,所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1 ?L 5:4 ?7。
[0011]上述鹽酸烏拉地爾注射液,所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽與2-羥丙基-β -環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1.1:6.6。
[0012]上述鹽酸烏拉地爾注射液,所述氨基酸復(fù)合鹽選自L-精氨酸-L-天門冬氨酸、L-精氨酸-L-焦谷氨酸、L-賴氨酸-L-谷氨酸,其中優(yōu)選L-精氨酸-L-天門冬氨酸。
[0013]上述鹽酸烏拉地爾注射液,其pH值為5.0?7.5。
[0014]一種制備上述鹽酸烏拉地爾注射液的方法,包括如下步驟:
[0015]首先,將2-羥丙基-β_環(huán)糊精在堿溶液中進(jìn)行分子內(nèi)擴(kuò)環(huán);
[0016]其次,將鹽酸烏拉地爾與氨基酸復(fù)合鹽,加入到注射用水中攪拌溶解形成絡(luò)合溶液;
[0017]最后,將絡(luò)合溶液加入到2-羥丙基-β -環(huán)糊精堿溶液中獲得鹽酸烏拉地爾-氨基酸復(fù)合鹽-2-羥丙基-β -環(huán)糊精絡(luò)合物溶液。
[0018]上述制備上述鹽酸烏拉地爾注射液的方法,包括如下步驟:
[0019](I)將處方量2-羥丙基-β-環(huán)糊精,加入到100ml注射用水中,攪拌溶解,用
0.1N的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至9.0?11.0之間,將溶液加熱至40?60°C并攪拌I?2h,得溶液I ;
[0020](2)將處方量的鹽酸烏拉地爾與氨基復(fù)合鹽,加入到9000ml注射用水中,室溫下攪拌I?2h溶解,得溶液2 ;
[0021](3)將溶液2加入溶液I中,繼續(xù)攪拌30min,用0.1N的鹽酸溶液調(diào)pH值至5.0?7.5之間,即得溶液3 ;
[0022](4)將溶液3于室溫下加入0.1 % (g/v)活性炭,室溫下攪拌0.5?Ih脫色,脫色結(jié)束后以0.Sum濾膜過(guò)濾除去活性炭,濾液用0.22 μ m除菌微孔濾膜過(guò)濾,濾液經(jīng)115°C,30min熱壓蒸汽滅菌、檢漏后進(jìn)行燈檢、包裝,即得本發(fā)明所述的鹽酸烏拉地爾注射液。
[0023]本發(fā)明所述的鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法具有以下技術(shù)效果:
[0024]比采用常規(guī)溶液法配制的鹽酸烏拉地爾注射劑更穩(wěn)定,更耐受較高的滅菌溫度;本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn),選用輔料2-羥丙基-β -環(huán)糊精,采用絡(luò)合技術(shù),將鹽酸烏拉地爾與氨基酸復(fù)合鹽制成絡(luò)合物;經(jīng)反復(fù)試驗(yàn),確定了形成穩(wěn)定的烏拉地爾-氨基酸復(fù)合鹽-2-羥丙基-β -環(huán)糊精絡(luò)合物的最佳條件,使用產(chǎn)品具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。
[0025]由于鹽酸烏拉地爾為6-{3-[4-(2_甲氧苯基)-1_哌嗪基]丙基}氨基_1,3_ 二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮結(jié)構(gòu),其在水或0.lmol/L鹽酸溶液中易溶,在水溶液中顯極性,不能通過(guò)常規(guī)方法與2-羥丙基-β -環(huán)糊精直接絡(luò)合,難以直接絡(luò)合形成鹽酸烏拉地爾-β -環(huán)糊精絡(luò)合物,必須填加一種特殊成分做為媒介,由于鹽酸烏拉地爾的特殊結(jié)構(gòu),通過(guò)將特殊成分先與其進(jìn)行絡(luò)合后再用2-羥丙基-β -環(huán)糊精進(jìn)行分子包埋,最終形成絡(luò)合物;本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)找到了作為媒介的特殊成分——氨基酸復(fù)合鹽,并采取特殊的工藝過(guò)程,首先,通過(guò)控制水溶液pH值為9.0?11.0,將2-羥丙基-β -環(huán)糊精在堿溶液中進(jìn)行分子內(nèi)擴(kuò)環(huán),再將鹽酸烏拉地爾與氨基酸復(fù)合鹽,加入到注射用水中攪拌溶解形成絡(luò)合溶液,最后將絡(luò)合溶液加入2-羥丙基-β -環(huán)糊精堿溶液中,經(jīng)攪拌,并用酸調(diào)pH值至
5.0?7.5,從而獲得鹽酸烏拉地爾-氨基酸復(fù)合鹽-2-羥丙基-β -環(huán)糊精絡(luò)合物溶液。采用此方法操作簡(jiǎn)便、條件易控、易于工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1紅外光譜圖

