專利名稱:一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的外用中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種外用中藥,具體是指一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的外用中藥。
背景技術(shù):
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?。臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,以手、腕、足等關(guān)節(jié)最常受累,早期以紅、腫、熱、痛和運(yùn)動(dòng)障礙為主,至晚期可見關(guān)節(jié)僵硬和畸形。本病發(fā)病率較高,國外一般為I %左右,我國為
O.1% -O. 3%,發(fā)病以青壯年為多,80%患者的發(fā)病年齡在20-45歲左右。據(jù)統(tǒng)計(jì),本病致殘率高達(dá)60 70%,其中10%的患者在數(shù)年內(nèi)喪失勞動(dòng)力,嚴(yán)重危害了廣大人民的身體健康。根據(jù)本病的臨床表現(xiàn),屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇,尤其與“骨痹”、“歷節(jié)病”、“鶴膝風(fēng)”、“頑痹”等病癥相似。其病因在于風(fēng)、寒、溫、熱等外邪的侵入,內(nèi)因與素體氣血營衛(wèi)不足、肝腎虧虛有關(guān)。主要病機(jī)為邪氣痹阻經(jīng)絡(luò),氣血運(yùn)行滯澀,病久可致氮濁血瘀痹阻,氣血肝腎受損,表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜之證。目前西醫(yī)主要采用抗炎藥、抗風(fēng)濕藥與激素抗炎和免疫抑制類藥物治療,其療效均不滿意。(一)非甾體抗炎藥。具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用,可以緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀,是臨床常用藥物之一。該藥只能起消炎止痛作用,并不能減少或減輕關(guān)節(jié)軟骨和骨關(guān)節(jié)的破壞性病變,更不能起抑制病程進(jìn)展的作用,長期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道毒副作用。
(二)慢作用風(fēng)濕藥主要有抗癥劑、金制劑、青霉胺、抑氮磺胺吡啶;免疫抑制劑甲氨蝶哈、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、萊氟米特等,具有抑制免疫反應(yīng)作用,能夠改變風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程,但不能治愈本病,且都有一定的毒性,可導(dǎo)致患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
(三)糖皮質(zhì)激素,具有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用,可以改善患者癥狀,然而糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重不良反應(yīng),極大的限制了其在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的作用,臨床常用藥物有強(qiáng)的松和得保松等。用中藥外敷方法治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,是我國中醫(yī)學(xué)界始終追尋的理想方法。中國人民武裝警察部隊(duì)張財(cái)醫(yī)師在對(duì)中華傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典理論一內(nèi)病外治法深入研究和臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上,通過對(duì)病因、病機(jī)、藥理、關(guān)節(jié)炎生物特性和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的科學(xué)分析與深入了解,掌握了應(yīng)用中藥制劑的外敷療法,根治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療機(jī)理,從而成功研制了川草追風(fēng)化瘀膏。該療法不需手術(shù),不需口服各種中西醫(yī)抑制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,是一種安全、有效、快捷、易操作又經(jīng)濟(jì)的新療法。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物難以解決及不能根治的弊端,本發(fā)明人利用了中藥材原有的生物藥理特性,科學(xué)地研制成功一種外用中藥。本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的外用中藥(川草追風(fēng)化瘀膏),它由主藥和礦泉水制備CN 102600324 A說明書2/9頁而成,所述的主藥由下述重量份的原料藥組成
