專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉41組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體地，涉及注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉4 1組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
美洛西林屬于青霉素類(lèi)廣譜抗生素，主要通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成來(lái)起到殺菌作用，目前在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，并且被認(rèn)為是最有價(jià)值的酰脲類(lèi)青霉素。它對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌、大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌都具有抗菌作用。其最大特點(diǎn)在于在胸腹腔液中濃度很高，甚至可穿透心臟瓣膜和前列腺組織，在腦脊液中也可以達(dá)到有效濃度，常常用于腹腔感染的治療。然而，它對(duì)β -內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。舒巴坦是一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，它對(duì)β -內(nèi)酰胺酶的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他 β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，本身沒(méi)有或只有很弱的抗菌活性，但是舒巴坦對(duì)由β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶都具有不可逆的抑制作用。舒巴坦可以防止耐藥菌對(duì)青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素的破壞，與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素具有明顯的協(xié)同作用，可以增強(qiáng)抗菌活性和擴(kuò)大抗菌譜?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在美洛西林和舒巴坦的復(fù)方制劑，當(dāng)前臨床用量很大，療效確切，市場(chǎng)前景比較好。專(zhuān)利CN101322685公開(kāi)了一種美洛西林鈉舒巴坦鈉注射劑的制備方法，是從美洛西林和舒巴坦原料藥開(kāi)始用高速逆流色譜進(jìn)行純化，其中的高速逆流色譜的條件為以三氯甲烷、甲醇和水配制構(gòu)成固定相、流動(dòng)相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動(dòng)相，使高速逆流色譜儀整個(gè)柱體中充滿(mǎn)固定相，再將流動(dòng)相泵入柱內(nèi)，美洛西林鈉或者舒巴坦鈉的原料用流動(dòng)相作為溶劑溶解后由進(jìn)樣閥進(jìn)樣，得到注射用美洛西林鈉和舒巴坦鈉，對(duì)它們的凍干粉按照一定重量比進(jìn)行混合和分裝。然而，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有對(duì)美洛西林和舒巴坦的混合分裝工藝與條件進(jìn)行充分的研究，在混合過(guò)程中常因原料藥的濕度、流動(dòng)性等問(wèn)題導(dǎo)致產(chǎn)品的混合均勻性不佳，產(chǎn)品濕度不達(dá)標(biāo)，藥粉成團(tuán)成球，甚至不能順利分裝等多種問(wèn)題。因此，美洛西林鈉舒巴坦鈉組合物的制備過(guò)程中面臨的這些問(wèn)題亟待解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了上述的技術(shù)問(wèn)題，通過(guò)對(duì)美洛西林鈉與舒巴坦鈉的混合條件和工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，確定了混合的最佳時(shí)間、溫濕度條件以及流動(dòng)性控制指標(biāo)，還對(duì)無(wú)菌混合與分裝的工藝流程進(jìn)行了優(yōu)化，并研究了包裝材料的相容性以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性，從而能夠確保獲得混合均勻、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、可長(zhǎng)期穩(wěn)定保存的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉組合物。本發(fā)明提供了一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉4 1組合物的制備方法，包括以下步驟
(1)在潔凈度級(jí)別至少百級(jí)的區(qū)域中，采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)將無(wú)菌美洛西林鈉和無(wú)菌舒巴坦鈉以質(zhì)量比4:1的比例混合，混合時(shí)間為至少60min，混合時(shí)環(huán)境溫度控制在20°C 22°C，相對(duì)濕度控制在70%以下，得到無(wú)菌美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方(4 1)中間體；
