專(zhuān)利名稱(chēng)：基于樹(shù)狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于樹(shù)狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑。
背景技術(shù)：
葛根素是從豆科植物野葛中提取的有效成分，有擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流量、降低血壓、減慢心率、降低心肌耗氧量等作用。臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛并發(fā)呼吸道和肺部感染、眼底病、心肌炎等多種疾病。由于葛根素結(jié)構(gòu)特殊，水溶性差和脂溶性不佳，導(dǎo)致葛根素的ロ服生物利用度低，療效不佳且起效慢，臨床應(yīng)用有限。樹(shù)狀聚合物(dendrimers)是ー種人工合成的大分子物質(zhì)，最早由美國(guó)化學(xué)家 Tomalia博士于20世紀(jì)80年代初發(fā)明合成，因其呈樹(shù)枝狀而得名。聚酰胺-胺(英文全稱(chēng)Polyamidomine，英文簡(jiǎn)稱(chēng)PAMAM)樹(shù)狀聚合物是研究最為廣泛的樹(shù)狀聚合物，可由核心出發(fā)，通過(guò)Michael加成和酰胺化反應(yīng)逐步迭代合成得到，每一次重復(fù)得到的樹(shù)狀大分子成為一代(G)。低代數(shù)(G4或G4以下)的PAMAM樹(shù)狀聚合物毒性相對(duì)較低或無(wú)毒性，同時(shí)具有良好的體內(nèi)分布。與傳統(tǒng)線性高分子相比，PAMAM樹(shù)狀聚合物可在納米水平上嚴(yán)格控制設(shè)計(jì)其大小、 形狀、分支長(zhǎng)度和密度及表面基團(tuán)，因而具有精確的分子結(jié)構(gòu)、致密的球狀外形、低分散性和高功能性。PAMAM樹(shù)狀聚合物內(nèi)部有疏水性空腔，可増加疏水性藥物的溶解度；內(nèi)部空腔的氮原子和氧原子可通過(guò)氫鍵與藥物分子結(jié)合；表面氨基可通過(guò)靜電吸引與含羧基或羥基的弱酸性藥物作用，提高藥物的溶解度。Devarakonda等人使用PAMAM樹(shù)狀聚合物(GO，Gl，G2和作為難溶性藥物氯硝柳胺的增溶剤，其增溶效果優(yōu)于常用的環(huán)糊精。Kulhari等人將G4代PAMAM樹(shù)狀聚合物用聚乙ニ醇和羥基修飾表明基團(tuán)，可包合辛伐他汀。Lin等人將G2代PAMAM樹(shù)狀聚合物作為新型的吸收促進(jìn)劑，可促進(jìn)難吸收性藥物羧基熒光素、熒光素異硫氰酸酷-葡聚糖、降鈣素和胰島素的腸吸收。Anupa等使用G4代PAMAM樹(shù)狀聚合物作為載體，研究藥物安替比林在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，發(fā)現(xiàn)PAMAM可選擇性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至母體而不影響到胎兒，提示了 PAMAM 在孕期用藥方面的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了基于樹(shù)狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑，其中含有葛根素和G2代聚酰胺-胺樹(shù)狀聚合物。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物。主要包含葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物的葛根素ロ服制劑，其中葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物的制備方法為取葛根素50mg溶于IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹(shù)狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌Mh ；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質(zhì)中加入IOmL雙蒸水， 37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過(guò)濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物。
葛根素ロ服制劑，其中葛根素與G2代聚酰胺-胺樹(shù)狀聚合物的質(zhì)量比為8 1
12 し葛根素ロ服制劑，其中ロ服液的制備方法為葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法包括稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機(jī)上壓片，即得。葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法包括稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號(hào)膠囊殼填充，即得。本發(fā)明所得的葛根素ロ服制劑可用于心血管疾病的治療，能顯著提高葛根素的生物利用度。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物的制備取50mg葛根素溶于IOmL乙醇，加入5mg G2代聚酰胺-胺，37°C下以100r/min均勻攪拌Mh;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質(zhì)中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，攪拌均勻后的溶液通過(guò)0. 22 μ m纖維素膜過(guò)濾，過(guò)濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物。實(shí)施例2葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備方法為取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物20g，小蘇打8g，食用糖50g，加入雙蒸水充分溶解即得。葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究方法為取雄性SD大鼠12只， 隨機(jī)分為2組，按照130mg/kg分別ロ服給予葛根素混懸液和葛根素-G2聚酰胺-胺ロ服溶液。于給藥后0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、300、480min眼眶后靜脈叢取血約 300 μ L，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對(duì)12只大鼠體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示葛根素、葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液的Cmax分別為(1. 50士0. 41) μ g/mL和(6. 49士0. 29) μ g/mL, AUC0_8h 分別為(7. 33士2. 57) μ g · h/mL 和(14. 02士2· 24) μ g · h/mL，兩者的相對(duì)生物利用度為200% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實(shí)施例3葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備及Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備方法為稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機(jī)上壓片，即得。葛根素-聚酰胺-胺片劑Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究方法為取Beagle犬6只，隨機(jī)分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，洗凈期為2周。按36. %ig/kg分別ロ服給予
