檢測點激酶1抑制劑和wee1激酶抑制劑的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種CHK1抑制劑和WEE1抑制劑的組合。
【專利說明】檢測點激酶1抑制劑和WEE1激酶抑制劑的組合
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及CHKl激酶抑制劑與WEEl激酶抑制劑的組合及其使用方法。
現(xiàn)有技術(shù)
[0003]檢測點激酶I ( “CHK1”)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHKl調(diào)節(jié)細胞周期進程并且是細胞內(nèi)DNA損傷反應(yīng)的主要因子。CHKl抑制劑已證實會使腫瘤細胞對諸如化療和輻射的多種遺傳毒物變得敏感。(Tse, Archie N.等，“Targeting Checkpoint KinaselinCancer Therapeutics.Clin.Cancer Res.13(7) (2007) 1955-1960)。已觀察到許多腫瘤缺乏GlDNA損傷檢測點途徑，從而導致對S和G2檢測點的依賴以修復DNA損傷和存活。(Janetka, James W.等，“Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to theclinic.，T)rug Discovery&Development 第 10 卷，N0.4 (2007) 473-486)。S 和 G2 檢測點受CHKl調(diào)控。已表明抑制CHKl會抵消S和G2檢測點的功能，從而削弱DNA修復并導致腫瘤細胞死亡增加。然而，非癌性細胞具有功能性Gl檢測點，從而允許DNA修復和存活。CHKl的主要標靶是CDC25A磷酸酶，該磷酸酶是細胞周期蛋白依賴性激酶(“CDK”)的激活因子。當CHKl使⑶C25A磷酸化時，⑶C25A降解作用會加速，進而減緩DNA復制并防止進入有絲分裂直至損傷被修復(Beck, Haldan 等，“Regulators of cyclin dependent kinasesare crucial for maintaining genome integrity in S phase.，，.L Cell Biol.第 188卷，N0.5(2010)629-638)。
[0004]CHKl抑制劑是已知的，參見例如國際公布W02009/004329、國際公布 TO2008/012635、國際公布 W02007/090493、國際公布 W02007/090494、國際公布 TO2006/106326、國際公布 W02006/120573、國際公布 W02005/103036、國際公布W02005/066163 和國際公布 W003/028724。
[0005]CHKl 抑制劑包括 PF-00477736 (也稱為 PF-477736)、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124,PD-321852、LY2603618、LY2606368 和 SCH900776。
[0006]國際公布號W02009/140320描述了包括以下的化合物:(R) -N- (4_ (3_氨基哌啶-1-基)-5_溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)煙酰胺(下文稱為“化合物I”)和(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)異丁酰胺(下文稱為“化合物2”)、(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)煙酰胺(下文稱為“化合物3”)、(R) -N- (4- (3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基煙酰胺(下文稱為“化合物4”)、(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酰胺(下文稱為“化合物5”)、(R) -N- (4- (3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(下文稱為“化合物6”)以及(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺(下文稱為“化合物7”)?；衔?、2、3、4、5、6和7 (統(tǒng)稱為“ '926CHK1抑制劑”)為經(jīng)口 CHKl抑制劑。
[0007]國際公布號W02009/151589描述了 CHKl抑制劑(下文稱為“ ‘589申請案CHKl抑制劑”)。國際公布號W02009/151598描述了 CHKl抑制劑(下文稱為“‘598申請案CHKl抑制劑，，)。
[0008]Weel樣蛋白激酶(“WEE1”)是一種酪氨酸激酶。WEEl在正常細胞中在M期通過磷酸化和降解而失活。WEEl通過使Cdc2磷酸化而對進入有絲分裂進行負調(diào)節(jié)(Stathis, Anastaslos和 Amit Oza, “Targeting ffeel-like Protein Kinase To TreatCancer.ftDrus News&Perspectives.23(7) (2010)425-429)。通過使 Cdc2 脫磷酸化的 CDC25而觸發(fā)進入有絲分裂。WEEl抑制會導致G2/M缺失并且即使DNA受損仍不受控制地進入有絲分裂。G2/M檢測點處于失活狀態(tài)時，細胞會變得更易受DNA損傷劑的影響，而具有正常G1/S檢測點的健康細胞可繼續(xù)存活。
[0009]WEEl抑制劑是已知的，參見例如國際公布W02010/098367、國際公布W02010/067886、國際公布 TO2008/115742、國際公布 TO2008/115738、國際公布W02007/126122、國際公布W02007/126128、國際公布W02004/007499和美國專利申請公開2005/0037476。
[0010]WEEl 抑制劑包括 MK-1775、PD-166285 (也稱為 PD0166285)和 PF-00120130。
[0011]仍存在對疾病進行治療的需求，尤其是過度增生疾病,諸如癌癥。
[0012]發(fā)明概述
[0013]已發(fā)現(xiàn)，以組合方式施用CHKl抑制劑和WEEl抑制劑可用于治療癌癥。出乎意料地，此組合表現(xiàn)出協(xié)同潛力，從而使得該組合比單獨施用任一抑制劑效果更好。
[0014]在一個方面，本發(fā)明提供C`HKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合的用途。
[0015]在另一方面，本發(fā)明提供CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。
[0016]本發(fā)明另一方面提供CHKl抑制劑在制造與WEEl抑制劑組合使用的藥劑以治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。
[0017]本發(fā)明另一方面提供包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的藥物組合物。
[0018]本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的藥物組合物，其包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
[0019]本發(fā)明另一方面提供通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法。
[0020]本發(fā)明另一方面提供通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，其中CHKl抑制劑以生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用，并且WEEl抑制劑以生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
[0021]本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，包括將有效量的CHKl抑制劑與有效量的WEEl抑制劑的組合施用給有需要的哺乳動物。
[0022]本發(fā)明另一方面提供包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的試劑盒。
[0023]本發(fā)明另一方面提供包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的試劑盒，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0024]本發(fā)明另一方面提供包括CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的單獨容器的試劑盒，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0025]本發(fā)明另一方面提供包括容納單一包裝藥物組合物的單獨容器的試劑盒，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病，該試劑盒在一個容器中容納含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物并在第二容器中容納含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物。