雷公藤3-5 黃連0.5-1.5乳香1-3馬錢子3-5蝮蛇1-2沒藥1-3洋金花1.5-2.5川烏2-4斑蝥 0.3-0.7露蜂房1-2草烏2-7麝香 0.1-0.2天南星3-5蜈蚣 0.5-1.5牛黃 0.1-0.2白附子1-3丁香 1-3 全蝎 0.5-1.5
所述的礦泉水用量為150-250體積份,且當(dāng)主藥的重量單位選擇克時(shí),礦泉水的體積單位就對(duì)應(yīng)選擇毫升。
所述的主藥優(yōu)選由下述重量份的原料藥組成
雷公藤4 黃連I 乳香2 馬錢子4蝮蛇1.6沒藥2洋金花2川烏3斑蝥0.5露蜂房1.6草烏3麝香0.15天南星4蜈蚣I牛黃0.15白附子2丁香2全蝎I(xiàn)所述的礦泉水優(yōu)選用量為200體積份,且當(dāng)主藥的重量單位選擇克時(shí),礦泉水的體積單位就對(duì)應(yīng)選擇毫升。所述的礦泉水優(yōu)選北京玉泉山南麓特產(chǎn)的天然礦泉水。所述的雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的除去外皮的莖和根。處方別名雷公仝;產(chǎn)于浙江、安徽、江西、湖南、廣東、廣西、福建、臺(tái)灣、云南等地。秋季采挖,去凈二層皮,曬干, 生用;含雷公藤堿、雷公藤定堿等多種生物堿、二萜內(nèi)酯、雷藤酮及衛(wèi)矛醇等。性味苦、辛, 涼。有大毒;功能主治祛風(fēng),解毒,殺蟲。外用治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,皮膚發(fā)癢,殺蛆蟲、孑孓,滅釘螺,毒鼠。所述的洋金花為茄科植物曼陀羅的花。處方別名曼羅花、蔓陀羅花、千葉蔓陀羅花、風(fēng)茄花;性味歸經(jīng)味辛,性溫;有毒。歸心、肺、肝經(jīng)。功效主治平喘止咳,麻醉止痛, 解痙止搐。用于哮喘咳嗽,脘腹冷痛,風(fēng)濕痹痛,癲癇,驚風(fēng),外科麻醉。所述的蝮蛇(Agkistrodon halys),屬蜂蛇科蝮蛇屬,別名土公蛇、草上飛;頭略呈三角形,體粗短,尾短,全背呈暗褐色,體側(cè)各有深褐色圓形斑紋一行。有較強(qiáng)耐寒性。多棲息于平原、丘陵地帶、荒野、田邊和路旁。有很高的醫(yī)藥價(jià)值。歸經(jīng)脾、肝經(jīng);功效祛風(fēng), 通絡(luò),止痛,解毒;主治風(fēng)濕痹痛,麻風(fēng),瘰疬,瘡癤,疥癬,痔疾,腫瘤;采收和儲(chǔ)藏春夏間捕捉。捕得后剖腹除去內(nèi)臟,盤成圓盤形,烘干。亦可鮮用。所述的露蜂房(Honey comb)出自《神農(nóng)本草經(jīng)》。別名蜂腸、革蜂案、百穿、蜂剿、 蜂房、大黃蜂窠等;拉丁植物動(dòng)物礦物名Polistes mandarinus Saussure ;為胡蜂科昆蟲黃星長腳黃蜂或多種近緣昆蟲的巢;一般10-12月間采收,采后曬干,倒出死蜂,附去雜質(zhì), 剪成塊狀,生用或炒、煅用;化學(xué)成份大黃蜂巢含露房油,蜂蠟,樹脂,多種糖類,維生素和無機(jī)鹽等。
本發(fā)明還提供所述的外用中藥的制備方法,包括以下步驟將所述比例的雷公藤、馬錢子、洋金花、露蜂房、天南星、白附子、黃連、蝮蛇、川烏、 草烏、蜈蚣、丁香、乳香、沒藥、斑蝥、麝香、牛黃和全蝎十八味原料藥,粉碎成200目細(xì)粉,加入所述體積的天然礦泉水,經(jīng)溫火熬制,直到形成含水量達(dá)20%的糊劑時(shí),?;鹄鋮s,埋入地下2尺深處,隔絕空氣發(fā)酵3個(gè)月后即得。所述的粉碎優(yōu)選使用不銹鋼粉碎機(jī)完成。所述的熬制優(yōu)選使用瓷制器皿作為容器完成。所述的制備方法中,將糊劑埋入地下隔絕空氣的發(fā)酵過程可使主藥中各原料藥充分融合,從而使其中的有效成分的含量最大限度地得到提升。因此這一過程能夠顯著提高本發(fā)明外用中藥的治療效果。用中藥外敷的方法治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,它的最大優(yōu)點(diǎn)在于不需通過開刀手術(shù),不需口服各種中西醫(yī)抑制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,避免了手術(shù)感染和口服藥產(chǎn)生的毒副作用, 只需通過外敷給藥即可根治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)療炎。