(2)對(duì)所述中間體進(jìn)行Carr指數(shù)和休止角θ的檢測(cè)，當(dāng)Carr指數(shù)小于35%或休止角 θ <40°時(shí)，進(jìn)行下一步的操作，優(yōu)選的，Carr指數(shù)小于21%或休止角θ <30°，最優(yōu)選的，Carr指數(shù)小于16%或休止角θ彡30° ；
(3)對(duì)西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進(jìn)行清洗和滅菌，然后進(jìn)行干燥；
(4)將所述中間體在潔凈度至少百級(jí)的區(qū)域中分裝到上述無(wú)菌西林瓶中，裝量誤差控制在士 3%之內(nèi)，環(huán)境溫度控制在20-2 ，相對(duì)濕度控制在45-60%，使用軋蓋機(jī)軋上無(wú)菌鋁塑蓋Q在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(1)中所述相對(duì)濕度控制在40%_60%。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(1)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(1)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)和局部百級(jí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(4)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(4)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)和局部百級(jí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(3)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌 5分鐘。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(3)所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進(jìn)行超聲波清洗，在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C下干燥 2小時(shí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(3)所述鋁塑蓋的消毒為在100°C下滅菌 1. 5小時(shí)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，步驟(4)的分裝量為1.25 g/瓶。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉4 1組合物的制備方法，包括以下步驟
(1)在潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)的區(qū)域中，采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)將無(wú)菌美洛西林鈉和無(wú)菌舒巴坦鈉以質(zhì)量比4 1的比例混合，混合時(shí)間為至少60min，混合時(shí)環(huán)境溫度控制在 200C 22°C，相對(duì)濕度控制在40%-60%，得到無(wú)菌美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方(4 1)中間體；
(2)對(duì)所述中間體進(jìn)行Carr指數(shù)和休止角θ的檢測(cè)，當(dāng)Carr指數(shù)小于21%或休止角 θ <30°時(shí)，進(jìn)行下一步的操作；
(3)對(duì)西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進(jìn)行清洗和滅菌，然后進(jìn)行干燥；
(4)將所述中間體在潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)的區(qū)域中分裝到上述無(wú)菌西林瓶中，分裝量為1.25 g/瓶，裝量誤差控制在士 3%之內(nèi)，環(huán)境溫度控制在20-2 ，相對(duì)濕度控制在 45-60%,使用軋蓋機(jī)軋上無(wú)菌鋁塑蓋。


圖1說(shuō)明了美洛西林鈉和舒巴坦鈉進(jìn)行無(wú)菌混合的工藝流程。圖2說(shuō)明了西林瓶、丁基膠塞、鋁塑蓋的清洗和滅菌的工藝流程。
圖3說(shuō)明了制備美洛西林舒巴坦組合物的工藝流程圖。
圖4是混粉生產(chǎn)流程的示意圖。圖5是美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方混粉驗(yàn)證取樣點(diǎn)的示意圖。圖6是美洛西林鈉舒巴坦鈉臨界相對(duì)濕度的曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1美洛西林舒巴坦制劑的劑型和規(guī)格
美洛西林是一種高效苯咪唑青霉素類(lèi)抗生素，從胃腸道吸收困難，常用其鈉鹽供腸道外給藥。舒巴坦鈉口服后吸收差。美洛西林鈉舒巴坦鈉靜脈用藥后在體內(nèi)應(yīng)用廣泛，故劑型選擇注射劑。選用的規(guī)格為1. 25g (美洛西林1. Og與舒巴坦0. 25g)，因?yàn)閷?duì)于成人而言每次 2. 5 3. 75g (美洛西林2. 0 3· Og與舒巴坦0. 5 0. 75g)故臨床上使用1. 25g較為合理。采用以下處方組成 1.25g處方
美洛西林鈉1000 g (以美洛西林計(jì))
舒巴坦鈉_250 R (以舒巴坦計(jì))_
分裝1000瓶。實(shí)施例2混合均勻性研究