[0026]附圖簡述
[0027]圖1顯示了 HEL92.1.7細胞在用CHKl抑制劑處理后的細胞活力。
[0028]圖2顯示了 HEL92.1.7細胞在用WEEl抑制劑處理后的細胞活力。
[0029]圖3顯示了在用CHKl抑制劑處理后的半胱天冬酶3/7活性。
[0030]圖4顯示了在用WEEl抑制劑處理后的半胱天冬酶3/7活性。
[0031]圖5顯示 了 Cdk2pY15磷酸化實驗。
[0032]圖6顯示了 Cdc2pT14/Y15磷酸化實驗。
[0033]圖7顯示了 Η2Α.X pS139磷酸化實驗。
[0034]圖8顯示了 CHKlpS345磷酸化實驗。
[0035]圖9顯示了 HEL92.1.7細胞核苷摻入實驗。
【具體實施方式】
[0036]現(xiàn)在將詳細地參照本發(fā)明的某些實施方案。雖然本發(fā)明將結(jié)合列舉的實施方案加以說明，但是應(yīng)當理解，它們不旨在將本發(fā)明限于那些實施方案。相反，本發(fā)明旨在涵蓋可包括在由權(quán)利要求書限定的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有替代形式、修改形式和等效形式。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到可用于本發(fā)明實踐的與本文所述的那些方法和材料相似或等效的許多方法和材料。本發(fā)明不以任何方式被限制到所述的方法和材料。在并入的文獻和類似材料的一或多者與本申請不同或矛盾時，包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語使用、所描述的技術(shù)等，以本申請為準。
[0037]
[0038]術(shù)語“癌癥”和“癌性”是指或描述哺乳動物中特征通常在于不受調(diào)控的細胞生長的生理狀況。“腫瘤”包含一個或多個癌細胞。癌癥的實例包括但不限于惡性腫瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤以及白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌癥的更具體實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、腸道或胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌、前列腺癌、夕卜陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌、肛門癌、陰莖癌、皮膚癌(包括黑素瘤)以及頭頸癌。
[0039]術(shù)語“哺乳動物”是指患有本文所述的疾病或處于發(fā)生本文所述疾病風險之中的溫血動物，并包括但不限于豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類動物(包括人類)。
[0040]術(shù)語“藥學上可接受的”表示該物質(zhì)或組合物在化學和/或毒理學上與構(gòu)成制劑的其他成分和/或用其治療的哺乳動物相容。
[0041]術(shù)語“治療有效量”或“有效量”意指當將本文所述的化合物施用給需要此治療的哺乳動物時足以產(chǎn)生以下效果的量:(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、舒緩或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的出現(xiàn)。將對應(yīng)此量的化合物的量將根據(jù)諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重性、需要治療的哺乳動物的特征(例如，體重)等因素而變化，但是盡管如此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員仍可通過常規(guī)方法加以確定。有效量可等于或高于生物有效量，但等于或低于最大耐受劑量。有效量可等于最大耐受劑量。就癌癥而言，有效量的抑制劑可減少癌細胞數(shù)量；減小腫瘤大?。灰种?即，在一定程度上減緩并優(yōu)選地停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即，在一定程度上減緩并優(yōu)選地停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上緩解與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在抑制劑可防止現(xiàn)有癌細胞生長和/或殺傷現(xiàn)有癌細胞的程度內(nèi)，抑制劑可以是細胞抑制性的和/或細胞毒性的。就癌癥療法而言，功效例如通過評估疾病進展時間(“TTP”)和/或判定反應(yīng)率(“RR”)而加以測量。
[0042]術(shù)語“處理”或“治療”是指治療性、預(yù)防性、緩解性或防止性措施。對于本發(fā)明而言，有益的或所需的臨床結(jié)果包括但不限于緩和癥狀、減輕疾病程度、穩(wěn)定(即不惡化)疾病狀態(tài)、延遲或減慢疾病進程、改善或減輕疾病狀態(tài)以及緩解(不論是部分的還是總體的)，而不論是可檢測的還是無法檢測的。“治療”也可意指相比未接受治療時的預(yù)期存活期具有延長的存活期。需要治療的那些動物包括已患有病癥或障礙的那些動物以及易于罹患病癥或障礙的那些動物或需要預(yù)防病癥或障礙的那些動物。
[0043]CHKl 和 WEEl 的鉬合
[0044]本發(fā)明提供CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合在治療過度增生性疾病方面的用途。在某些實施方案中，該過度增生性疾病為癌癥。
[0045]細胞周期控制的利用是腫瘤細胞生長所依賴的基本特征。達到此目的的一種機理是對細胞周期檢測點和DNA損傷修復的操縱。有證據(jù)表明，腫瘤細胞通過在G2/M檢測點處高度活化DNA損傷修復(這是一種依賴CHKl的細胞過程)可以逐漸變成難以通過化療治愈。抑制CHKl可阻斷此存活路徑。
[0046]CHKl激酶參與 細胞周期檢測點活化和響應(yīng)DNA損傷的DNA修復。因此，CHKl抑制劑與DNA損傷劑組合已證明具有臨床前活性。還已知的是，CHKl對未受干擾細胞(即，不存在外源性DNA損傷)中的細胞周期進程非常關(guān)鍵，并且CHKl的單一藥劑抑制在體外培養(yǎng)的癌細胞系中具有抗增殖性(參見實施例2以及圖1和圖2)。與CHKl抑制劑相組合進行了合成致死siRNA篩選。在PC3、LNCaP和A549細胞系進行的此篩選的運行中，Weel激酶的siRNA證實了具有增強CHKl抑制劑抗增殖作用的能力(參見實施例1)。
[0047]在HEL92.1.7細胞系中進行了后續(xù)研究。經(jīng)證實，此細胞系在細胞增殖方面對CHKl抑制和WEEl抑制兩者均比較敏感(參見實施例2以及圖1和圖2)。當以矩陣方式組合CHKl抑制劑和WEEl抑制劑時，觀察到了協(xié)同效應(yīng)(參見實施例2)。抑制劑的組合導致了與單純相加后所預(yù)期的抗增殖活性相比增強高達約四倍。此外，當CHKl抑制劑和WEEl抑制劑作為單一藥劑給藥時均誘導了細胞凋亡(參見實施例3以及圖3和圖4)。與抗增殖協(xié)同作用相關(guān)聯(lián)，抑制劑的組合導致了與相加所預(yù)期的細胞凋亡相比增強高達約五倍(參見實施例3)。
[0048]CHKl活性導致⑶C25磷酸酶發(fā)生螯合和降解，從而促進⑶K抑制性磷酸化。Weel激酶在相同的殘基上直接使CDK磷酸化。Cdk2和Cdc2是分別據(jù)信主要控制S期進程和有絲分裂進入的⑶K?？梢灶A(yù)知，CHKl抑制劑和WEEl抑制劑均會導致Cdk2和Cdc2的抑制性磷酸化降低，并且其組合會進一步降低磷酸化(參見實施例4以及圖5和圖6)。因此，CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的組合會導致Cdk2和Cdc2的強力去抑制化。
[0049]⑶K的去抑制化經(jīng)證實會導致S期發(fā)生DNA損傷，這可能是DNA復制起點激發(fā)時去調(diào)節(jié)化的結(jié)果(Beck, supra)。據(jù)此，CHKl抑制劑和WEEl抑制劑兩者均導致了 H2A.X S139磷酸化作用(DNA損傷的生化標記物)增強，并且抑制劑的組合進一步增強了磷酸化作用(參見實施例5和圖7)。DNA損傷會導致細胞周期檢測點活化。與所觀察到的DNA損傷相關(guān)聯(lián)，CHKl抑制劑和WEEl抑制劑兩者均會增加CHK1S345磷酸化(參見實施例5和圖8)。此外，低濃度CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的組合導致增強的CHK1S345磷酸化。