本療法安全、有效、快捷、易操作且經(jīng)濟(jì),病人無治療痛苦。應(yīng)用本發(fā)明的外用中藥治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法如下I.根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)確診風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(一 )關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵、疼痛、腫脹、畸形、功能障礙。( 二)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎、肺間質(zhì)性病變、心包炎、胃腸不適、 腎尿異常、低血紅蛋白小細(xì)胞性貧血、干燥性角結(jié)膜炎和口干燥癥。(三)實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子(RF)、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體、關(guān)節(jié)滑液、關(guān)節(jié)X線檢查和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢。(四)診斷標(biāo)準(zhǔn)I)、晨僵持續(xù)至少Ih (每天),病程至少6周;2)、有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫,至少6周;3)、腕、掌指、近指關(guān)節(jié)腫,至少6周;4)、對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫,至少6周;5)、手X線攝片改變(至少有骨質(zhì)稀疏和關(guān)節(jié)間隙的狹窄);6)、有皮下結(jié)節(jié);7)、類風(fēng)濕因子呈陽性(滴度> I : 20)。2.給藥治療根據(jù)確診的關(guān)節(jié)炎病灶部位直接外敷給藥。療程一個(gè)療程一般只需1-2次外敷給藥。用法用量每天外敷給藥一次,每次外敷給藥總劑量35克(糊劑),留藥24小時(shí)。 外敷中藥操作時(shí)應(yīng)對(duì)準(zhǔn)病灶部位施藥(糊劑膏藥外敷——手術(shù)膜蓋嚴(yán)——膠布固定)。臨床表現(xiàn)1、敷藥后1-2小時(shí)藥力可全部滲入病灶關(guān)節(jié);2、經(jīng)24小時(shí)留藥,可見病灶關(guān)節(jié)外表皮與真皮間因大量組織液滲出,會(huì)鼓起I個(gè)與藥包等量大小的水泡,其病變細(xì)胞組織液呈黃紅色。臨床處置時(shí)可采用竹簽和木簽刺破水泡,放盡組織液即可。3、放盡組織液的水泡經(jīng)7-10天會(huì)自行干結(jié)、結(jié)痂并脫落,不會(huì)形成感染。3.確診治愈的標(biāo)準(zhǔn)
關(guān)節(jié)炎癥狀消失實(shí)驗(yàn)室檢查相應(yīng)指標(biāo)恢復(fù)正常;手X線攝片未見異常變化;皮下結(jié)節(jié)消失。本發(fā)明的外用中藥對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果可以參考以下動(dòng)物模型的藥效學(xué)試驗(yàn)I.實(shí)驗(yàn)材料受試物本發(fā)明實(shí)施例I的外用中藥膏劑,用于皮膚涂抹給藥。陰性對(duì)照品賦形劑。配制方法淀粉和蒸餾水按質(zhì)量比3 2配制成膏狀,置4°C 冰箱保存。陽性對(duì)照品雙氯芬酸二乙胺乳膠劑(扶他林),北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品。規(guī)格20克O. 2克(以雙氯芬酸鈉計(jì)),密封,30°C以下保存。臨用時(shí)直接擠出少量涂敷皮膚表面。2.實(shí)驗(yàn)內(nèi)容大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)原理免疫佐劑是在免疫過程中,能夠非特異性促進(jìn)抗原致敏過程和輔助提高免疫效果的物質(zhì)。在大鼠右后足墊皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑后,可出現(xiàn)原發(fā)病變和繼發(fā)病變。 