參考注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉已經(jīng)商售的產(chǎn)品，擬研制開(kāi)發(fā)規(guī)格為1.25 g/瓶的美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方(4 :1)無(wú)菌分裝產(chǎn)品。首先考察美洛西林鈉和舒巴坦鈉4 1混合的均勻性，并初步確定混合的工藝參數(shù)。( 1)混合均勻性初步考察
試驗(yàn)材料美洛西林鈉(本公司，080110)；舒巴坦鈉(哈藥，H200803027) 試驗(yàn)步驟取美洛西林鈉約0. 4 kg，舒巴坦鈉約0. 104 kg，放入容積為IOL的鋁筒中， 封蓋后每分鐘上下左右搖動(dòng)約8次，混粉批號(hào)為080501。分別在45min、60min和75min時(shí)于上、下、左、右、中各取樣約5g，分別測(cè)定美洛西林鈉和舒巴坦鈉的含量，考察其是否混合均勻，混合均勻時(shí)同一時(shí)間不同取樣點(diǎn)美洛西林鈉/舒巴坦鈉含量比的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD% 應(yīng)不大于2. 5%。并注意觀察在混合的過(guò)程中有無(wú)出現(xiàn)藥粉成團(tuán)成球的現(xiàn)象。試驗(yàn)結(jié)果在混合過(guò)程中藥粉無(wú)成團(tuán)成球出現(xiàn)，流動(dòng)狀態(tài)一直保持良好。含量測(cè)定結(jié)果如表1所示。表1美洛西林鈉舒巴坦鈉混合均勻性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉4 1組合物的制備方法，包括以下步驟(1)在潔凈度級(jí)別至少百級(jí)的區(qū)域中，采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)將無(wú)菌美洛西林鈉和無(wú)菌舒巴坦鈉以質(zhì)量比4:1的比例混合，混合時(shí)間為至少60min，混合時(shí)環(huán)境溫度控制在 200C 22°C，相對(duì)濕度控制在70%以下，得到無(wú)菌美洛西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方(4 1)中間體；(2)對(duì)所述中間體進(jìn)行Carr指數(shù)和休止角θ的檢測(cè)，當(dāng)Carr指數(shù)小于35%或休止角 θ <40°時(shí)，進(jìn)行下一步的操作，優(yōu)選的，Carr指數(shù)小于21%或休止角θ <30°，最優(yōu)選的，Carr指數(shù)小于16%或休止角θ彡30° ；(3)對(duì)西林瓶、丁基膠塞和鋁塑蓋進(jìn)行清洗和滅菌，然后進(jìn)行干燥；(4)將所述中間體在潔凈度至少百級(jí)的區(qū)域中分裝到上述無(wú)菌西林瓶中，裝量誤差控制在士3%之內(nèi)，環(huán)境溫度控制在20-2 ，相對(duì)濕度控制在45-60%，使用軋蓋機(jī)軋上無(wú)菌鋁塑蓋Q
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)中所述相對(duì)濕度控制在40%-60%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)和局部百級(jí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)中所述區(qū)域的潔凈度級(jí)別為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)和局部百級(jí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)中所述西林瓶的清洗和滅菌包括整理西林瓶，用超聲波洗瓶之后，依次用純化水和注射用水沖洗，置入隧道烘箱中350°C滅菌 5分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)所述丁基膠塞的清洗和滅菌包括先進(jìn)行超聲波清洗，在121°C下蒸汽滅菌30分鐘，然后真空干燥90分鐘，之后在120°C下干燥 2小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)所述鋁塑蓋的消毒為在100°C下滅菌1. 5小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(4)的分裝量為1.25 g/瓶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉41組合物的制備方法。本發(fā)明通過(guò)對(duì)美洛西林鈉與舒巴坦鈉的混合條件和工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，確定了混合的最佳時(shí)間、溫濕度條件以及流動(dòng)性控制指標(biāo)，還對(duì)無(wú)菌混合與分裝的工藝流程進(jìn)行了優(yōu)化，并研究了包裝材料的相容性以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性，從而能夠確保獲得混合均勻、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、可長(zhǎng)期穩(wěn)定保存的注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102526040SQ201210019248
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月21日
發(fā)明者陳洋洋 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司