[0050]與⑶K去抑制化相關(guān)的DNA損傷已表明是復制叉崩潰和/或過早進入有絲分裂的結(jié)果。這些事件均會導致DNA合成在S期受到抑制。支持此論點的是，CHKl抑制劑和WEEl抑制劑均會導致S期細胞的DNA合成受到抑制，并且當將抑制劑加以組合時，會增強此效應(yīng)(參見圖9)。
[0051]一個實施方案提供CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合的用途。
[0052]另一實施方案提供CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。在又一實施方案中，該用途包括DNA損傷劑的用途。
[0053]另一實施方案提供包含CHKl抑制劑的藥物組合物與包含WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。另一實施方案提供包含有效量CHKl抑制劑的藥物組合物與包含有效量WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。在又一實施方案中，該用途包括DNA損傷劑的用途。
[0054]另一實施方案提供CHKl抑制劑在制造與WEEl抑制劑組合使用的藥劑以治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。
[0055]另一實施方案提供包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的藥物組合物。另一實施方案提供包含有效量CHKl抑制劑和有效量WEEl抑制劑的藥物組合物。在又一實施方案中，該組合物還包含有效量的DNA損傷劑。
[0056]另一實施方案提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的藥物組合物，其包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。另一實施方案提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的藥物組合物，其包含有效量的CHKl抑制劑和有效量的WEEl抑制劑。在又一實施方案中，該組合物還包含有效量的DNA損傷劑。
[0057]本發(fā)明另一方面提供通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，包括施用有效量的CHKl抑制劑與有效量的WEEl抑制劑的組合。在又一實施方案中，該方法還包括施用有效量的DNA損傷劑。
[0058]另一實施方案提供通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，其中CHKl抑制劑以生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用，并且WEEl抑制劑以生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。在又一實施方案中，該方法還包括施用有效量的DNA損傷劑。
[0059]另一實施方案提供用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，包括將有效量的CHKl抑制劑與有效量的WEEl抑制劑的組合施用給有需要的哺乳動物。在又一實施方案中，該方法還包括施用有效量的DNA損傷劑。
[0060]一個實施方案提供包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的試劑盒。在又一實施方案中，該試劑盒包含DNA損傷劑。
[0061]試劑盒包括含有所述組合的容器。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包裝等。容器可由諸如玻璃或塑料的多種材料形成。容器可容納有效治療病癥的組合物，并可具有無菌入口(例如，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可通過皮下注射針頭刺穿的膠塞的小瓶)。
[0062]試劑盒可進一步包括在容器上或與容器相關(guān)的標簽或包裝說明書。術(shù)語“包裝說明書”用于表示通常裝在治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中的說明，其包含與適應(yīng)癥、用法、劑量、施用、禁忌和/或涉及此類治療產(chǎn)品使用的警告相關(guān)的信息。在一個實施方案中，標簽或包裝說明書指明包含CHKl抑制劑和/或WEEl抑制劑的組合物可用于治療一種障礙。標簽或包裝說明書還可指明組合物可用于治療其他障礙。
[0063]在某些實施方案中，試劑盒適于遞送CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的固體口服劑型，諸如片劑或膠囊劑。此試劑盒優(yōu)選地包含多個單位劑型。此類試劑盒可包括具有按預(yù)期用途的順序排列劑量的卡片。此試劑盒的實例為“泡罩包裝”。泡罩包裝是包裝工業(yè)中熟知的，并被廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要，可提供例如呈數(shù)字、字母或其他標記形式或具有日歷插頁的記憶輔助物，從而指定在治療方案中可施用劑量的日期。
[0064]根據(jù)另一實施方案，試劑盒可包括(a)其中裝有CHKl抑制劑的第一容器；和(b)其中裝有WEEl抑制劑的第二容器。作為另外一種選擇或除此之外，試劑盒可進一步包括裝有藥學上可接受的緩沖液(諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液)的第三容器。其可進一步包含從商業(yè)和使用者觀點來看所需的其他材料，包括其他緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。`
[0065]試劑盒可進一步包括關(guān)于CHKl抑制劑和WEEl抑制劑施用的指導。例如，試劑盒可進一步包括關(guān)于將CHKl抑制劑和WEEl抑制劑同時、依次或分開施用給有需要的患者的指導。
[0066]在某些其他實施方案中，試劑盒可包括用于容納單獨的組合物的容器，諸如分開的瓶子或分開的鋁箔袋，然而，這些單獨的組合物也可容納在單個未分開的容器中。在某些實施方案中，試劑盒包括關(guān)于施用單獨組分的指導。當單獨的組分優(yōu)選地以不同的劑型(例如，經(jīng)口和非腸道)施用、以不同的給藥間隔施用或當處方醫(yī)生要求對組合中的各個組分進行調(diào)整時,該試劑盒形式尤為有利。
[0067]本發(fā)明另一方面提供包括CHKl抑制劑和WEEl抑制劑的單獨容器的試劑盒，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。在又一實施方案中，該試劑盒包含DNA損傷劑。
[0068]本發(fā)明另一方面提供包括容納單一包裝藥物組合物的單獨容器的試劑盒，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病，該試劑盒在一個容器中容納含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物并在第二容器中容納含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物。在又一實施方案中，該試劑盒還包含DNA損傷劑。
[0069]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0070](a) CHKl 抑制劑，和[0071](b)WEEl 抑制劑，
[0072]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0073]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0074](a) CHKl 抑制劑，
[0075](b) WEEI 抑制劑，和
[0076](c)DNA 損傷劑，
[0077]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0078]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0079](a)含有CHKl抑制劑的藥物組合物，和
[0080](b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物，
[0081]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0082]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0083](a)含有CHKl抑制劑的藥物組合物，
[0084](b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物，和
[0085](C)含有DNA損傷劑的藥物組合物，
[0086]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0087]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0088](a)含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物，和