原發(fā)病變類似于一般炎性水腫,主要表現(xiàn)為致炎局部的炎癥反應(yīng)(關(guān)節(jié)、足趾紅腫),致炎后18-24小時(shí)達(dá)峰值,持續(xù)5天后逐漸減輕;繼發(fā)病變由遲發(fā)型超敏反應(yīng)引起,于致炎IOd 后,對(duì)側(cè)和前肢足爪發(fā)生腫脹、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,耳、尾部也出現(xiàn)炎癥性結(jié)節(jié)和紅斑,并伴有體重明顯下降。此種繼發(fā)反應(yīng)是由弗氏完全佐劑作為抗原,誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)所致。 注射弗氏完全佐劑后I周,注射側(cè)關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分即顯著升高,維持6周以上,至9周基本恢復(fù)。方法雄性Wistar大鼠,36只,按體重隨機(jī)分為3組,每組12只。分別為(I)空白對(duì)照組(A),(2)陽性對(duì)照組(B),(3)受試物組(C)。各組大鼠右后足趾皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑O. ImL/只。造模前Ih及造模給藥后,受試物組大鼠分別于右后足足趾部位以及背部涂抹實(shí)施例I的外用中藥,陽性對(duì)照組大鼠涂抹扶他林,空白對(duì)照組大鼠涂抹賦形劑,各大鼠分別于給藥前24h剃除背部正中位置毛發(fā),剃毛面積約為3. 3cm。連續(xù)給藥五天,每天兩次,每次涂抹量O. 5g/只。造模前及造模后18h(即為ld、2d、3d、5d分別測量各大鼠足趾容積(造模前在各大鼠右后足踝關(guān)節(jié)位置用記號(hào)筆劃一橫線,每次測量足趾容積時(shí)以此橫線為記),計(jì)算各大鼠足爪腫脹度(mL)及各組腫脹抑制率腫脹度(mL)=致炎后足趾容積-致炎前足趾容積抑制率%=(空白對(duì)照組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白對(duì)照組腫脹度X100%角叉菜膠致大鼠足爪腫脹實(shí)驗(yàn)原理角叉菜膠屬于中效致炎劑,大鼠足跖內(nèi)注射角叉菜膠,可引起局部毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增高、滲出、水腫等一系列類似于人體急性炎癥的反應(yīng)。致炎后約O. 5h開始腫脹,2. 5-3. Oh達(dá)到高峰,8h后逐漸消退。該模型可靠、差異性小、有高度重現(xiàn)性。方法=Wistar大鼠,36只,雌雄各半,按體重隨機(jī)分為3組,雌雄分開分組,每組12 只。分別為(1)空白對(duì)照組(Al),(2)陽性對(duì)照組(BI), (3)受試物組(Cl)。給藥前24h 各組大鼠背部脫毛,受試物組大鼠于脫毛背部及注射足局部涂抹實(shí)施例I的外用中藥,空白對(duì)照組大鼠涂抹賦形劑,陽性對(duì)照組大鼠涂抹扶他林,連續(xù)給藥3天,每天2次,每次涂抹量O. 5g/只。第三天給藥后Ih后,各鼠灌胃給水10mL,右后足趾皮下注射1%角叉菜膠
O.ImL/只致炎,于致炎前及致炎后O. 5h、lh、2h、4h、6h分別測量各鼠右后足踝周長,計(jì)算各組足爪腫脹度(cm)及抑制率:腫脹度(cm)=致炎后足踝周長-致炎前足踝周長抑制率%=(空白對(duì)照組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白對(duì)照組腫脹度X100%。小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)原理將一定容積和濃度的化學(xué)刺激物質(zhì)注入小鼠腹腔內(nèi),刺激臟層和壁層腹膜, 引起深部較大面積較長時(shí)間的炎性疼痛,致使小鼠出現(xiàn)腹部內(nèi)凹、軀干與后肢伸張、臀部高起等行為反應(yīng),稱為扭體反應(yīng)。該反應(yīng)在注射后15min內(nèi)出現(xiàn)頻率高,故以注射15min內(nèi)發(fā)生的扭體次數(shù)或扭體反應(yīng)開始時(shí)間為疼痛定量指標(biāo)。方法雄性昆明小鼠40只,按體重隨機(jī)分為4組,每組10只。分別為(I)空白對(duì)照組(A2),(2)模型對(duì)照組(B2),(3)陽性對(duì)照組(C2),(4)受試物組(D2)。給藥前24h各組小鼠腹部脫毛,受試物組小鼠腹部脫毛部位涂抹實(shí)施例I外用藥膏,空白對(duì)照組小鼠涂抹賦形劑,陽性對(duì)照組小鼠涂抹扶他林,連續(xù)給藥三天,每天兩次,每次涂抹量O. 2g/只。于第三天給藥后,各小鼠腹腔注射O. 6%醋酸O. 2mL/只,空白對(duì)照組小鼠腹腔注射生理鹽水