【具體實(shí)施方式】
[0027]下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明,但這些【具體實(shí)施方式】不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0028]實(shí)施例1
[0029]處方1:
[0030]
鹽酸烏拉地爾50g
L-糖氨酸-L-天門冬氨酸55g
2-羥丙基-P-環(huán)糊精33%
注射用水10000ml
[0031]



2000 支
[0032](I)將處方量2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入到100ml水中,攪拌溶解,用0.1N氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至9.0,將溶液加熱至40°C攪拌lh,得溶液I ;
[0033](2)將處方量鹽酸烏拉地爾、L-精氨酸-L-天門冬氨酸加入到50L反應(yīng)釜中,加入9000ml注射用水?dāng)嚢枞芙?,室溫下攪?h,得溶液I ;
[0034](3)將溶液2加入溶液I中,保溫40°C攪拌30min,用0.1N鹽酸溶液調(diào)pH值至
7.5,即得溶液3。
[0035](4)將溶液3于室溫下加入0.1 % (g/v)活性炭,攪拌Ih后,以0.Sum濾膜過(guò)濾除去活性炭,濾液用0.22 μ m除菌微孔濾膜過(guò)濾,濾液灌封后經(jīng)115°C,30分鐘熱壓蒸汽滅菌、檢漏后進(jìn)行燈檢、包裝,即得穩(wěn)定的鹽酸烏拉地爾注射液成品。
[0036]實(shí)施例2
[0037]處方2:
[0038]

【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸烏拉地爾注射液,其特征在于,該注射液含有鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽、2-羥丙基-β -環(huán)糊精,所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽與2-羥丙基-β -環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1?1.5:4?7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸烏拉地爾注射液,其特征在于,所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復(fù)合鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1.1:6.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸烏拉地爾注射液,其特征在于,所述氨基酸復(fù)合鹽選自L-精氨酸-L-天門冬氨酸、L-精氨酸-L-焦谷氨酸、L-賴氨酸-L-谷氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸烏拉地爾注射液,其特征在于,所述氨基酸復(fù)合鹽為L(zhǎng)-精氨酸-L-天門冬氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸烏拉地爾注射液,其特征在于,該注射液pH值為5.0?7.5。
6.一種制備如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的鹽酸烏拉地爾注射液的方法,其特征在于,包括如下步驟: 首先,將2-羥丙基-β -環(huán)糊精在堿溶液中進(jìn)行分子內(nèi)擴(kuò)環(huán); 其次,將鹽酸烏拉地爾與氨基酸復(fù)合鹽,加入到注射用水中攪拌溶解形成絡(luò)合溶液;最后,將絡(luò)合溶液加入到2-羥丙基-β -環(huán)糊精堿溶液中獲得鹽酸烏拉地爾-氨基酸復(fù)合鹽_2_輕丙基-β -環(huán)糊精絡(luò)合物溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備鹽酸烏拉地爾注射液的方法,其特征在于,包括如下步驟: (1)將處方量2-羥丙基-β-環(huán)糊精,加入到100ml水中,攪拌溶解,用0.1N的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至9.0?11.0之間,將溶液加熱至40?60°C并攪拌I?2h,得溶液I ; (2)將處方量的鹽酸烏拉地爾與氨基復(fù)合鹽,加入9000ml注射用水中,室溫下攪拌I?2h溶解,得溶液2 ; (3)將溶液2加入溶液I中,繼續(xù)攪拌30min,用0.1N的鹽酸溶液調(diào)pH值至5.0?7.5之間,即得溶液3; (4)將溶液3于室溫下加入I% (g/v)活性炭,室溫下攪拌0.5?Ih脫色,脫色結(jié)束后以0.Sum濾膜過(guò)濾除去活性炭,濾液用0.22 μ m除菌微孔濾膜過(guò)濾,濾液經(jīng)115°C,30min熱壓蒸汽滅菌、檢漏后進(jìn)行燈檢、包裝,即得本發(fā)明所述的鹽酸烏拉地爾注射液。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK104173281SQ201410451667
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月5日
【發(fā)明者】武玉潔, 胡瑞省, 王莉娜, 張國(guó)軍, 程瑤, 陳芳芳, 左凱亞 申請(qǐng)人:河北一品制藥有限公司
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1