[0089](b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物，
[0090]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0091]另一實施方案提供一種試劑盒，其包含:
[0092](a)含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物，
[0093](b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物，和
[0094](c)含有有效量DNA損傷劑的藥物組合物，
[0095]以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
[0096]在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑選自'926CHK1抑制劑。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物I。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物2。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物3。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物4。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物5。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物6。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑為化合物7。
·[0097]在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑選自'926CHK1抑制劑、PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124, PD-321852、LY2603618、LY2606368 和 SCH900776。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl 抑制劑選自 PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368和SCH900776。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl抑制劑選自'926CHK1 抑制劑、？?-00477736、4207762、乂1-844、1083 和 CHIR-124。在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl 抑制劑選自 PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83 和 CHIR-124。在某些實施方案中，CHKl抑制劑不包括- 926CHK1抑制劑。[0098]在某些實施方案中，CHKl抑制劑選自‘589申請案CHKl抑制劑和‘598申請案CHKl抑制劑。在某些實施方案中，CHKl抑制劑為‘589申請案CHKl抑制劑。在某些實施方案中，CHKl抑制劑為‘598申請案CHKl抑制劑。
[0099]經(jīng)口 CHKl抑制劑是可經(jīng)口施用的CHKl抑制劑。當經(jīng)口施用CHKl抑制劑時，其可與藥學上可接受的載體或賦形劑一起配制成丸劑、硬或軟膠囊劑、片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉末或顆粒、糖漿劑、酏劑等。,926CHK1抑制劑是經(jīng)口 CHKl抑制劑。
[0100]在本發(fā)明的某些實施方案中，WEEl抑制劑選自MK-1775、PD-166285和PF-OO120130ο在本發(fā)明的某些實施方案中，WEEl抑制劑選自MK-1775和Η)-166285。在本發(fā)明的某些實施方案中，WEEl抑制劑為MK-1775。在本發(fā)明的某些實施方案中，WEEl抑制劑為Η)-166285。在本發(fā)明的某些實施方案中，WEEl抑制劑為PF-00120130。
[0101]經(jīng)口 WEEl抑制劑是可經(jīng)口施用的WEEl抑制劑。當經(jīng)口施用WEEl抑制劑時，其可與藥學上可接受的載體或賦形劑一起配制成丸劑、硬或軟膠囊劑、片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉末或顆粒、糖漿劑、酏劑等。MK-1775是經(jīng)口 WEEl抑制劑。
[0102]CHKl和WEEl抑制劑可彼此先后或合并施用。各藥劑按順序施用可以間隔短時間或間隔長時間。
[0103]通常，CHKl和WEEl抑制劑在環(huán)境溫度、適當?shù)膒H和所需的純度下通過與生理上可接受的載體(即，在用于蓋侖制劑施用形式的劑量和濃度下對受體無毒的載體)一起混合而單獨地配制。制劑的pH主要取決于化合物的特定用途和濃度，但可在約3至約8之間的任何范圍內(nèi)。PH5的乙酸鹽緩沖液中的制劑是合適的實施方案。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的制劑是無菌制劑。這些化合物通常將作為固體組合物而貯藏，但凍干制劑或水溶液劑也是可接受的。
[0104]包含CHKl和WEEl抑制劑的組合物可按符合良好醫(yī)療規(guī)范的方式而配制、給藥和施用。針對此方面考慮的因素包括所治療的特定障礙、所治療的特定哺乳動物、各患者的臨床狀況、障礙原因、施用部位、施用方法、施用計劃和醫(yī)療從業(yè)人員已知的其他因素。
[0105]抑制劑可按任何便利的施用形式施用，例如，片劑、散劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼片等。此類組合物可含有藥物制備物中常見的組分，例如稀釋劑、載體、PH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、填充劑和其他活性劑。若需要非腸道施用，則組合物將為無菌的并為適于注射或輸注的溶液劑或混懸劑。
[0106]一般來講，每劑非腸道施用抑制劑的初始藥學有效量將在約0.0l-lOOmg/kg/天的范圍內(nèi)，例如約0.1至20mg/kg患者體重/天，其中所用抑制劑化合物的典型初始范圍為
0.3至15mg/kg/天。諸如片劑和膠囊劑的經(jīng)口單位劑型可含有約25至約IOOOmg的抑制劑。
[0107]CHKl和WEEl抑制劑可通過任何合適的方式單獨地施用，包括經(jīng)口、舌下、口腔、局部、透皮、非腸道、皮下、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)，并且若需要局部治療，則可在病灶內(nèi)施用。非腸道輸注包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下施用。合適的經(jīng)口劑型的例子為含有與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約5_30mg聚乙烯卩比咯燒酮(〃PVP〃)K30和約1-1Omg硬脂酸鎂配混的約2511、5011、10011、25011或50011抑制劑的片劑。首先將粉末成分混合在一起，隨后與PVP溶液混合。將所得的組合物干燥、制粒、與硬脂酸鎂混合，再用常規(guī)設(shè)備壓成片劑。通過將例如5-400mg抑制劑溶在合適的緩沖溶液(例如，磷酸鹽緩沖液)中并在需要時添加等張劑(例如，諸如氯化鈉的鹽)而制備氣霧劑。通常例如使用0.2微米過濾器對溶液過濾以除去雜質(zhì)和污染物。
[0108]可通過將抑制劑與載體或賦形劑混合而制備另一制劑。合適的載體和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并在例如Ansel, Howard C.等,Ansel’ s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott, ffilliams&ffilkins, 2004 ；Gennaro, Alfonso R.等 Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott, ffilliams&ffilkins, 2000 ；以及 Rowe, Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 中有詳細描述。制齊U還可包含一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐齊?、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑以及為藥物(S卩，CHKl抑制劑和/或WEEl抑制劑或其藥物組合物)提供精致外觀或有助于制造藥品(即，藥劑)的其他已知添加劑。
[0109]CHKl抑制劑和WEEl抑制劑必須至少以實現(xiàn)所需生物效應(yīng)的水平給藥。因此，有效給藥方案將以至少實現(xiàn)所需生物效應(yīng)的最小量或生物有效劑量給藥。