O.2mL/只,記錄15min內(nèi)各小鼠扭體次數(shù)及各小鼠扭體的開始時(shí)間(未出現(xiàn)扭體者,開始扭體時(shí)間記為15min)。小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)原理二甲苯是鄰、間、對(duì)位三種同分異構(gòu)體的混合物,其致炎作用有快又強(qiáng),涂布于小鼠耳朵后迅速擴(kuò)展浸潤,使其毛細(xì)血管的通透性增加,出現(xiàn)鼠耳紅腫的炎癥反應(yīng)。該模型方法簡便、見效快、用藥量少,且復(fù)制成功率高,適用于抗炎作用常規(guī)篩選。方法雄性昆明小鼠30只,按體重隨機(jī)分為3組,每組10只。分別為(I)空白對(duì)照組(A3),(2)陽性對(duì)照組(B3), (3)受試物組(C3)。給藥前24h,各組小鼠腹部脫毛,受試物組小鼠腹部脫毛部位涂抹實(shí)施例I的外用藥膏,空白對(duì)照組小鼠涂抹賦形劑,陽性對(duì)照組涂抹扶他林,連續(xù)給藥三天,每天兩次,每次涂抹量O. 2g/只。于第三天給藥后,用微量加樣器于各鼠右耳前后兩面各涂布二甲苯O. 02mL/只,2h后,頸椎脫白處死各鼠,沿耳廓基線剪下雙耳,用9mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓形耳片,稱重。計(jì)算各小鼠耳腫脹度 (mg)及各組耳腫脹抑制率:耳腫脹度(mg)=每鼠右耳片重量-左耳片重量即為腫脹度(mg)腫脹抑制率(%)=(空白對(duì)照組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白對(duì)照組腫脹度 X100%o3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果3. I對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用(見表I)表I.實(shí)施例I的外用中藥對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足趾腫脹度(mL)及腫脹抑制率 (% )的影響(X土SD,η = 12)
權(quán)利要求
1.一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的外用中藥,它由主藥和礦泉水制備而成,其特征在于,所述的主藥由下述重量份的原料藥組成雷公藤3-5黃連0.5-1.5蝮蛇1-2沒藥1-3斑蝥0.3-0.7露蜂房1-2天南星3-5蜈蚣0.5-1.5丁香 1-3全蝎 0.5-1.5;所述的礦泉水用量為150-250體積份,且當(dāng)主藥的重量單位選擇克時(shí),礦泉水的體積單位對(duì)應(yīng)選擇暈升。
2.權(quán)利要求I所述的外用中藥,其特征在于,所述的主藥由下述重量份的原料藥組成雷公藤4黃連I乳香2馬錢子4蝮蛇1.6沒藥2洋金花2川烏3斑蝥0.5露蜂房1.6草烏3磨香0.15天南星4蜈蚣I牛黃0.15白附子2丁香2全蝎I(xiàn)。
3.權(quán)利要求I所述的外用中藥,其特征在于所述的礦泉水用量為200體積份,且當(dāng)主藥的重量單位選擇克時(shí),礦泉水的體積單位對(duì)應(yīng)選擇毫升。
4.權(quán)利要求I所述的外用中藥,其特征在于所述的礦泉水為北京玉泉山南麓特產(chǎn)的天然礦泉水。
5.權(quán)利要求I所述的外用中藥的制備方法,包括以下步驟將所述重量比例的雷公藤、馬錢子、洋金花、露蜂房、天南星、白附子、黃連、蝮蛇、川烏、 草烏、蜈蚣、丁香、乳香、沒藥、斑蝥、麝香、牛黃和全蝎十八味原料藥,粉碎成200目細(xì)粉,加入所述體積的天然礦泉水,經(jīng)溫火熬成含水量達(dá)20%的糊劑時(shí),?;鹄鋮s,埋入地下2尺深處,隔絕空氣發(fā)酵3個(gè)月后即得。乳香1-3馬錢子3-5洋金花1.5-2.5川烏2-4草烏2-7磨香0.1-0.2牛黃0.1-0.2白附子1-全文摘要
本發(fā)明提供一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的外用中藥,它由主藥和礦泉水制備而成,所述的主藥由下述重量份的原料藥組成雷公藤3-5,黃連0.5-1.5,乳香1-3,馬錢子3-5,蝮蛇1-2,沒藥1-3,洋金花1.5-2.5,川烏2-4,斑蝥0.3-0.7,露蜂房1-2,草烏2-7,麝香0.1-0.2,天南星3-5,蜈蚣0.5-1.5,牛黃0.1-0.2,白附子1-3,丁香1-3和全蝎0.5-1.5。所述的礦泉水用量為150-250體積份,且當(dāng)主藥的重量單位選擇克時(shí),礦泉水的體積單位對(duì)應(yīng)選擇毫升。本發(fā)明的外用中藥對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療具有安全、有效、快捷、易操作且經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K35/58GK102600324SQ20121006553
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者張財(cái) 申請人:張財(cái)