4葛根素市售片和葛根素-聚酰胺-胺片。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、8、10、12h 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對(duì)6只Beagle犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示葛根素市售片、葛根素-聚酰胺-胺片的Cmax分別為(1.38 士 0. 53) yg/mL和(3. OO 士 1. 13) μ g/ mL，AUC。_12h 分別為(5. 41 ±1.83) yg· h/mL 和(8. 67 士 2. 72) μ g · h/mL，兩者的相對(duì)生物利用度為160% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實(shí)施例4葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑的制備及Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物40-50mg、微晶纖維素160_180mg、乳糖lO-Umg、 羧甲基纖維素鈉12-20mg，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36 目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號(hào)膠囊殼填充，即得。葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究方法為取Beagle犬6只， 隨機(jī)分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，洗凈期為2周。按36. 4mg/kg分別ロ服給予葛根素市售膠囊和葛根素-聚酰胺-胺膠囊。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、 8、10、1 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對(duì)6只Beagle犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示葛根素市售膠囊、葛根素-聚酰胺-胺膠囊的Cmax分別為(1.97 士 0. 42) yg/mL和(3. 74 士 1.74) μ g/mL，AUC。_12h 分別為(5. 93 士 2. 04) μ g · h/mL 和(9. 68 士 2. 26) μ g · h/mL，兩者的相對(duì)生物利用度為163% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。
權(quán)利要求
1.葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物。
2.權(quán)利要求1所述的葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物，其制備方法為取葛根素50mg溶于 IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹(shù)狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌24h ；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質(zhì)中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過(guò)濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物。
3.權(quán)利要求1的葛根素ロ服制劑，其特征在于制劑類(lèi)型包括液體制劑和固體制劑，其中液體制劑可以是ロ服液，固體制劑可以是片劑、膠囊。
4.權(quán)利要求3的葛根素ロ服液的制備方法，包括葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。
5.權(quán)利要求3的葛根素固體制劑，其處方包括葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物40-50mg、 微晶纖維素160-180mg、乳糖ΙΟ-iaiig、羧甲基纖維素鈉12_20mg、硬脂酸鎂2_5mg、1 %羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液2-4mL。
6.權(quán)利要求5的葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法為按處方量稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機(jī)上壓片，即得。
7.權(quán)利要求5的葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法為按處方量稱(chēng)取葛根素-聚酰胺-胺復(fù)合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過(guò)36目篩制粒，于50°C鼓風(fēng)干燥2小時(shí)，過(guò)M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用2號(hào)膠囊殼填充，即得。
8.權(quán)利要求1的葛根素ロ服制劑具有高生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了基于樹(shù)狀聚合物的具有高生物利用度的口服葛根素制劑。其特點(diǎn)是采用第二代(G2)聚酰胺-胺樹(shù)狀聚合物與藥物形成復(fù)合物，并制備成口服制劑。與傳統(tǒng)的葛根素口服制劑相比，本發(fā)明顯著提高了葛根素的口服生物利用度。本發(fā)明涉及的葛根素口服制劑，可制備成液態(tài)的溶液劑及固態(tài)的片劑或膠囊劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102526759SQ20121006281
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月12日
發(fā)明者吳正紅, 張淼, 張瀟, 焦芳, 祁小樂(lè), 路顯鋒, 顧琳, 黃欣 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué), 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司