[0110]然而，劑量不應(yīng)過高而使得不可接受的副作用超過生物效應(yīng)的益處。因此，有效給藥方案將不超過最大耐受劑量(“MTD”)給藥。最大耐受劑量定義為產(chǎn)生可接受的劑量限制性毒性(“DLT”)發(fā)生率的最高劑量。導致不可接受的DLT率的劑量視為非耐受劑量。通常，特定方案的MTD在I期臨床試驗中建立。開始時，常以在嚙齒動物中嚴重毒性劑量的1/10量(“STD10”)為安全起始劑量在患者(以mg/m2為基礎(chǔ))中進行，并以三名患者為一組，依照經(jīng)修改的Fibonacci序列遞增劑量，其中越往后的步驟相對增量越小(例如，往后增加的劑量為100%、65%、50%、40%和30%至35%)。劑量遞增以三位患者為一組進行直至達到非耐受劑量。將產(chǎn)生可接受DLT率的下一個劑量水平視為MTD。
[0111]另外，MTD根據(jù)具體的抑制劑、物種和給藥方案而不同。例如，在7、14、21或28天給藥周期中的僅第I天與第I 和第2天與第I至第3天給藥均可具有不同的MTD。另外，單獨給藥CHKl抑制劑或與DNA損傷劑組合給藥可具有不同的MTDJf CHKl抑制劑與WEEl抑制劑組合給藥也是如此。單獨給藥WEEl抑制劑或與DNA損傷劑組合給藥可具有不同的MTD,將WEEl抑制劑與CHKl抑制劑組合給藥也是如此。然而，如上所述，有效給藥方案需要給予達到生物有效性所足夠的抑制劑。僅在第I天給藥可達到生物有效劑量，但可能無法足夠長期地防止受損細胞進行DNA修復。作為另外一種選擇，在第I至第3天給藥的劑量持續(xù)時間可足夠長，但可能不足以達到生物有效劑量。這是由于給藥三天的MTD比生物有效劑量低。因此，有效給藥方案將具有等于或大于生物有效劑量的MTD。通常，當治療癌癥時，以特定化合物的MTD向患者給藥，使得能夠達到治療最大益處。
[0112]在本發(fā)明一個實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是使pCHKl受到80%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使pCHKl受到80%或更大的抑制。
[0113]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是使pCHKl受到90%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使pCHKl受到90%或更大的抑制。
[0114]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是使pCHKl受到95%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使pCHKl受到95%或更大的抑制。
[0115]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是使p-cdc2受到66%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是在施用WEEl抑制劑之后(相對于單獨施用WEEl抑制劑)使p-cdc2受到66%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的CHKl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使P_cdc2受到66%或更大的抑制。
[0116]在本發(fā)明一個實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是使p_cdc2受到80%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使p-cdc2受到80%或更大的抑制。
[0117]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是使p-cdc2受到90%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使p-cdc2受到90%或更大的抑制。
[0118]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是使p-cdc2受到95%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使p-cdc2受到95%或更大的抑制。
[0119]在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是使p-cdc2受到66%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是在施用CHKl抑制劑之后(相對于單獨施用CHKl抑制劑)使p-cdc2受到66%或更大的抑制。在本發(fā)明另一實施方案中，所需的WEEl抑制劑生物效應(yīng)是在施用DNA損傷劑之后(相對于單獨施用DNA損傷劑)使P_cdc2受到66%或更大的抑制。
[0120]在一個實施方案中，CHKl抑制劑以抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用`。在一個實施方案中，CHKl抑制劑以抑制劑的最大耐受劑量施用。
[0121]在一個實施方案中，WEEl抑制劑以抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。在一個實施方案中，WEEl抑制劑以抑制劑的最大耐受劑量施用。
[0122]關(guān)于MK-1775與吉西他濱、卡鉬和順鉬組合的MTD的一些數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表(參見 Leijen, S.等“A phase I pharmacological and pharmacodynamic study ofMK-1775,a Weeltyrosine kinase inhibitor, in monotherapy and combinationwith gemcitabine，cisplatin，or carboplatin in patients with advanced solidtumors.”J.Clin.0ncol.28:15s (2010) (suppl;abstr3067);2010ASC0 Annual Meeting和 Schellens，J.H.等“A phase I and pharmacological study of MK-1775, aWeeltyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in combinationwith gemcitabine, cisplatin,or carboplatin in patients with advanced solidtumors.” J.Clin.0ncol.27:15s (2009) (suppl;abstr3510);2009ASC0 Annual Meeting)。MK-1775以單一劑量與吉西他濱(1000mg/m2)組合的MTD據(jù)報道為200mg。MK-1775以單一劑量與順鉬(75mg/m2)組合的MTD據(jù)報道為200mg。MK-1775以單一劑量與卡鉬(AUC5)組合的MTD據(jù)報道為325mg。據(jù)報道，MK-1775以多劑量(BID第I天、BID第2天和QD第3天)與吉西他濱(1000mg/m2)組合的MTD為50mg (BID第I天)、25mg (BID第2天)和25mg(QD第3天)。據(jù)報道，MK-1775以多劑量(5個BID給藥)與順鉬(75mg/m2)組合的MTD為125mg，而相應(yīng)的試驗仍在進行中。據(jù)報道，MK-1775以多劑量(5個BID給藥)與卡鉬(AUC5)組合的MTD為225mg，而相應(yīng)的試驗仍在進行中。
[0123]在本發(fā)明的某些實施方案中，CHKl和/或WEEl抑制劑的劑量可分成每日施用兩次或更多次(即，BID給藥意指每日兩次)?？稍谝惶熘虚g隔地進行多次施用。這還包括在多天內(nèi)進行多次施用。
[0124]在某些實施方案中，本發(fā)明提供組合物治療癌癥的用途。在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法。更具體地講，通過本發(fā)明的組合物和方法可治療的癌癥包括但不限于:軟組織癌:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺癌:支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸癌:食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤) 、胃(惡性腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌:腎(腺癌、威爾姆斯腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌:顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、寡樹突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌:子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌癥]、粒層-膜細胞腫瘤、塞-萊二氏(Sertol1-Leydig)細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌))；血液癌病:血液和骨髓(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚癌:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發(fā)育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑病；和腎上腺癌:神經(jīng)母細胞瘤。如本文所提供的術(shù)語“癌細胞”包括遭受以上所述病癥中任一者的細胞。
[0125]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭和頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
[0126]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥為實體腫瘤癌。
[0127]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌。
[0128]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0129]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)和胃癌。
[0130]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌以及頭和頸鱗狀細胞癌。
[0131]在本發(fā)明的某些實施方案中，癌癥選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
[0132]在某些實施方案中，組合進一步包含與DNA損傷劑組合。DNA損傷劑包括Gemzar? (吉西他濱)、Camptosar? (伊立替康或 CPT-1I)、Temodar? (替莫唑胺)、Xeloda? (卡培他濱)、Hycamtm?〔拓撲替康)、順鉬、Eloxatin? (奧沙利鉬)、Paraplatin? (卡鉬)、喜樹堿、ara-C (阿糖胞苷)、5-FU (氟尿嘧啶)、Cytoxan?(環(huán)磷酰胺)、Etopophos?或Vepesid? (磷酸依托泊苷)、Vnmon(K)(替尼泊苷)、Adriamycin PFS?成 Adriamycin RDF? (多柔比星)、柔紅霉素、Alimta? (培美曲塞)
和輻射。在某些實施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹堿、順鉬、ara-C和5-FU 。在某些實施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺和卡培他濱。在某些實施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬和阿糖胞苷。在某些實施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱和伊立替康。DNA損傷劑以其批準或推薦劑量施用。在一個實施方案中，DNA損傷劑以最大耐受劑量施用。
[0133]在某些實施方案中，DNA損傷劑選自順鉬、奧沙利鉬和卡鉬。
[0134]在某些實施方案中，DNA損傷劑為吉西他濱。
[0135]在又一實施方案中，DNA損傷劑為阿糖胞苷。
[0136]實施例
[0137]為了闡明本發(fā)明，包括了下列實施例。然而，應(yīng)當理解，這些實施例不限制本發(fā)明而僅旨在建議實踐本發(fā)明的方法。
[0138]實施例1
[0139]Weel的siRNA增強Chkl抑制劑的杭增葙活件
[0140]在PC3、LNCaP (2個獨立實驗)和A549細胞系中利用197個基因的siRNA (每個基因3個siRNA)進行合成致死篩選。在96孔板中,將細胞用siRNA反轉(zhuǎn)染，I天后用化合物2或媒介物處理，然后在處理后3天通過CellTiter Blue活力測定進行分析。所示的數(shù)據(jù)是利用WEEl激酶的3個siRNA (標記為A、B和C)獲得的結(jié)果。數(shù)值表示對照的百分比，而對照為各個培養(yǎng)板所有數(shù)值的中值。[0141]
【權(quán)利要求】
1.一種選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合的用途。
2.一種選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合在治療癌癥方面的用途。
3.一種包含選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑的藥物組合物與包含WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。
4.一種包含選自'926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑的藥物組合物與包含有效量WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療癌癥方面的用途。
5.一種選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑在制造與WEEl抑制劑組合使用以治療諸如癌癥的過度增生性疾病的藥劑方面的用途。
6.一種藥物組合物，包含選自丨926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
7.一種藥物組合物，包含選自'926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑和有效量WEEl抑制劑。
8.一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包含選自! 926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
9.一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包含選自，926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑和有效量WEEl抑制劑。
10.一種通過施用選自丨926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防癌癥的方法。
11.一種通過施用選自丨926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑與有效量WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防癌癥的方法。
12.—種通過施用選自丨926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，其中所述CHKl抑制劑以生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用，并且所述WEEl抑制劑以生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
13.一種用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，包括將選自 926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑與有效量WEEl抑制劑的組合施用給有需要的哺乳動物。
14.一種試劑盒，包含選自,926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
15.—種試劑盒,包含: (a)選自，926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑，和 (b)WEEl抑制劑， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
16.—種試劑盒,包含: (a)選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑， (b)WEEl抑制劑，和 (C)DNA損傷劑， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
17.—種試劑盒，包含: (a)含有選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑的藥物組合物，和 (b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
18.—種試劑盒，包含: (a)含有選自'926CHK1抑制劑的CHKl抑制劑的藥物組合物， (b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物，和 (c)含有DNA損傷劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
19.一種試劑盒，包含: (a)含有選自'926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑的藥物組合物，和 (b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
20.一種試劑盒，包含: (a)含有選自'926CHK1抑制劑的有效量CHKl抑制劑的藥物組合物， (b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物，和 (c)含有有效量DNA損傷劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl抑制劑為MK-1775。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物I。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物2。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物3。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物4。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物5。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述，926CHK1抑制劑為化合物6。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述’ 926CHK1抑制劑為化合物7。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述CHKl抑制劑以所述抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述CHKl抑制劑以所述抑制劑的最大耐受劑量施用。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述抑WEEl制劑以所述抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl抑制劑以所述抑制劑的最大耐受劑量施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥為實體腫瘤癌。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自:軟組織癌:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺癌:支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸癌:食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌:腎(腺癌、威爾姆斯腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌:顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、寡樹突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌:子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌癥]、粒層-膜細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液癌病:血液和骨髓(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴母細胞白血病、骨髓 增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚癌:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發(fā)育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑??；和腎上腺癌:神經(jīng)母細胞瘤。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭和頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)和胃癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌以及頭和頸鱗狀細胞癌。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，進一步包含DNA損傷劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺、卡培他濱、拓撲替康、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、喜樹堿、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔紅霉素、培美曲塞和輻射。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹堿、順鉬、阿糖胞苷和氟尿嘧啶。
44.根據(jù)權(quán)利要求41至43中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺和卡培他濱?！?br> 45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬和阿糖胞苷。
46.根據(jù)權(quán)利要求41至45中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱和伊立替康。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自順鉬、奧沙利鉬和卡鉬。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑為吉西他濱。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑為阿糖胞苷。
50.一種CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合的用途。
51.—種CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合在治療癌癥方面的用途。
52.一種包含CHKl抑制劑的藥物組合物與包含WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療諸如癌癥的過度增生性疾病方面的用途。
53.一種包含有效量CHKl抑制劑的藥物組合物與包含有效量WEEl抑制劑的藥物組合物的組合在治療癌癥方面的用途。
54.一種CHKl抑制劑在制造與WEEl抑制劑組合使用以治療諸如癌癥的過度增生性疾病的藥劑方面的用途。
55.一種藥物組合物，包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
56.一種藥物組合物，包含有效量的CHKl抑制劑和有效量的WEEl抑制劑。
57.一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
58.一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包含有效量的CHKl抑制劑和有效量的WEEl抑制劑。
59.—種通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防癌癥的方法。
60.一種通過施用有效量CHKl抑制劑與有效量WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防癌癥的方法。
61.一種通過施用CHKl抑制劑與WEEl抑制劑的組合而治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，其中所述CHKl抑制劑以生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用，并且所述WEEl抑制劑以生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
62.一種用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病的方法，包括將有效量的CHKl抑制劑與有效量的WEEl抑制劑的組合施用給有需要的哺乳動物。
63.一種試劑盒，包含CHKl抑制劑和WEEl抑制劑。
64.—種試劑盒,包含: (a)CHKl抑制劑，和 (b)WEEl抑制劑， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
65.—種試劑盒,包含:` (a)CHKl抑制劑， (b)WEEl抑制劑，和 (C)DNA損傷劑， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
66.—種試劑盒,包含: (a)含有CHKl抑制劑的藥物組合物，和 (b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
67.—種試劑盒,包含: (a)含有CHKl抑制劑的藥物組合物， (b)含有WEEl抑制劑的藥物組合物，和 (c)含有DNA損傷劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
68.—種試劑盒,包含: (a)含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物，和 (b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物， 以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
69.—種試劑盒,包含: (a)含有有效量CHKl抑制劑的藥物組合物， (b)含有有效量WEEl抑制劑的藥物組合物，和 (c)含有有效量DNA損傷劑的藥物組合物，以便以組合方式用于治療或預(yù)防諸如癌癥的過度增生性疾病。
70.根據(jù)權(quán)利要求50至69中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述CHKl 抑制劑選自 PF-00477736、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124, PD-321852、LY2603618、LY2606368 和 SCH900776。
71.根據(jù)權(quán)利要求50至70中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl 抑制劑選自 MK-1775、PD-166285 和 PF-00120130。
72.根據(jù)權(quán)利要求50至71中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl抑制劑為MK-1775。
73.根據(jù)權(quán)利要求50至72中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述CHKl抑制劑以所述抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述CHKl抑制劑以所述抑制劑的最大耐受劑量施用。
75.根據(jù)權(quán)利要求50至74中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl抑制劑以所述抑制劑的生物有效劑量、最大耐受劑量或生物有效劑量與最大耐受劑量之間的量施用。
76.根據(jù)權(quán)利要求7 5所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述WEEl抑制劑以所述抑制劑的最大耐受劑量施用。
77.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥為實體腫瘤癌。
78.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自:軟組織癌:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺癌:支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸癌:食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、腸血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿道癌:腎(腺癌、威爾姆斯腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂瘤)；肝臟癌:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨癌:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)癌:顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、寡樹突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科癌:子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌癥]、粒層-膜細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞腫瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液癌病:血液和骨髓(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚癌:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發(fā)育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑??；和腎上腺癌:神經(jīng)母細胞瘤。
79.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭和頸鱗狀細胞癌、白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
80.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌。
81.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
82.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、胰腺癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)和胃癌。
83.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(包括Ras突變)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝膽癌(包括肝細胞癌、膽道癌和膽管癌)、胃癌、睪丸癌以及頭和頸鱗狀細胞癌。
84.根據(jù)權(quán)利要求50至76中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述癌癥選自白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)、淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
85.根據(jù)權(quán)利要求50至84中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，進一步包含DNA損傷劑。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺、卡培他濱、拓撲替康、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、喜樹堿、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔紅霉素、培美曲塞和輻射。
87.根據(jù)權(quán)利要求85或86所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺、卡培他濱、喜樹堿、順鉬、阿糖胞苷和氟尿嘧啶。
88.根據(jù)權(quán)利要求85至87中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、替莫唑胺和卡培他濱。
89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱、伊立替康、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬和阿糖胞苷。
90.根據(jù)權(quán)利要求85至89中任一項所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自吉西他濱和伊立替康。
91.根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑選自順鉬、奧沙利鉬和卡鉬。
92.根據(jù)權(quán)利要求85所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑為吉西他濱。
93.根據(jù) 權(quán)利要求85所述的用途、組合物、方法或試劑盒，其中所述DNA損傷劑為阿糖胞苷。
【文檔編號】A61K31/437GK103442710SQ201180065122
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年11月16日
【發(fā)明者】K.D.戴維斯, S.格羅斯 申請人:陣列生物制藥公司